CS204103B1 - Způsob čištění surového hydrochloridu ll-(3-dímethyIaininopropyliden) -0,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu - Google Patents
Způsob čištění surového hydrochloridu ll-(3-dímethyIaininopropyliden) -0,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS204103B1 CS204103B1 CS220479A CS220479A CS204103B1 CS 204103 B1 CS204103 B1 CS 204103B1 CS 220479 A CS220479 A CS 220479A CS 220479 A CS220479 A CS 220479A CS 204103 B1 CS204103 B1 CS 204103B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- prothiadene
- dihydrodibenzo
- purification
- thiepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 3
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 3-dimethylaminopropylidene Chemical group 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- PHTUQLWOUWZIMZ-BOPFTXTBSA-N cis-dothiepin Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 PHTUQLWOUWZIMZ-BOPFTXTBSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001393 dosulepin Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AYNSTGCNKVUQIL-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NC(=CC(=C1)N(CCN(C)C)C)C1=C(C=CC(=C1)CCCCCCCCCCCC)OC)OC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)C=1C=CC(=C(C=1)C1=NC(=CC(=C1)N(CCN(C)C)C)C1=C(C=CC(=C1)CCCCCCCCCCCC)OC)OC AYNSTGCNKVUQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DNZWLJIKNWYXJP-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCO DNZWLJIKNWYXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Rozvoj psychofarmak zaznamenal v posledních dvaceti letech neobvyklý rozmach. Tato skutečnost souvisí jednak se stále vzrůstajícím výskytem duševních onemocnění a jednak s úspěchy chemie na tomto poli.
Jednou z významných skupin psychoaktlvních léčiv jsou tzv. thymoleptika, která kromě psychostimulačního účinku pozitivně ovlivňují deprese a zbavují neoddúvodněného strachu. Do skupiny thymoleptik patří také prothiaden (podle československé nomenklatury dosulepin), tj. trans-izomer 11- (3-dimethylaminopropyliden) -6,ll-dihydrodibenzo(b,e) thiepinu, obvykle ve· formě hydrochloridu.
Byl připraven nezávisle a téměř současně třemi pracovními skupinami [Rajšner, Protiva: Čs. farmacie 11, 404 (1962), Gadient a spol.: Helv. chim. Acta 45, 1860 (1962), Stach a spol.: Monatsh. 93, 896 (1962)] účinkem 3-dimethylaminopropylmagneziumchloridu na 6,11-dihydrodibenzoi(b,e)thiepin-ll-on. Vzniklý ll-(3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-ol se potom dehydratuje zahřátím za přítomnosti minerálních kyselin ha prothiaden.
Kvalitativní kritéria pro hydrochlorid prothiadenu jsou zakotvena v lékopisech, například v ČSL-—3, Dopl. 1976, případně v interně sjednaných technických podmínkách.
Jedním z těžko dosažitelných parametrů je čirost vodných a chloroformových roztoků hydrochloridu prothiadenu.
Značná část uvedeným postupem připravených prothiadenú neposkytne ve vodě nebo chloroformu čirý roztok a bohužel ani obecně používané rafinační procesy, jako je krystalizace z různých rozpouštědel, nevedou v jednom stupni k přípravě produktu, který by byl čiře rozpustný. Příčinou této skutečnosti je řada cizích doprovodných látek, které vznikají během syntézy prothiadenu [Reissert: Ber. 46, 1484 (1913), Ruggli a spol.: Helv. chim. Acta 5, 28 (1922), Pailer a spol.: Monatsh. 92, 1037 (1961)].
Čisticí operace prováděné k odstranění těchto doprovodných balastů neúměrně prodražují výrobu, případně i omezují použitelnost výrobku. Nově byl nyní vypracován postup rafinace hydrochloridu prothiadenu, který je jednoduchý, snadno proveditelný a účinný. Vzhledem k tomu. že tím odpadá řada výše uvedených čisticích operací u meziproduktů syntézy a opakování krystalizací prothiadenu samotného,
204163 představuje nový postup značný ekonomický přinos.
