CN114591253A - 一种脲类饲料添加剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种脲类饲料添加剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114591253A CN114591253A CN202210372855.1A CN202210372855A CN114591253A CN 114591253 A CN114591253 A CN 114591253A CN 202210372855 A CN202210372855 A CN 202210372855A CN 114591253 A CN114591253 A CN 114591253A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- stirring
- charged
- feed additive
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 title claims abstract description 30
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 17
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 238000013473 artificial intelligence Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 118
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 73
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 57
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- -1 benzyl bromide compound Chemical class 0.000 claims description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 15
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 11
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CKQHAYFOPRIUOM-UHFFFAOYSA-N 3'-Aminoacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 CKQHAYFOPRIUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VDFBCTSISJDKNW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 VDFBCTSISJDKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 8
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 7
- CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-isocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(N=C=O)C=C1 CZQIJQFTRGDODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 6
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- KUFNEMCYFOJAGR-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2h-triazole Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CNN=N1 KUFNEMCYFOJAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 7
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000013527 convolutional neural network Methods 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 6
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 238000012549 training Methods 0.000 description 5
- JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GMWPYZYNERCGAQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-bromophenyl)methyl]-2H-triazole Chemical compound BrC1=C(CC2=CNN=N2)C=CC=C1 GMWPYZYNERCGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSEZMAGZPGYZLE-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2H-triazole Chemical compound COC=1C=C(CC=2N=NNC=2)C=CC=1 XSEZMAGZPGYZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000013135 deep learning Methods 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- NMBLLJUUKQQWSO-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-bromophenyl)methyl]-2H-triazole Chemical compound BrC1=CC=CC(CC2=CNN=N2)=C1 NMBLLJUUKQQWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 3
