CN115636815B - 一种泊马度胺连接脲类化合物的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泊马度胺连接脲类化合物的制备方法和应用，属于药物化学合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该泊马度胺连接脲类化合物分子具有结构R为4‑溴，4‑甲氧基，4‑三氟甲基，2‑氟，2‑三氟甲氧基，4‑苯基，X为氧或硫。本发明以2‑(2,6‑二氧代‑哌啶‑3‑基)‑4‑氟基‑异吲哚‑1,3‑二酮为起始原料，先反应得到最后与二苯基脲类端基炔类化合物经点击反应得到结构新型的目标分子，对肿瘤细胞和细菌均有一定抑制作用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种泊马度胺连接脲类化合物的制备方法和应用。
背景技术
泊马度胺为口服小分子衍生物，具有免疫调节、抗血管生成及抗增殖活性。主要通过靶向一种泛素E3连接酶Cereblon(CRBN)，降解淋巴转录因子ikaros(IKZF1)和淋巴转录因子aiolos(IKZF3)，同时调节肿瘤坏死因子α、白细胞介素6及血管内皮生长因子，增强对CD4+和CD8+T细胞的刺激。2020年5月15日，美国食品药品管理局批准泊马度胺用于治疗与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关且对高效抗逆转录病毒疗法(HAART)耐药的卡波西肉瘤(KS)患者，以及人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性的KS患者。泊马度胺是20多年来获批治疗KS的首个口服新药。是沙利度胺衍生物中应用非常广泛的一个。
近年来，传统小分子抑制剂的研究出现瓶颈，其研究受到前所未有的挑战。小分子抑制剂的研究亟需从作用机理上寻找新的突破口。靶向蛋白降解技术(PROTAC)突破了传统小分子抑制剂的作用模式，可通过生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径直接诱导底物蛋白的降解，受到研究人员的广泛关注。PROTAC小分子通过靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体分别识别靶蛋白和E3泛素连接酶，导致靶蛋白多聚泛素化，从而使靶蛋白被蛋白酶体识别并降解。这种方式不仅提高了药效而且减少了对人体正常组织的伤害，近年来成为研究热点。三氮唑类衍生物是重要的医药中间体，且近5年来，不断有含有三氮唑结构单元的PROTAC分子被报道。基于合理药物设计，研究人员设计出的芳基脲类结构有利于提高化合物的药代性质。据报道，含有二芳基脲结构骨架的化合物Squibb1对IDO1显示了极强的抑制活性，对细胞IC50值低至皮摩尔数量级。
泊马度胺可以作为PROTAC分子中重要的E3泛素配体，在目前新药开发方面有着非常重要的作用，因此我们和河南湾流科技有限公司以及河南科技大学第一附属医院相关团队进行合作，在泊马度胺结构基础上进行改造，我们团队进行药物分子的设计，河南湾流进行合成及活性测试，希望能够得到抗肿瘤以及抗菌活性比较好的新型化合物。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种泊马度胺连接脲类化合物的制备方法及应用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种泊马度胺连接脲类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)、进一步优选，步骤(1)的具体过程为：将一定量的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-异吲哚-1,3-二酮和2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后再加入一定量的N,N-二异丙基乙胺，在室温条件下搅拌至原料反应完全后，将反应液倒入水中，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到
进一步优选，步骤(2)的具体过程为：将一定量的4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮和2-溴-1,5-二戊酸甲酯加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后再加入碳酸钾，在室温条件下搅拌一段时间升温至70℃，反应完全后将反应液倒入水中，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后硅胶柱层析分离得到
进一步优选，步骤(3)的具体过程为：将一定量的2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-碘和加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后再加入氢氧化钡和碘化钾和氢氧化钾，在室温条件下搅拌一段时间后将反应体系加热至100℃，真空排除反应釜内的空气，向反应釜内通入氨气，使反应釜压力达到0.5MPa，热至50℃，搅拌反应至原料反应完全，然后将反应液倒入水中，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到/>