Nový čisticí postup je založen na poznatku, že cizí a nežádoucí příměsi hydrochloridu prothiadenu způsobující zákaly roztoků, jsou nerozpustné nejen ve vodě, ale i v některých nižších alifatických alkoholech. Použitelnost vody a nejnižších alifatických alkoholů je však omezena velkou rozpustností hydrochloridu prothiadenu v těchto rozpouštědlech a nebyla by racionální. Kombinace metanolu, etanolu, případně n-propanolu s nepolárním rozpouštědlem, jako je éter, petroléter, nebo etylacetát, snižuje sice rozpustnost hydrochloridu prothiadenu v těchto soustavách, ale veden zpravidla k získání produktu, který není čiře rozpustný ve vodě a v chloroformu.
Izopropanol použil ke krystalizaci Stach a spol. [Monatsh. 93, 896 (1962)], který ovšem vlastní rafinaci uskutečnil předtím, a to převedením hydrochloridu prothiadenu na jeho bázi a její vakuovou destilací při tlaku 20 Pa.
Tento postup je však náročný a ve výrobním měřítku těžko proveditelný. Nejvýhodnějším se nyní ukázal n-butanol a izobutanol, které svými vlastnostmi představují pro hydrochloríd prothiadenu téměř ideální krystalizační rozpouštědlo. Rozpustnost hydrochloridu prothiadenu v n-butanolu je za studená asi 1 : 60, zatímco za varu 1 : 4.
Předmětem vynálezu je způsob čištění surového hydrochloridu prothiadenu od cizích příměsí, které způsobují zákal ve vodě a v chloroformu, založený na jeho rozpuštění ve 4 až 6 objemových dílech n-butanolu nebo izobutanolu pří teplotě 80 až 118 °C, filtraci s aktivním uhlím, ochlazení na teplotu nižší než 10 °C a na jeho izolaci.
Adsorpční mohutnost aktivního uhlí a tím i jeho odbarvovací efekt je v tomto hydrofilním rozpouštědle velmi dobrý. Aktivního uhlí je nutno použít minimálně 3 %, vzhledem k násadě hydrochloridu prothiadenu. Doporučit lze však dávku v množství 5 až 10 %. Nejpodstatnější výhodou je však skutečnost, že z n-butanolu i izobutanolu překrystalovaný hydrochloríd prothiadenu se rozpouští ve vodě a v chloroformu na čirý a bezbarvý roztok a vyhovuje lékopisu ČSL—3, Dopl. 1976 i v ostatních bodech, včetně obsahu nežádoucího cis-izomeru do 7,6 %.
Další výhodou je potom snadná regenerace a znovupoužitelnost butanolu ke krystalizacím. Regenerace se provádí prostou destilací.
V některých případech, například pří izolaci většího množství hydrochloridu prothiadenu při provozní velkovýrobě se osvSdčilo přidat ke zfiltrovanému roztoku hydrochloridu prothiadenu menší množství acetonu.
Přídavek acetonu vede ke vzniku hrubších krystalů, které potom lze lépe promýt a Izolovat; nevýhodou přídavku acetonu je nižší výtěžek při krystalizaci, protože hydrochlorid prothiadenu je ve směsi butanol—aceton více rozpustný než v samotném butanolu nebo izobutanolu. Také regenerace použitých rozpouštědel je obtížnější. V další části jsou popsány některé příklady na využití butanolů ke krystalizaci hydrochloridu prothiadenu, které ilustrují výše popsaný nový poznatek, aniž by ho nějak omezovaly.
Příklad 1 g surového hydrochloridu prothiadenu se rozpustí při teplotě 100 až 118 °C ve 150 ml n-butanolu, přidají se 2 g aktivního uhlí a směs se po krátké době zfiltruje.
Čirý a téměř bezbarvý filtrát se za míchání ochladí ke krystalizaci. Asi po 3 hodinách chlazení na —5 °C se produkt izoluje odsátím po předchozím promytí dvakrát 50 ml vychlazeného acetonu. Suší se při 80 °C v sušárně. Získá se 22,8 g hydrochloridu prothiadenu, který vyhovuje kvalitativním požadavkům lékopisu ČSL — 3, Dopl. 1976.
P ř í k 1 a d 2 § 93 g surového hydrochloridu prothiadeIPnu se rozpustí při 110 °C v 560 ml n-butanolu, přidá se 8 g aktivního uhlí a směs se po krátké době zfiltruje. K čirému filtrátu se připustí ještě za horka, dokud je hydrochlorid prothiadenu v roztoku, 140 ml acetonu a směs se potom ochladí ke krystalizaci. Po 5 hodinách chlazení na —5 °C se vyloučený produkt odsaje, promyje acetonem a usuší při 80 °C v sušárně. Získá se 75,3 g hydrochloridu prothiadenu, jehož rozpustnost odpovídá požadavkům lékopisu
ČSL — 3, Dopl. 1976.