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000013136 deep learning model Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CBr)=C1 ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1 ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000120 Artificial Saliva Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229960001399 clenbuterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N clenbuterol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000011960 computer-aided design Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 102000043557 human IFNG Human genes 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical class Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002601 urease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明属于饲料添加剂合成技术领域,具体涉及一种脲类饲料添加剂及其制备方法和应用。
背景技术
近年来,蓝耳病、口蹄疫、禽流感、病毒性腹泻等各种动物疫病频发,且老疫病呈非典型化,新病毒细菌感染性疾病日渐增多。对此,许多学者都在寻找切实有效的解决办法。预防动物疫病,首先必须从科学养殖入手,诸如改良品种、改善饲养环境、加强综合管理、采用合理免疫程序等。但就算这些措施都做好了,仍不能完全解决问题。若想从根本上控制动物疫病,就必须从提高动物机体自身免疫力上下功夫,充分发挥动物机体各方面生理机能,增强动物自身体质。只有机体自身具有足以抵御病原体侵袭的能力,才能保证动物健康快速生长。饲料添加剂是使饲料能够更好地发挥功效的添加剂,可有效提升饲料的利用率,并且可以成为预防动物疾病的重要的可添加活性物质。因此,开发研制高效新型可以提高免疫力的饲料添加剂有着重要的意义和广阔的市场前景。
随着计算机技术的发展,使用机器学习和深度学习模型来评估新的药物-靶标的相互作用的强度是重要的手段,我们可以把这项技术应用到能够提高动物免疫力的添加剂的设计上去。在药物设计前期我们可以通过机器学习和深度学习来识别处理和推断分子数据中的复杂模式,改进化合物的传统计算建模,准确预测药物与靶点的相互作用(DTI)。但是由于深度学习的黑箱特性,亲和力预测方法对分子间相互作用机制的解析比较困难,为了更进一步探究分子与蛋白的结合模式以及分子形成稳定构象的变化,可以结合分子对接、分子动力学模拟等计算机辅助药物设计方法做更进一步的预测,提升预测的准确度。分子对接是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程,且考虑了受体结构的信息以及受体和药物分子之间的相互作用信息,在药物设计中有十分重要的意义。因此我们把该项技术再功能饲料添加剂设计方面进行应用。
脲类结构化合物是一类具有生物活性的化合物,在降糖、利尿、抗疟、抗癌等领域广泛应用。由于很多饲料添加剂都是从食品添加剂或者人的用药方面发展而来的,比如盐酸克伦特罗一开始是用于治疗人哮喘病。我公司在开发具有添加剂活性成分的分子有丰富的经验,通过人工智能手段或计算机辅助设计手段,跟南开大学,兰州大学,河南科技大学,河南师范大学有着密切合作,我们曾经创造性的把非蛋白氮化合物和含氮的抑酶小分子有机的结合在一起,使该饲料添加剂既能够抑制脲酶活性的同时,提供一定量的非蛋白氮,因此,我们延续南开大学的合作项目“具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法”,通过计算机设计能够提高免疫力靶点结合的新型化合物分子,作为饲料添加剂使用,通过跟前面几所高校合作,并取得了一定的效果。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种脲类饲料添加剂及其制备方法和应用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案,一种脲类饲料添加剂的制备方法,其特征在于具体步骤为:
(1):在带有氮气保护和温控装置的反应瓶中,把一定量的苄溴类化合物加入乙腈中,搅拌均匀后降温至0℃,缓慢滴加溶有一定量叠氮化钠的乙腈,滴加完后搅拌一段时间后向反应体系中加入碘化亚铜和溶有三甲硅基乙炔的叔丁醇溶液,搅拌溶解,缓慢加热至一定温度,反应结束后向反应体系中加入水,然后用二氯甲烷萃取反应体系多次,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后浓缩后经硅胶柱层析分离得到苄基-三氮唑类化合物;所述的苄溴类化合物与叠氮化钠与碘化亚铜与三甲硅基乙炔的投料量摩尔比为1:1.5:0.1:1;所述的反应温度为50~70℃。
(2):把一定量的苄基-三氮唑类化合物加入到无水四氢呋喃中,在氮气保护下,置于 -78℃条件下,保持氮气氛围,搅拌状态下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液,滴加完后缓慢升温至-10℃,搅拌反应一段时间后再次降温至-78℃,缓慢滴加完溶有氯化锌的四氢呋喃溶液,滴加完后缓慢升温至0℃,搅拌反应一段时间降温至-20℃,保持氮气氛围,然后缓慢滴加溶有3-溴苯胺和双三苯基膦氯化钯的四氢呋喃溶液,滴加完后缓慢升至室温,在室温条件下反应一段时候后把反应体系倒入水中,用稀盐酸条件反应液pH为中性,再用乙酸乙酯萃取反应液,合并有机相,然后在搅拌状态下向有机相中加入4-溴异氰酸苯酯,在室温条件下搅拌后加入水,搅拌后分出有机相,有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物;所述的苄基-三氮唑类化合物与正丁基锂与氯化锌的投料量摩尔比为1:1.1:1;所述的苄基-三氮唑类化合物与3-溴苯胺与双三苯基膦氯化钯的投料量摩尔比为1:1:0.05;所述的苄基-三氮唑类化合物与异氰酸苯酯的投料量摩尔比为1:1~1.1。