进一步优选，步骤(4)的具体过程为：将3-氨基-3-甲基-1-丁炔加入反应瓶中，用二氯甲烷溶解，将异氰酸苯酯或异硫氰酸苯酯类化合物加入到该溶液中，再缓慢加入三乙胺，氮气保护，在室温下搅拌至原料反应完成后，用抽滤漏斗抽滤，用石油醚冲洗滤纸上粗产物，粗产物在鼓风干燥箱内烘干得到脲类端基炔化合物。
进一步优选，步骤(5)的具体过程为：将和脲类端基炔化合物加入到水、四氢呋喃和叔丁醇体积比1：1：1的混合溶剂中，再加入硫酸铜，抗坏血酸钠，氮气保护，加热至80℃，回流反应至原料反应完全，用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇为洗脱剂的硅胶柱层析分离提纯得到目标化合物。
附图说明
图1是实施例13制备得到的目标化合物的核磁氢谱图。
图2是实施例13制备得到的目标化合物的核磁碳谱图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在带有搅拌装置的反应瓶中，将2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-异吲哚-1,3-二酮28g和2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺22g加入N,N-二甲基甲酰胺1000mL中，搅拌溶解后再加入N,N-二异丙基乙胺26g，在室温条件下搅拌120min后，将反应液倒入水1000mL中，搅拌30min后用二氯甲烷500mL萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物2(28.17g)，MS(ESI+)m/z：475[M+H]+。
实施例2
在带有搅拌装置的反应瓶中，把2-溴-1,5-戊二酸甲酯2.4g和4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮1.7g(化合物3)加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，搅拌溶解后再加入碳酸钾1.4g，在室温条件下搅拌30min，升温至70℃，TLC监控原料反应完全，然后将反应液倒入水200mL中，然后用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后硅胶柱层析分离得到化合物4(2.11g)，MS(ESI+)m/z：321[M+H]+。
实施例3
在带有搅拌装置的反应瓶中，把2-溴-1,5-戊二酸甲酯2.4g和4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮1.7g(化合物3)加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，搅拌溶解后再加入碳酸钾2.1g，在室温条件下搅拌30min，升温至100℃，TLC监控原料反应完全，然后将反应液倒入水200mL中，然后用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后硅胶柱层析分离得到化合物4(2.35g)，MS(ESI+)m/z：321[M+H]+。
实施例4
在带有搅拌装置的反应瓶中，把2-溴-1,5-戊二酸甲酯2.4g和4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮1.7g(化合物3)加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，搅拌溶解后再加入碳酸钾2.8g，在室温条件下搅拌30min，升温至100℃，TLC监控原料反应完全，然后将反应液倒入水200mL中，然后用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后硅胶柱层析分离得到化合物4(2.67g)，MS(ESI+)m/z：321[M+H]+。
实施例5
在带有搅拌装置的高压反应釜中，将2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-碘3.3g和化合物4(3.2g)加入N,N-二甲基甲酰胺200mL中，搅拌溶解后再加入氢氧化钡3.5g和碘化钾1.7g和氢氧化钾0.56g，在室温条件下搅拌30min，然后将反应体系加热至100℃，真空排除反应釜内的空气，向反应釜内通入氨气，使反应釜压力达到0.3MPa，热至50℃，搅拌反应3h，TLC监控原料反应完全，然后将反应液倒入水200mL中，然后用二氯甲烷80mL萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物2(2.51g)，MS(ESI+)m/z：475[M+H]+。
实施例6