Příklad 3 g surového hydrochloridu prothiadenu se rozpustí při teplotě 100 až 108 °C ve 125 ml izobutanolu, přidají se 2 g aktivního uhlí a směs se po krátké době zfiltruje přes hustý filtr. Uhlí zachycené na filtru se promyje 25 ml horkého izobutanolu. Spojené čiré filtráty se za míchání ochladí na teplotu —5 °C a po 3 hodinách krystalizace se vyloučený hydrochloríd prothiadenu odsaje a promyje vychlazeným acetonem. Po vysušení se získá 22 g hydrochloridu prothiadenu, který je ve vodě a v chloroformu rozpustný na čirý a bezbarvý roztok.
Claims (1)
- PREDMETZpůsob čištění surového hydrochloridu ll-(3-dimethylaminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenzo(b,ejthiepinu od příměsí způsobujících zákal roztoku vyčištěné sloučeniny ve vodě a, v chloroformu, vyznačený tím, že se surový hydroohlorid ll-(3-dimethylvynAlezu aminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu rozpustí ve 4 až 6 objemových dílech n-butanolu nebo izobutanolu při teplotě 80 až 118 °C, filtruje v přítomnosti aktivního uhlí, ochladí ke krystalizaci na teplotu nižší než 10 °C a izoluje.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS220479A CS204103B1 (cs) | 1979-04-02 | 1979-04-02 | Způsob čištění surového hydrochloridu ll-(3-dímethyIaininopropyliden) -0,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS220479A CS204103B1 (cs) | 1979-04-02 | 1979-04-02 | Způsob čištění surového hydrochloridu ll-(3-dímethyIaininopropyliden) -0,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204103B1 true CS204103B1 (cs) | 1981-03-31 |
Family
ID=5358481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS220479A CS204103B1 (cs) | 1979-04-02 | 1979-04-02 | Způsob čištění surového hydrochloridu ll-(3-dímethyIaininopropyliden) -0,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS204103B1 (cs) |
-
1979
- 1979-04-02 CS CS220479A patent/CS204103B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2396426A1 (en) | Preparation method of azithromycin dihydrate | |
| FI94239B (fi) | Menetelmä tryptofaanin puhdistamiseksi | |
| CN111548310A (zh) | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 | |
| CN104130262B (zh) | 一种厄他培南、厄他培南侧链及其制备方法 | |
| EP0747344B1 (en) | Process for the purification and crystallisation of iopamidol | |
| CS204103B1 (cs) | Způsob čištění surového hydrochloridu ll-(3-dímethyIaininopropyliden) -0,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu | |
| CN115043835B (zh) | 一种维立西呱的精制纯化方法 | |
| CN112608313B (zh) | 一种三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法 | |
| CN110981926B (zh) | 一种泰地罗新粗品的纯化方法 | |
| HU219881B (hu) | Eljárás kristályos és oldószermentes iohexol elõállítására és az elõállított iohexol | |
| JPS621396B2 (cs) | ||
| CN114763344A (zh) | 一种从麦考酚酸结晶母液中提纯麦考酚酸的方法 | |
| JPH03240793A (ja) | アンフォテリシンｂの精製方法および組成物 | |
| CN108440324B (zh) | 一种门冬氨酸鸟氨酸及其结晶方法 | |
| KR100885677B1 (ko) | 디아세레인의 정제 방법 | |
| MXPA02005330A (es) | Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de epinastina en la modificacion cristalina de alto punto de fusion. | |
| CN116768910B (zh) | 一种利福布汀的精制方法 | |
| KR102702468B1 (ko) | 트레프로스티닐 일수화물 결정 및 그 제조 방법 | |
| RU2835628C1 (ru) | Способ получения диосмина | |
| CN119350345A (zh) | 一种伊布替尼的纯化方法 | |
| CN111377989B (zh) | 一种地西他滨中间体的制备方法 | |
| US2715125A (en) | Y-hydroxypropyl theophylline deriva- | |
| CN1035672C (zh) | 3－(甲基咪唑基)－甲基－四氢－咔唑酮新的制备方法 | |
| US6150541A (en) | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation | |
| CN116375562A (zh) | 一种莰烯水合制异龙脑的精制方法 |