(3):把一定量的间氨基苯乙酮和三乙胺加入到甲苯中,在0℃条件下缓慢滴加溶有异硫氰酸苯酯的甲苯溶液,滴加完全后升至室温,反应一段时候后加入对甲苯磺酰肼和氢氧化钡,在氮气保护下加热至一定温度,反应一段时间后加入苄胺类化合物和醋酸铜,反应结束后把反应体系中加入水,用二氯甲烷萃取多次,合并有机相后有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物;所述的间氨基苯乙酮与三乙胺与异硫氰酸苯酯的投料量摩尔比为1:1~2:1;所述的间氨基苯乙酮与对甲苯磺酰肼与氢氧化钡的投料量摩尔比为1:1:1~2;所述的间氨基苯乙酮与苄胺类化合物与醋酸铜的投料量摩尔比为1: 1:0.2~0.5;所述的反应温度为80~100℃。
(4):把一定量的苄基-三氮唑类化合物和N-Boc-3-溴苯胺和双三苯基膦氯化钯和氯化锂加入到无水甲苯中,搅拌均匀后密封反应管通过多次抽真空后经氮气保护下,放入微波反应器中,开启微波反应器,通过温控器,控制玻璃密封管的温度达到一定温度,保持该温度搅拌反应一段时候后过滤反应液,向反应液中加入2N的稀盐酸,搅拌后用乙酸乙酯萃取多次,合并有机相后浓缩,浓缩物用二氯甲烷溶解,同时把异氰酸苯酯类化合物和三乙胺加入到二氯甲烷中,搅拌均匀后,把浓缩物体系缓慢滴加到异氰酸苯酯类化合物的反应体系中,滴加完后在室温条件下反应一段时间后过滤反应液,把反应体系中加入水中,分出有机相,水相用二氯甲烷萃取多次,合并有机相后有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物;所述的苄基-三氮唑类化合物与N-Boc-3-溴苯胺与双三苯基膦氯化钯与氯化锂的投料量摩尔比为1:1:0.05:2;所述的苄基-三氮唑类化合物与异氰酸苯酯与三乙胺的投料量摩尔比为1:1:1~1.1;所述的反应温度为80~100℃。
技术优势:1、本发明设计合成一种结构新颖的脲类饲料添加剂分子;2、本发明设计的脲类饲料添加剂分子可以抑制脲酶活性,提高含氮营养物质的利用率;3、通过简单的人工智能预测以及分子对接,发现部分化合物对IDO1靶点具有抑制作用;4、通过具体实验验证这些化合物可以抑制IDO1活性,提高机体免疫力,降低炎症出现。
附图说明
图1是实施例4制备得到的目标化合物的核磁图。
图2是实施例5制备得到的目标化合物的核磁图。
图3是实施例6制备得到的目标化合物的核磁图。
图4是实施例7制备得到的目标化合物的核磁图。
图5是实施例8制备得到的目标化合物的核磁图。
图6是实施例9制备得到的目标化合物的核磁图。
图7是实施例10制备得到的目标化合物的核磁图。
图8是实施例11制备得到的目标化合物的核磁图。
图9是实施例12制备得到的目标化合物的核磁图。
图10是实施例4制备得到的目标化合物与IDO1靶点的分子对接图。
图11是实施例4预测IDO1靶点活性简要流程示意图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在带有氮气保护和温控装置的反应瓶中,把3-甲氧基苄溴20g加入乙腈350mL中,搅拌均匀后降温至0℃,缓慢滴加溶有叠氮化钠10g的乙腈250mL,滴加完后搅拌1h,然后向反应体系中加入碘化亚铜1.9g和溶有三甲硅基乙炔11g的叔丁醇溶液300mL,搅拌溶解,缓慢加热至50℃,反应结束后向反应体系中加入水1000mL,然后用二氯甲烷200mL萃取反应体系多次,合并有机相,经无水硫酸钠50g干燥后浓缩后经硅胶柱层析分离得到3-甲氧基苄基三氮唑16.26g;LC-MS(ESI):m/z 190[M+H]+。
实施例2
在带有氮气保护和温控装置的反应瓶中,把3-溴苄溴25g加入乙腈400mL中,搅拌均匀后降温至0℃,缓慢滴加溶有叠氮化钠10g的乙腈250mL,滴加完后搅拌1h,然后向反应体系中加入碘化亚铜1.9g和溶有三甲硅基乙炔11g的叔丁醇溶液300mL,搅拌溶解,缓慢加热至50℃,反应结束后向反应体系中加入水1000mL,然后用二氯甲烷200mL萃取反应体系多次,合并有机相,经无水硫酸钠50g干燥后浓缩后经硅胶柱层析分离得到3-溴苄基三氮唑19.04g;LC-MS(ESI):m/z 237[M+H]+。
实施例3
在带有氮气保护和温控装置的反应瓶中,把2-溴苄溴25g加入乙腈400mL中,搅拌均匀后降温至0℃,缓慢滴加溶有叠氮化钠10g的乙腈250mL,滴加完后搅拌1h,然后向反应体系中加入碘化亚铜1.9g和溶有三甲硅基乙炔11g的叔丁醇溶液300mL,搅拌溶解,缓慢加热至50℃,反应结束后向反应体系中加入水1000mL,然后用二氯甲烷200mL萃取反应体系多次,合并有机相,经无水硫酸钠50g干燥后浓缩后经硅胶柱层析分离得到2-溴苄基三氮唑17.12g;LC-MS(ESI):m/z 237[M+H]+。
实施例4
在反应瓶中,把3-甲氧基苄基三氮唑20g加入到无水四氢呋喃400mL中,在氮气保护下,置于-78℃条件下,保持氮气氛围,搅拌状态下缓慢滴加溶有2.5M的正丁基锂的正己烷溶液50mL,滴加完后缓慢升温至-10℃,搅拌反应1.5h,然后再次降温至-78℃,缓慢滴加完含有氯化锌14g的四氢呋喃溶液200mL,滴加完后缓慢升温至0℃,搅拌反应3h,再次降温至-20℃,保持氮气氛围,然后缓慢滴加溶有3-溴苯胺18g和双三苯基膦氯化钯3.5g 的四氢呋喃溶液200mL,滴加完后缓慢升至室温,在室温条件下反应5h,然后把反应体系倒入水300mL中,用稀盐酸条件反应液pH为中性,再用乙酸乙酯200mL萃取反应液多次,合并有机相,然后在搅拌状态下向有机相中加入4-溴异氰酸苯酯20g,在室温条件下搅拌 30min,加入水200mL,搅拌10min,分出有机相,有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物40.92g;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,2H),8.60(s,1H), 8.03(s,1H),7.45-7.42(m,5H),7.36-7.28(m,3H),6.96(t,J=2.4Hz,1H),6.92(d,J=4.2Hz, 1H),6.90(d,J=3.6Hz,1H),5.60(s,2H),3.75(s,3H)。
实施例5
在反应瓶中,把3-甲氧基苄基三氮唑20g加入到无水四氢呋喃400mL中,在氮气保护下,置于-78℃条件下,保持氮气氛围,搅拌状态下缓慢滴加溶有2.5M的正丁基锂的正己烷溶液50mL,滴加完后缓慢升温至-10℃,搅拌反应1.5h,然后再次降温至-78℃,缓慢滴加完含有氯化锌14g的四氢呋喃溶液200mL,滴加完后缓慢升温至0℃,搅拌反应3h,再次降温至-20℃,保持氮气氛围,然后缓慢滴加溶有3-溴苯胺18g和双三苯基膦氯化钯3.5g 的四氢呋喃溶液200mL,滴加完后缓慢升至室温,在室温条件下反应5h,然后把反应体系倒入水500mL中,用稀盐酸条件反应液pH为中性,再用乙酸乙酯200mL萃取反应液4 次,合并有机相,然后在搅拌状态下向有机相中加入4-甲氧基异氰酸苯酯15g,在室温条件下搅拌30min,加入水500mL,搅拌10min,分出有机相,有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物33.57g;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H), 8.60(s,1H),8.48(s,1H),8.03(t,J=1.8Hz,1H),7.41(dt,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,1H), 7.39-7.37(m,3H),7.34-7.29(m,2H),6.97(t,J=1.8Hz,1H),6.92(dd,J1=8.4Hz,J2=2.4Hz, 2H),6.89-6.87(m,2H),5.61(s,2H),3.75(s,3H),3.72(s,3H)。