在带有搅拌装置的高压反应釜中，将2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-碘3.3g和化合物4(3.2g)加入N,N-二甲基甲酰胺200mL中，搅拌溶解后再加入氢氧化钡3.5g和碘化钾1.7g和氢氧化钾0.56g和多孔沸石1g，在室温条件下搅拌30min，然后将反应体系加热至100℃，真空排除反应釜内的空气，向反应釜内通入氨气，使反应釜压力达到0.3MPa，热至50℃，保持压力不变，搅拌反应3h，TLC监控原料反应完全，然后将反应液倒入水200mL中，搅拌过滤后用二氯甲烷80mL萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物2(3.44g)，MS(ESI+)m/z：475[M+H]+。
实施例7
将3-氨基-3-甲基-1-丁炔0.85g加入反应瓶中，用二氯甲烷50mL溶解，将对溴苯基异氰酸酯2.0g加入到该溶液中，再缓慢加入三乙胺1g，氮气保护，在室温下搅拌4.5h，TLC监控反应。反应完成后，加入石油醚60mL，搅拌后用抽滤漏斗抽滤，用石油醚冲洗滤纸上粗产物，再经石油醚和丙酮重结晶后在鼓风干燥箱内烘干得到4-溴苯脲端基炔化合物2.48g。
实施例8
将3-氨基-3-甲基-1-丁炔0.85g加入反应瓶中，用二氯甲烷50mL溶解，将对甲氧基苯基异氰酸酯1.5g加入到该溶液中，再缓慢加入三乙胺1g，氮气保护，在室温下搅拌5.5h，TLC监控反应。反应完成后，加入石油醚60mL，搅拌后用抽滤漏斗抽滤，用石油醚冲洗滤纸上粗产物，再经石油醚和丙酮重结晶后在鼓风干燥箱内烘干得到4-甲氧基苯脲端基炔化合物2.06g。
实施例9
将3-氨基-3-甲基-1-丁炔0.85g加入反应瓶中，用二氯甲烷50mL溶解，将对三氟甲基苯基异氰酸酯1.9g加入到该溶液中，再缓慢加入三乙胺1g，氮气保护，在室温下搅拌4.5h，TLC监控反应。反应完成后，加入石油醚60mL，搅拌后用抽滤漏斗抽滤，用石油醚冲洗滤纸上粗产物，再经石油醚和丙酮重结晶后在鼓风干燥箱内烘干得到4-三氟甲基苯脲端基炔化合物2.24g。
实施例10
将3-氨基-3-甲基-1-丁炔0.85g加入反应瓶中，用二氯甲烷50mL溶解，将2-氟苯基异硫氰酸酯1.6g加入到该溶液中，再缓慢加入三乙胺1g，氮气保护，在室温下搅拌2h，TLC监控反应。反应完成后，加入石油醚60mL，搅拌后用抽滤漏斗抽滤，用石油醚冲洗滤纸上粗产物，再经石油醚和丙酮重结晶后在鼓风干燥箱内烘干得到2-氟苯硫脲端基炔化合物1.93g。
实施例11
将3-氨基-3-甲基-1-丁炔0.85g加入反应瓶中，用二氯甲烷50mL溶解，将2-三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯2.2g加入到该溶液中，再缓慢加入三乙胺1g，氮气保护，在室温下搅拌2h，TLC监控反应。反应完成后，加入石油醚60mL，搅拌后用抽滤漏斗抽滤，用石油醚冲洗滤纸上粗产物，再经石油醚和丙酮重结晶后在鼓风干燥箱内烘干得到2-三氟甲氧基苯硫脲端基炔化合物2.37g。
实施例12
将3-氨基-3-甲基-1-丁炔0.85g加入反应瓶中，用二氯甲烷50mL溶解，将4-苯基异硫氰酸苯酯2.15g，加入到该溶液中，再缓慢加入三乙胺1g，氮气保护，在室温下搅拌2h，TLC监控反应。反应完成后，加入石油醚60mL，搅拌后用抽滤漏斗抽滤，用石油醚冲洗滤纸上粗产物，再经石油醚和丙酮重结晶后在鼓风干燥箱内烘干得到4-苯基苯硫脲端基炔化合物2.57g。
实施例13
在带有搅拌装置的反应瓶中，将化合物2(4.8g)和4-溴苯脲端基炔化合物(2.8g)加入到水、四氢呋喃和叔丁醇体积比1：1：1的混合溶剂150mL中，再加入硫酸铜(1.6g)，抗坏血酸钠(4.0g)，氮气保护，加热至80℃，回流反应5h，TLC监控原料反应完全，硅藻土过滤反应液，滤液真空浓缩，浓缩物用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)硅胶柱层析，得到目标化合物5.29g；1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),8.61(s,1H),7.90(s,1H),7.59-7.54(m,1H),7.31(dd,J＝19.2,8.8Hz,4H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.61-6.56(m,1H),6.55(s,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),4.48-4.43(m,2H),3.81-3.76(m,2H),3.61-3.56(m,2H),3.54-3.43(m,11H),2.93-2.82(m,1H),2.58(d,J＝17.2Hz,1H),2.04-1.97(m,1H),1.63(s,6H)，MS(ESI+)m/z：755[M+H]+。
实施例14
在带有搅拌装置的反应瓶中，将化合物2(4.8g)和4-甲氧基苯脲端基炔化合物(2.35g)加入到水、四氢呋喃和叔丁醇体积比1：1：1的混合溶剂150mL中，再加入硫酸铜(1.6g)，抗坏血酸钠(4.0g)，氮气保护，加热至80℃，回流反应5h，TLC监控原料反应完全，硅藻土过滤反应液，滤液真空浓缩，浓缩物用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)硅胶柱层析，得到目标化合物6.51g，MS(ESI+)m/z：707[M+H]+。