实施例6
在反应瓶中,把3-甲氧基苄基三氮唑20g加入到无水四氢呋喃400mL中,在氮气保护下,置于-78℃条件下,保持氮气氛围,搅拌状态下缓慢滴加溶有2.5M的正丁基锂的正己烷溶液50mL,滴加完后缓慢升温至-10℃,搅拌反应1.5h,然后再次降温至-78℃,缓慢滴加完含有氯化锌14g的四氢呋喃溶液200mL,滴加完后缓慢升温至0℃,搅拌反应3h,再次降温至-20℃,保持氮气氛围,然后缓慢滴加溶有3-溴苯胺18g和双三苯基膦氯化钯3.5g 的四氢呋喃溶液200mL,滴加完后缓慢升至室温,在室温条件下反应5h,然后把反应体系倒入水500mL中,用稀盐酸条件反应液pH为中性,再用乙酸乙酯200mL萃取反应液4 次,合并有机相,然后在搅拌状态下向有机相中加入4-氟异氰酸苯酯14g,在室温条件下搅拌30min,加入水500mL,搅拌10min,分出有机相,有机相经无水硫酸镁干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物27.87g;LC-MS(ESI):m/z 418[M+H]+;1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.70(s,1H),8.60(s,1H),8.02(t,J=1.8Hz,1H), 7.50-7.46(m,2H),7.42(dt,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H),7.37(dt,J1=9.0Hz,J2=1.2Hz,1H), 7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.12(m,2H),6.96(t,J=1.8Hz,1H),6.91(dd, J1=8.4Hz,J2=3.0Hz,2H),5.60(s,2H),3.75(s,3H)。
实施例7
在带有搅拌器的反应瓶中,把间氨基苯乙酮14g和三乙胺20g加入到甲苯400mL中,在0℃条件下缓慢滴加溶有异硫氰酸苯酯15g的甲苯溶液150mL,滴加完全后升至室温,反应1h,然后加入对甲苯磺酰肼20g和氢氧化钡26g和碘25g,补加甲苯300mL,和在氮气保护下加热至100℃,反应3h,然后加入3-甲氧基苄胺14g和醋酸铜9g,置于氧气氛围下反应5h,把反应体系中加入水1000mL,搅拌后用二氯甲烷200mL萃取多次,合并有机相后有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物39.24g;1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.82(s,1H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.45(d,J=7.2Hz,1H), 7.47-7.41(m,4H),7.38(t,J=7.2Hz,2H),7.30(t,J=8.0Hz,2H),6.91-6.88(m,2H),6.82(t,J =1.6Hz,1H),5.53(s,2H),3.79(s,3H)。
实施例8
在反应瓶中,把3-溴苄基三氮唑24g加入到无水四氢呋喃400mL中,在氮气保护下,置于-78℃条件下,保持氮气氛围,搅拌状态下缓慢滴加溶有2.5M的正丁基锂的正己烷溶液50mL,滴加完后缓慢升温至-10℃,搅拌反应1.5h,然后再次降温至-78℃,缓慢滴加完含有氯化锌13.6g的四氢呋喃溶液200mL,滴加完后缓慢升温至0℃,搅拌反应3h,再次降温至-20℃,保持氮气氛围,然后缓慢滴加溶有3-溴苯胺18g和双三苯基膦氯化钯3.5g 的四氢呋喃溶液200mL,滴加完后缓慢升至室温,在室温条件下反应5h,然后把反应体系倒入水500mL中,用稀盐酸条件反应液pH为中性,再用乙酸乙酯200mL萃取反应液4 次,合并有机相,然后在搅拌状态下向有机相中加入4-溴异氰酸苯酯20g,在室温条件下搅拌30min,加入水500mL,搅拌10min,分出有机相,有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物37.13g;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,2H),8.66(s, 1H),8.04(t,J=1.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.57-7.55(m,1H),7.46(s,3H),7.44(dt,J1=7.2Hz, J2=1.8Hz,1H),7.37-7.36(m,3H),6.87(s,1H),6.65(s,1H),5.66(s,2H)。
实施例9
在密封的反应管中,把3-溴苄基三氮唑24g和N-Boc-3-溴苯胺28g和双三苯基膦氯化钯3.5g和氯化锂8.5g加入到无水甲苯400mL中,搅拌均匀后密封反应管通过多次抽真空后经氮气保护下,放入微波反应器中,开启微波反应器,通过温控器,控制玻璃反应密封管的温度达到80℃,保持该温度搅拌反应7.5h,然后过滤反应液,向反应液中加入2N的稀盐酸500mL,搅拌2h,再用乙酸乙酯200mL萃取多次,合并有机相后浓缩,浓缩物用二氯甲烷300mL溶解,同时把4-甲氧基异氰酸苯酯15g和三乙胺10g加入到二氯甲烷 300mL中,搅拌均匀后,把浓缩物体系缓慢滴加到4-甲氧基异氰酸苯酯反应体系中,滴加完后在室温条件下反应4h,然后过滤反应液,把反应体系中加入水500mL,分出有机相,水相用二氯甲烷50mL萃取多次,合并有机相后有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物44.71g;1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.64(s,1H),8.49 (s,1H),8.03(s,1H),7.61(s,1H),7.56-7.55(m,1H),7.38(s,1H),7.36(d,J=4.2Hz,4H),7.33 (d,J=7.8Hz,1H),6.87(d,J=9.0Hz,2H),3.72(s,3H)。
实施例10