实施例15
在带有搅拌装置的反应瓶中，将化合物2(4.8g)和4-三氟甲基苯脲端基炔化合物(2.7g)加入到水、四氢呋喃和叔丁醇体积比1：1：1的混合溶剂150mL中，再加入硫酸铜(1.6g)，抗坏血酸钠(4.0g)，氮气保护，加热至80℃，回流反应5h，TLC监控原料反应完全，硅藻土过滤反应液，滤液真空浓缩，浓缩物用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)硅胶柱层析，得到目标化合物6.96g，MS(ESI+)m/z：745[M+H]+。
实施例16
在带有搅拌装置的反应瓶中，将化合物2(4.8g)和2-氟苯硫脲端基炔化合物(2.4g)加入到水、四氢呋喃和叔丁醇体积比1：1：1的混合溶剂150mL中，再加入硫酸铜(1.6g)，抗坏血酸钠(4.0g)，氮气保护，加热至80℃，回流反应5h，TLC监控原料反应完全，硅藻土过滤反应液，滤液真空浓缩，浓缩物用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)硅胶柱层析，得到目标化合物6.72g，MS(ESI+)m/z：711[M+H]+。
实施例17
在带有搅拌装置的反应瓶中，将化合物2(4.8g)和2-三氟甲氧基苯硫脲端基炔化合物(3.1g)加入到水、四氢呋喃和叔丁醇体积比1：1：1的混合溶剂150mL中，再加入硫酸铜(1.6g)，抗坏血酸钠(4.0g)，氮气保护，加热至80℃，回流反应5h，TLC监控原料反应完全，硅藻土过滤反应液，滤液真空浓缩，浓缩物用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)硅胶柱层析，得到目标化合物7.29g，MS(ESI+)m/z：777[M+H]+。
实施例18
在带有搅拌装置的反应瓶中，将化合物2(4.8g)和4-苯基苯硫脲端基炔化合物(3.0g)加入到水、四氢呋喃和叔丁醇体积比1：1：1的混合溶剂150mL中，再加入硫酸铜(1.6g)，抗坏血酸钠(4.0g)，氮气保护，加热至80℃，回流反应5h，TLC监控原料反应完全，硅藻土过滤反应液，滤液真空浓缩，浓缩物用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15:1)硅胶柱层析，得到目标化合物7.44g，MS(ESI+)m/z：769[M+H]+。
实施例19
我们通过CCK8实验来检测所有新合成的泊马度胺连接脲类衍生物对HCT116肿瘤细胞的抗增殖和细胞毒性作用，提前1天将100μL肿瘤细胞悬液接种在96孔中，3000个细胞/孔；除去原始培养基，分别加入100μL含不同测试药物(终浓度为0,1μM,2μM,4μM,6μM,16μM和32μM)的培养基继续培养72h，每组3个复孔，用0.1％DMSO作为对照；除去含药物的培养基，加入100μL用完全培养基稀释的1×Cell Counting Kit-8(CCK-8)试剂，并将96孔板放置于培养箱孵育1～4h；4、使用多功能酶标仪检测450nm处的吸光度；用吸光度计算抑制率，计算公式为：抑制率＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％；As，实验孔(药物处理)；Ac，对照孔(0.1％DSMO处理)；Ab，空白组(不含细胞)。用Graph Pad Prism8.0软件确定药物对HCT116细胞生长的半抑制浓度(IC50)，得到的化合物(按照实施例前后顺序)的数值分别为11.7，31.9，14.1，10.8，24.6，9.2μM。
实施例20
我们采用抑菌环法测定目标化合物的抗细菌活性，选用金黄色葡萄球菌作为抗菌活性测试对象。首先是制备液体培养基(含有蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、蒸馏水100mL)和固体培养基(含有蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、琼脂2g、蒸馏水100mL)，通过高压灭菌锅对培养基进行灭菌，并把固体培养基置于灭菌后的平板上。其次，把金黄色葡萄球菌菌种活化后，移取100μL菌液，置于灭菌后的100mL蒸馏水中混合均匀。以苯佐卡因和硫酸链霉素作为对照化合物，用DMF把所合成的目标化合物和对照化合物配置成浓度为100mg/mL的溶液，把孔径为5mm的圆形滤纸灭菌后浸泡在上述溶液中。
在超净台上，移取10μL液体培养基加到固体培养基表面，涂布均匀。用无菌镊子取出浸泡过的圆滤纸片铺到培养基表面。每个平板放4片，进行3次平行实验和1次空白对照。放入37℃恒温箱中培养24h，观察现象，通过琼脂培养基上分别出现不同大小的透明圆环-抑菌圈，通过测量抑菌圈直径就可以看出各样品的抑菌活性大小。
由体外抑菌活性测试结果表明，目标化合物对金黄色葡萄球菌具有一定的抗菌活性，与空白对照相比，所得到的化合物对金黄色葡萄球菌的抑制率分别达到49.7％，17.4％，34.9％，51.5％，40.3％，56.2％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (9)
1.一种泊马度胺连接脲类化合物，其特征在于，该泊马度胺连接脲类化合物的结构为：其中，R为4-溴、4-甲氧基、4-三氟甲基、2-氟、2-三氟甲氧基或4-苯基；X为氧或硫。