在密封的反应管中,把2-溴苄基三氮唑24g和N-Boc-3-溴苯胺28g和双三苯基膦氯化钯3.5g和氯化锂8.5g加入到无水甲苯400mL中,搅拌均匀后密封反应管通过多次抽真空后经氮气保护下,放入微波反应器中,开启微波反应器,通过温控器,控制玻璃反应密封管的温度达到80℃,保持该温度搅拌反应10h,然后过滤反应液,向反应液中加入2N的稀盐酸700mL,搅拌2h,再用乙酸乙酯200mL萃取多次,合并有机相后浓缩,浓缩物用二氯甲烷300mL溶解,同时把4-溴异氰酸苯酯20g和三乙胺10g加入到二氯甲烷300mL 中,搅拌均匀后,把浓缩物二氯甲烷体系缓慢滴加到4-溴异氰酸苯酯反应体系中,滴加完后在室温条件下反应2h,然后过滤反应液,把反应体系中加入水500mL,分出有机相,水相用二氯甲烷200mL萃取多次,合并有机相后有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物35.06g;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J=6.0Hz,2H),8.58(s, 1H),8.03(t,J=1.8Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.46(s,4H),7.44(d,J=1.8Hz,1H), 7.44-7.42(m,1H),7.40(dd,J1=6.6Hz,J2=1.8Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.33(dd,J1= 7.8Hz,J2=1.8Hz,1H),7.22(dd,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,1H),5.74(s,2H)。
实施例11
在密封的反应管中,把2-溴苄基三氮唑24g和N-Boc-3-溴苯胺28g和双三苯基膦氯化钯3.5g和氯化锂8.5g加入到无水甲苯400mL中,搅拌均匀后密封反应管通过多次抽真空后经氮气保护下,放入微波反应器中,开启微波反应器,通过温控器,控制玻璃密封管的温度达到80℃,保持该温度搅拌反应10h,然后过滤反应液,向反应液中加入2N的稀盐酸700mL,搅拌2h,再用乙酸乙酯200mL萃取多次,合并有机相后浓缩,浓缩物用二氯甲烷300mL溶解,同时把4-氟异氰酸苯酯15g和三乙胺10g加入到二氯甲烷300mL中,搅拌均匀后,把浓缩物二氯甲烷体系缓慢滴加到4-氟异氰酸苯酯的反应体系中,滴加完后在室温条件下反应2.5h,然后过滤反应液,把反应体系中加入水500mL,分出有机相,水相用二氯甲烷200mL萃取多次,合并有机相后有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物40.46g;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.90(s,1H),8.59(s, 1H),8.03(t,J=1.8Hz,1H),7.71(dd,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz,1H),7.48(dd,J1=9.0Hz,J2= 4.8Hz,2H),7.43(t,J=6.6Hz,2H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.22(dd,J1= 7.8Hz,J2=1.2Hz,1H),7.13(t,J=8.4Hz,2H),5.74(s,2H)。
实施例12
在密封的反应管中,把2-溴苄基三氮唑24g和N-Boc-3-溴苯胺28g和双三苯基膦氯化钯3.5g和氯化锂8.5g加入到无水甲苯400mL中,搅拌均匀后密封反应管通过多次抽真空后经氮气保护下,放入微波反应器中,开启微波反应器,通过温控器,控制玻璃密封管的温度达到80℃,保持该温度搅拌反应10h,然后过滤反应液,向反应液中加入2N的稀盐酸700mL,搅拌2h,再用乙酸乙酯200mL萃取多次,合并有机相后浓缩,浓缩物用二氯甲烷300mL溶解,同时把4-甲氧基异氰酸苯酯15g和三乙胺10g加入到二氯甲烷300mL 中,搅拌均匀后,把浓缩物体系缓慢滴加到4-甲氧基异氰酸苯酯的反应体系中,滴加完后在室温条件下反应2h,然后过滤反应液,把反应体系中加入水500mL,分出有机相,水相用二氯甲烷200mL萃取多次,合并有机相后有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物14.92g;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.57(s,1H),8.48(s, 1H),8.02(t,J=1.8Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.40-7.36(m,3H), 7.33(t,J=7.8Hz,2H),7.22(dd,J1=7.2Hz,J2=1.8Hz,1H),6.89-6.86(m,2H),5.74(s,2H), 3.71(s,3H)。
实施例13
本发明中,我们使用了SkipGNN的编码器-解码器框架进行DTI(配体与靶点的亲和力)预测,通过比较简单的计算机模拟来判断设计化合物分子与靶点的结合关系,只是为后续实验提供一个参考,主要还是需要通过具体实验来证实化合物的作用效果。化合物用SMILES字符串表示,蛋白用氨基酸序列表示,将他们作为编码器的输入对,然后为它们生成嵌入,在通过解码器将学习到的嵌入连接起来以预测结合亲和力,输出是衡量输入复合蛋白质对结合活性的分数。化合物的编码器用到了基于化学信息学指纹的多层感知器(MLP)、卷积神经网络(CNN)、递归神经网络(RNN)、消息传递神经网络(MPNN)、基于子结构分区指纹的Transformer深度学习框架,蛋白的编码器用到了基于生物学指纹的多层感知器MLP、卷积神经网络(CNN)、递归神经网络(RNN)、基于子结构分区指纹的Transformer深度学习框架,且编码器指定了一个深度转换函数,可以将化合物和蛋白质映射成向量表示。
在本发明中我们将通过IDO1靶点验证预测的结果,由于IDO1的活性数据只有1785个,经过训练和测试,我们发现基于配体的预测方式更适合该靶点,故而后续的实施方案我们以小分子的SMILES作为输入,编码器采用了基于Morgan、ESPF、Daylight、Pubchem、rdkit_2d_normalized、ErG指纹的MLP模型和基于CNN,RNN、MPNN、Transformer的深度学习模型,模型评估结果见下表。
IDO1数据集在几种预测亲和力的model上的表现性能
模型评估结果表明IDO1靶点的小分子抑制剂在基于Morgan指纹的MLP模型上表现得最好,CNN的预测结果次之,在其他模型上的表现性能差距不大,但是在MPNN和Transformer的网络架构上表现的最差,进一步证明对于IDO1靶点,预测该靶点与小分子抑制剂的亲和力模型最合适的是基于Morgan的MLP和CNN模型。从训练和测试结果来看,无论是皮尔森相关系数(P)还是一致性指数(CI),基于Morgan的MLP都要优于 CNN,后续我们用基于Morgan的MLP模型来预测设计的分子与IDO1的亲和力,在结合分子对接综合评价设计的分子与化合物的相互作用。预测结果表明我们设计的分子都具有活性,可以进行后续的实验评价。
这里我们用到的是基于Morgan指纹的MLP的一个回归模型,首先我们加载收集到的 IDO1小分子抑制剂,将他们转换为numpy数组作为编码器的输入,以Morgan指纹的编码方式生成分子的特征,然后按照8:1:1的比例随机划分数据集为训练集、验证集和测试集,生成模型配置,设置超参数,进行100个epoch的训练,紧接着对模型初始化,开始训练,验证和测试,得到模型的评估结果,然后我们用生成的model去预测设计的部分分子的亲和力(实施例4到实施例7得到的产物),预测亲和力的结果如下表所示,实施例4 得到的产物相比较其他三个化合物效果最好,我们通过分子对接把实施例4得到的产物与 IDO1靶点(4pk5)进行对接,可以发现实施例4得到的产物能够进入靶点蛋白的活性口袋里面,三氮唑结构可以与血红素结合,发挥竞争性抑制效果,我们接下来进行具体的实验验证。
部分设计的分子的亲和力预测结果
实施例13
从CO2培养箱中取出具有活力的人宫颈癌Hela细胞培养皿,分别进行如下操作:在酒精灯旁进行无菌操作,打开皿盖,吸出培养液于废液缸中,用2mL的PBS洗培养瓶中的培养液两次,用0.25%的胰蛋白酶进行消化,待观察发现出现细胞间隙增大、细胞变成小圆圈形状时终止消化,使用移液枪吹打培养瓶底部使细胞脱落,将所得的细胞悬浮液转移至无菌离心管中,设置离心机为1000r/min,3min,进行离心,然后缓慢倾倒离心管中的上清液,加入2~5mL的培养液,于倒置显微镜下进行细胞计数。根据计数结果,将处于对数期生长的具有活力的人宫颈癌Hela细胞以每孔50000个细胞的数目铺于96孔细胞培养板中,用含10%胎牛血清的RPMI1640培养5~6小时,加入100μL用培养基稀释好的待测化合物(浓度分别为0.1μmol/L,1.0μmol/L,10.0μmol/L,0.3μmol/L, 3.0μmol/L,30.0μmol/L)和重组人源干扰素γ(终浓度为100ng/mg)激活Hela细胞中的IDO1表达。操作完后将96孔细胞培养板放入富含5%二氧化碳的37℃细胞培养箱中培养18小时后,用一定量的6.1N的三氯乙酸终止反应,然后置于50℃孵育30分钟。细胞培养液经沉淀后,取上清液用对-二甲基氨基苯甲醛显色后经多功能酶标仪检测 480nm处的吸光度。将不含药物只有IFNγ培养基处理的组作为100%(At),只含 0.1%DMSO培养基处理的组作为空白对照0%(Ab);根据下面的公式计算不同条件处理时的吸光度:吸光度%=(A-Ab)/(At-Ab),A:药物处理+100ng/mL IFNγ,Ab:空白对照, At:没有药物只含有100ng/mL IFNγ;根据使用Graph Pad Prism 8.0软件生成具有IC50值的抑制曲线。
实施例14
体外脲酶抑制实验
牛经过饲喂1h后,用特制瘤胃液采集器经人工瘤胃瘘管采集瘤胃液400mL,通过4层纱布过滤后备用。每个培养管按表1中的量加入相应的试剂后,滴加4滴液体石蜡,置(39.0±0.5)℃恒温水浴振荡器上轻摇。分别在培养的1,2,4,6和8h,从各组取出部分培养管,立即加入4滴饱和氯化汞溶液并摇匀,以终止反应。用凯氏半微量-饱和氧化镁蒸馏法测定各管氨态氮含量。
组别 | 对照组 | 试验1组 | 试验2组 | 试验3组 |
瘤胃液/mL | 5 | 5 | 5 | 5 |
人工唾液/mL | 5 | 5 | 5 | 5 |
可溶性淀粉/mg | 6 | 6 | 6 | 6 |
尿素氮/mg | 5 | 5 | 5 | 5 |
实施例4产物/mg | 0 | 2 | 4 | 8 |
时间(h) | 对照组抑制率 | 试验1组抑制率 | 试验2组抑制率 | 试验3组抑制率 |
1 | 0% | 1.61% | 3.79% | 5.83% |
2 | 0% | 2.92% | 6.01% | 9.35% |
4 | 0% | 4.74% | 8.65% | 14.03% |
6 | 0% | 10.31% | 17.97% | 24.49% |
8 | 0% | 14.85% | 26.69% | 38.12% |
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的一种脲类饲料添加剂的制备方法,其特征在于的具体过程为:
(1)、苄溴类化合物经重氮化后再经点击反应得到苄基-三氮唑类化合物;
(2)、苄基-三氮唑类化合物经丁基锂活化后与3-溴苯胺发生烷基化反应,最后与异氰酸苯酯类化合物发生加成反应得到目标化合物;
(3)、异氰酸苯酯类化合物与间氨基苯乙酮发生加成反应后与得到对甲苯磺酰腙缩合,最后再催化剂作用下与苄胺类化合物环合得到目标化合物;
(4)、苄基-三氮唑化合物与N-Boc-3-溴苯胺在双三苯基膦氯化钯和氯化锂作用下经微波反应进行烷基化,然后脱保护后与异氰酸苯酯类化合物发生加成反应得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的一种脲类饲料添加剂的制备方法,其特征在于步骤(1)的具体过程为:在带有氮气保护和温控装置的反应瓶中,把一定量的苄溴类化合物加入乙腈中,搅拌均匀后降温至0℃,缓慢滴加溶有一定量叠氮化钠的乙腈,滴加完后搅拌一段时间后向反应体系中加入碘化亚铜和溶有三甲硅基乙炔的叔丁醇溶液,搅拌溶解,缓慢加热至50℃,反应结束后向反应体系中加入水,然后用二氯甲烷萃取反应体系多次,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后浓缩后经硅胶柱层析分离得到苄基-三氮唑类化合物;所述的苄溴类化合物与叠氮化钠与碘化亚铜与三甲硅基乙炔的投料量摩尔比为1:1.5:0.1:1。
4.根据权利要求2所述的一种脲类饲料添加剂的制备方法,其特征在于步骤(2)的具体过程为:把一定量的苄基-三氮唑类化合物加入到无水四氢呋喃中,在氮气保护下,置于-78℃条件下,保持氮气氛围,搅拌状态下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液,滴加完后缓慢升温至-10℃,搅拌反应一段时间后再次降温至-78℃,缓慢滴加完溶有氯化锌的四氢呋喃溶液,滴加完后缓慢升温至0℃,搅拌反应一段时间降温至-20℃,保持氮气氛围,然后缓慢滴加溶有3-溴苯胺和双三苯基膦氯化钯的四氢呋喃溶液,滴加完后缓慢升至室温,在室温条件下反应一段时候后把反应体系倒入水中,用稀盐酸条件反应液pH为中性,再用乙酸乙酯萃取反应液,合并有机相,然后在搅拌状态下向有机相中加入4-溴异氰酸苯酯,在室温条件下搅拌后加入水,搅拌后分出有机相,有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物;所述的苄基-三氮唑类化合物与正丁基锂与氯化锌的投料量摩尔比为1:1.1:1;所述的苄基-三氮唑类化合物与3-溴苯胺与双三苯基膦氯化钯的投料量摩尔比为1:1:0.05;所述的苄基-三氮唑类化合物与异氰酸苯酯的投料量摩尔比为1:1~1.1。