2.一种制备如权利要求1所述的泊马度胺连接脲类化合物的方法，其特征在于，具体过程为：
(1)、2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-异吲哚-1,3-二酮和2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺反应得到
(2)4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮和2-溴-1,5-二戊酸甲酯反应得到
(3)、和2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-碘反应得到/>
(4)、异氰酸苯酯或异硫氰酸苯酯类化合物与3-氨基-3-甲基-1-丁炔缩合得到脲类端基炔类化合物；
(5)、与脲类端基炔类化合物反应得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)的具体过程为：将一定量的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-异吲哚-1,3-二酮和2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后再加入一定量的N,N-二异丙基乙胺，在室温条件下搅拌至原料反应完全后，将反应液倒入水中，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到所述的2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-异吲哚-1,3-二酮与2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺与N,N-二异丙基乙胺的投料摩尔比为1：1：1～2。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)的具体过程为：将一定量的4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮和2-溴-1,5-二戊酸甲酯加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后再加入碳酸钾，在室温条件下搅拌一段时间升温至70℃，反应完全后将反应液倒入水中，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后硅胶柱层析分离得到所述的4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮与2-溴-1,5-二戊酸甲酯与碳酸钾的投料摩尔比为1：1：1～2。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)的具体过程为：将一定量的2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-碘和加入N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解后再加入氢氧化钡和碘化钾和氢氧化钾，在室温条件下搅拌一段时间后将反应体系加热至100℃，真空排除反应釜内的空气，向反应釜内通入氨气，使反应釜压力达到0.5MPa，加热至50℃，搅拌反应至原料反应完全，然后将反应液倒入水中，然后用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到所述的/>与2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-碘的投料量摩尔比为1：1；所述的反应体系压力为0.3～0.5MPa；所述的2-(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-碘与氢氧化钡、碘化钾和氢氧化钾的投料量摩尔比为1：2：1：1。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(4)的具体过程为：将3-氨基-3-甲基-1-丁炔加入反应瓶中，用二氯甲烷溶解，将异氰酸苯酯或异硫氰酸苯酯类化合物加入到溶液中，再缓慢加入三乙胺，氮气保护，在室温下搅拌至原料反应完成后，用抽滤漏斗抽滤，用石油醚冲洗，重结晶后烘干得到脲类端基炔化合物。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(5)的具体过程为：将和脲类端基炔化合物加入到水、四氢呋喃和叔丁醇体积比1：1：1的混合溶剂中，再加入硫酸铜和抗坏血酸钠，氮气保护，加热至80℃，回流反应至原料反应完全，用硅藻土过滤，滤液真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇为洗脱剂的硅胶柱层析分离提纯得到目标化合物。
8.如权利要求1所述的泊马度胺连接脲类化合物在制备抗肿瘤方面的药物的用途。
9.如权利要求1所述的泊马度胺连接脲类化合物在制备抗菌药物方面的用途。
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