5.根据权利要求2所述的一种脲类饲料添加剂的制备方法,其特征在于步骤(3)的具体过程为:把一定量的间氨基苯乙酮和三乙胺加入到甲苯中,在0℃条件下缓慢滴加溶有异氰酸苯酯类化合物的甲苯溶液,滴加完全后升至室温,反应一段时候后加入对甲苯磺酰肼和氢氧化钡,在氮气保护下加热至一定温度,反应一段时间后加入苄胺类化合物和醋酸铜,反应结束后往反应体系中加入水,用二氯甲烷萃取多次,合并有机相后有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物;所述的间氨基苯乙酮与三乙胺与异氰酸苯酯类化合物的投料量摩尔比为1:1~2:1;所述的间氨基苯乙酮与对甲苯磺酰肼与氢氧化钡的投料量摩尔比为1:1~1.1:1~2;所述的间氨基苯乙酮与苄胺类化合物与醋酸铜的投料量摩尔比为1:1:0.2~0.5;所述的反应温度为80~100℃。
6.根据权利要求2所述的一种脲类饲料添加剂的制备方法,其特征在于步骤(4)的具体过程为:把一定量的苄基-三氮唑类化合物和N-Boc-3-溴苯胺和双三苯基膦氯化钯和氯化锂加入到无水甲苯中,搅拌均匀后密封反应管通过多次抽真空后经氮气保护下,放入微波反应器中,开启微波反应器,通过温控器,控制玻璃密封管的温度达到一定温度,保持该温度搅拌反应一段时候后过滤反应液,向反应液中加入稀盐酸,搅拌后用乙酸乙酯萃取多次,合并有机相后浓缩,浓缩物用二氯甲烷溶解,同时把异氰酸苯酯类化合物和三乙胺加入到二氯甲烷中,搅拌均匀后,把浓缩物体系缓慢滴加到异氰酸苯酯类化合物的反应体系中,滴加完后在室温条件下反应一段时间后过滤反应液,把反应体系中加入水中,分出有机相,水相用二氯甲烷萃取多次,合并有机相后有机相干燥后浓缩,最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物;所述的苄基-三氮唑类化合物与N-Boc-3-溴苯胺与双三苯基膦氯化钯与氯化锂的投料量摩尔比为1:1:0.05:2;所述的苄基-三氮唑类化合物与异氰酸苯酯类化合物与三乙胺的投料量摩尔比为1:1:1~1.1;所述的反应温度为80~100℃。
7.如权利要求1所述的脲类饲料添加剂在通过人工智能算法预测IDO1酶活的简单作用方式。
8.如权利要求1所述的脲类饲料添加剂在抑制IDO1酶活的作用。
9.如权利要求1所述的脲类饲料添加剂在抑制脲酶活的作用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2022103369864 | 2022-03-31 | ||
CN202210336986 | 2022-03-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114591253A true CN114591253A (zh) | 2022-06-07 |
Family
ID=81811814
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210372855.1A Pending CN114591253A (zh) | 2022-03-31 | 2022-04-11 | 一种脲类饲料添加剂及其制备方法和应用 |
CN202210408646.8A Pending CN115894386A (zh) | 2022-03-31 | 2022-04-19 | 具有ido1抑制功能的1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210408646.8A Pending CN115894386A (zh) | 2022-03-31 | 2022-04-19 | 具有ido1抑制功能的1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN114591253A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115557936A (zh) * | 2022-10-24 | 2023-01-03 | 河南湾流生物科技有限公司 | 一种可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法和应用 |
CN115626916A (zh) * | 2022-10-24 | 2023-01-20 | 河南科技大学第一附属医院 | 一种泊马度胺衍生物其制备方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109384723A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-02-26 | 河南湾流生物科技有限公司 | 一种半胱氨酸饲料添加剂及其制备方法 |
CN109651274A (zh) * | 2019-01-17 | 2019-04-19 | 河南湾流生物科技有限公司 | 具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104884452A (zh) * | 2012-11-20 | 2015-09-02 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物 |
CN108148053B (zh) * | 2017-12-22 | 2021-06-04 | 郑州大学 | 磺胺三氮唑类Tubulin聚合抑制剂及其合成方法和应用 |
CN109320458B (zh) * | 2018-10-12 | 2022-05-31 | 中国药科大学 | 一类含二芳基咪唑类化合物及其制备方法和医药用途 |
CN113980022B (zh) * | 2021-08-30 | 2022-06-21 | 南开大学 | 具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制备方法 |
-
2022
- 2022-04-11 CN CN202210372855.1A patent/CN114591253A/zh active Pending
- 2022-04-19 CN CN202210408646.8A patent/CN115894386A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109384723A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-02-26 | 河南湾流生物科技有限公司 | 一种半胱氨酸饲料添加剂及其制备方法 |
CN109651274A (zh) * | 2019-01-17 | 2019-04-19 | 河南湾流生物科技有限公司 | 具有脲酶抑制活性的硫脲复合饲料添加剂及其制备方法 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115557936A (zh) * | 2022-10-24 | 2023-01-03 | 河南湾流生物科技有限公司 | 一种可作为饲料添加剂的泊马度胺衍生物的制备方法和应用 |
CN115626916A (zh) * | 2022-10-24 | 2023-01-20 | 河南科技大学第一附属医院 | 一种泊马度胺衍生物其制备方法和应用 |
CN115636815A (zh) * | 2022-10-24 | 2023-01-24 | 新乡学院 | 一种新型泊马度胺连接脲类化合物的制备方法和应用 |
CN115636815B (zh) * | 2022-10-24 | 2023-10-27 | 新乡学院 | 一种泊马度胺连接脲类化合物的制备方法和应用 |
CN115626916B (zh) * | 2022-10-24 | 2024-01-30 | 河南科技大学第一附属医院 | 一种泊马度胺衍生物其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115894386A (zh) | 2023-04-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114591253A (zh) | 一种脲类饲料添加剂及其制备方法和应用 | |
Cavasotto et al. | Homology modeling in drug discovery: current trends and applications | |
Zheng et al. | Computational methods for drug design and discovery: focus on China | |
CN107066835A (zh) | 一种利用公共数据资源发现并整合直肠癌相关基因及其功能分析的方法及系统和应用 | |
CN108320807A (zh) | 一种鼻咽癌人工智能辅助诊疗决策云系统 | |
Xiong et al. | Highly interwoven communities of a gene regulatory network unveil topologically important genes for maize seed development | |
Wang et al. | Identification of potent chloride intracellular channel protein 1 inhibitors from traditional chinese medicine through structure-based virtual screening and molecular dynamics analysis | |
Kang et al. | Ensemble deep learning based on multi-level information enhancement and greedy fuzzy decision for plant miRNA–lncRNA interaction prediction | |
CN108335756A (zh) | 鼻咽癌数据库及基于所述数据库的综合诊疗决策方法 | |
CN114591252A (zh) | 一种三氮唑类饲料添加剂及其制备方法和应用 | |
Wang et al. | Progress in single-cell multimodal sequencing and multi-omics data integration | |
Qian et al. | Dynamic simulations of 13 TATA variants refine kinetic hypotheses of sequence/activity relationships | |
Gao et al. | Prediction of pattern recognition receptor family using pseudo-amino acid composition | |
CN117457065A (zh) | 一种基于单细胞多组学数据识别表型相关细胞类型的方法和系统 | |
Vankayala et al. | Elucidating a chemical defense mechanism of Antarctic sponges: a computational study | |
CN114751867A (zh) | 一种可提高免疫力的饲料添加剂及其制备方法和应用 | |
Cong et al. | Prediction of novel and selective TNF-alpha converting enzyme (TACE) inhibitors and characterization of correlative molecular descriptors by machine learning approaches | |
CN114651898B (zh) | 一种提高免疫力的三唑类饲料添加剂及其制备方法和应用 | |
CN108070640A (zh) | 一种与卵泡刺激素剂量呈线性相关的基因的筛选方法 | |
CN108335748A (zh) | 一种鼻咽癌人工智能辅助诊疗决策服务器集群 | |
He et al. | iDNA6mA-Rice-DL: a local web server for identifying DNA N6-methyladenine sites in rice genome by deep learning method | |
CN113801938A (zh) | 一种生物标志物组合及其在预测子宫内膜癌患者预后方面的应用 | |
Guo et al. | Identification of key genes in severe burns by using weighted gene coexpression network analysis | |
CN113035291A (zh) | 计算机辅助药物设计dpp-iv抑制肽的方法、dpp-iv抑制肽及其应用 | |
Pan et al. | PACS: Prediction and analysis of cancer subtypes from multi-omics data based on a multi-head attention mechanism model |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |