CS204103B1 - Process for the purification of hydrochloride of 11-/3- dimethylaminopropyliden/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepine - Google Patents

Process for the purification of hydrochloride of 11-/3- dimethylaminopropyliden/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepine Download PDF

Info

Publication number
CS204103B1
CS204103B1 CS220479A CS220479A CS204103B1 CS 204103 B1 CS204103 B1 CS 204103B1 CS 220479 A CS220479 A CS 220479A CS 220479 A CS220479 A CS 220479A CS 204103 B1 CS204103 B1 CS 204103B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydrochloride
prothiadene
dihydrodibenzo
purification
thiepine
Prior art date
Application number
CS220479A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Rudolf Kugler
Original Assignee
Rudolf Kugler
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rudolf Kugler filed Critical Rudolf Kugler
Priority to CS220479A priority Critical patent/CS204103B1/en
Publication of CS204103B1 publication Critical patent/CS204103B1/en

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Rozvoj psychofarmak zaznamenal v posledních dvaceti letech neobvyklý rozmach. Tato skutečnost souvisí jednak se stále vzrůstajícím výskytem duševních onemocnění a jednak s úspěchy chemie na tomto poli.The development of psychopharmaceuticals has seen an unusual boom in the last twenty years. This is related both to the ever-increasing incidence of mental illnesses and to the success of chemistry in this field.

Jednou z významných skupin psychoaktlvních léčiv jsou tzv. thymoleptika, která kromě psychostimulačního účinku pozitivně ovlivňují deprese a zbavují neoddúvodněného strachu. Do skupiny thymoleptik patří také prothiaden (podle československé nomenklatury dosulepin), tj. trans-izomer 11- (3-dimethylaminopropyliden) -6,ll-dihydrodibenzo(b,e) thiepinu, obvykle ve· formě hydrochloridu.One of the important groups of psychoactive drugs are the so-called thymoleptics, which besides the psychostimulatory effect positively influence depression and relieve unjustified fear. Thymoleptics also include prothiaden (according to the Czechoslovak nomenclature dosulepin), ie the trans-isomer of 11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepine, usually in the form of the hydrochloride.

Byl připraven nezávisle a téměř současně třemi pracovními skupinami [Rajšner, Protiva: Čs. farmacie 11, 404 (1962), Gadient a spol.: Helv. chim. Acta 45, 1860 (1962), Stach a spol.: Monatsh. 93, 896 (1962)] účinkem 3-dimethylaminopropylmagneziumchloridu na 6,11-dihydrodibenzoi(b,e)thiepin-ll-on. Vzniklý ll-(3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-ol se potom dehydratuje zahřátím za přítomnosti minerálních kyselin ha prothiaden.It was prepared independently and almost simultaneously by three working groups [Rajšner, Protiva: Cs. Pharmacy 11, 404 (1962); Gadient et al., Helv. chim. Acta 45, 1860 (1962); Stach et al., Monatsh. 93, 896 (1962)] by the action of 3-dimethylaminopropylmagnesium chloride on 6,11-dihydrodibenzo [(b, e) thiepin-11-one. The resulting 11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepin-11-ol is then dehydrated by heating in the presence of mineral acids and counterheated.

Kvalitativní kritéria pro hydrochlorid prothiadenu jsou zakotvena v lékopisech, například v ČSL-—3, Dopl. 1976, případně v interně sjednaných technických podmínkách.The quality criteria for prothiadene hydrochloride are enshrined in pharmacopoeias, for example in CSL-3, Suppl. 1976, or in internally agreed technical conditions.

Jedním z těžko dosažitelných parametrů je čirost vodných a chloroformových roztoků hydrochloridu prothiadenu.One of the hardly obtainable parameters is the clarity of aqueous and chloroform solutions of prothiadene hydrochloride.

Značná část uvedeným postupem připravených prothiadenú neposkytne ve vodě nebo chloroformu čirý roztok a bohužel ani obecně používané rafinační procesy, jako je krystalizace z různých rozpouštědel, nevedou v jednom stupni k přípravě produktu, který by byl čiře rozpustný. Příčinou této skutečnosti je řada cizích doprovodných látek, které vznikají během syntézy prothiadenu [Reissert: Ber. 46, 1484 (1913), Ruggli a spol.: Helv. chim. Acta 5, 28 (1922), Pailer a spol.: Monatsh. 92, 1037 (1961)].A significant portion of the above-prepared process does not provide a clear solution in water or chloroform, and unfortunately, generally used refining processes, such as crystallization from various solvents, do not lead to the preparation of a product which is completely soluble in one step. This is due to a number of foreign accompanying substances produced during the synthesis of prothiadene [Reissert: Ber. 46, 1484 (1913); Ruggli et al., Helv. chim. Acta 5, 28 (1922), Pailer et al., Monatsh. 92, 1037 (1961)].

Čisticí operace prováděné k odstranění těchto doprovodných balastů neúměrně prodražují výrobu, případně i omezují použitelnost výrobku. Nově byl nyní vypracován postup rafinace hydrochloridu prothiadenu, který je jednoduchý, snadno proveditelný a účinný. Vzhledem k tomu. že tím odpadá řada výše uvedených čisticích operací u meziproduktů syntézy a opakování krystalizací prothiadenu samotného,The cleaning operations carried out to remove the accompanying ballasts disproportionately increase the cost of production or even limit the applicability of the product. A process for refining prothiadene hydrochloride has now been developed which is simple, easy to carry out and efficient. With regard to it regarding to it. that this eliminates the abovementioned purification operations for the intermediates of synthesis and repetition of the prothiadene itself,

204163 představuje nový postup značný ekonomický přinos.204163 represents a new process of considerable economic benefit.

Nový čisticí postup je založen na poznatku, že cizí a nežádoucí příměsi hydrochloridu prothiadenu způsobující zákaly roztoků, jsou nerozpustné nejen ve vodě, ale i v některých nižších alifatických alkoholech. Použitelnost vody a nejnižších alifatických alkoholů je však omezena velkou rozpustností hydrochloridu prothiadenu v těchto rozpouštědlech a nebyla by racionální. Kombinace metanolu, etanolu, případně n-propanolu s nepolárním rozpouštědlem, jako je éter, petroléter, nebo etylacetát, snižuje sice rozpustnost hydrochloridu prothiadenu v těchto soustavách, ale veden zpravidla k získání produktu, který není čiře rozpustný ve vodě a v chloroformu.The new purification procedure is based on the finding that foreign and undesirable admixtures of prothiadene hydrochloride causing turbidity of the solutions are insoluble not only in water but also in some lower aliphatic alcohols. However, the utility of water and the lowest aliphatic alcohols is limited by the high solubility of prothiadene hydrochloride in these solvents and would not be rational. Combining methanol, ethanol or n-propanol with a non-polar solvent, such as ether, petroleum ether, or ethyl acetate, while reducing the solubility of prothiadene hydrochloride in these systems, results in a product that is not readily soluble in water and chloroform.

Izopropanol použil ke krystalizaci Stach a spol. [Monatsh. 93, 896 (1962)], který ovšem vlastní rafinaci uskutečnil předtím, a to převedením hydrochloridu prothiadenu na jeho bázi a její vakuovou destilací při tlaku 20 Pa.Isopropanol was used for crystallization by Stach et al. [Monatsh. 93, 896 (1962)], which, however, carried out its own refining by converting prothiadene hydrochloride on its basis and vacuum distillating it at 20 Pa.

Tento postup je však náročný a ve výrobním měřítku těžko proveditelný. Nejvýhodnějším se nyní ukázal n-butanol a izobutanol, které svými vlastnostmi představují pro hydrochloríd prothiadenu téměř ideální krystalizační rozpouštědlo. Rozpustnost hydrochloridu prothiadenu v n-butanolu je za studená asi 1 : 60, zatímco za varu 1 : 4.However, this process is difficult and difficult to carry out on a production scale. Most recently, n-butanol and isobutanol have proven to be the most ideal crystallization solvent for prothiadene hydrochloride. The solubility of prothiadene hydrochloride in n-butanol is cold at about 1:60 while boiling at about 1: 4.

Předmětem vynálezu je způsob čištění surového hydrochloridu prothiadenu od cizích příměsí, které způsobují zákal ve vodě a v chloroformu, založený na jeho rozpuštění ve 4 až 6 objemových dílech n-butanolu nebo izobutanolu pří teplotě 80 až 118 °C, filtraci s aktivním uhlím, ochlazení na teplotu nižší než 10 °C a na jeho izolaci.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for purifying crude prothiadene hydrochloride from foreign impurities that cause turbidity in water and chloroform, based on dissolution in 4-6 parts by volume of n-butanol or isobutanol at 80-118 ° C, activated carbon filtration, cooling to a temperature of less than 10 ° C and to its isolation.

Adsorpční mohutnost aktivního uhlí a tím i jeho odbarvovací efekt je v tomto hydrofilním rozpouštědle velmi dobrý. Aktivního uhlí je nutno použít minimálně 3 %, vzhledem k násadě hydrochloridu prothiadenu. Doporučit lze však dávku v množství 5 až 10 %. Nejpodstatnější výhodou je však skutečnost, že z n-butanolu i izobutanolu překrystalovaný hydrochloríd prothiadenu se rozpouští ve vodě a v chloroformu na čirý a bezbarvý roztok a vyhovuje lékopisu ČSL—3, Dopl. 1976 i v ostatních bodech, včetně obsahu nežádoucího cis-izomeru do 7,6 %.The adsorption power of activated carbon and thus its decolorizing effect is very good in this hydrophilic solvent. Activated carbon must be used at least 3%, relative to the prothiadene hydrochloride feed. However, a dose of 5 to 10% may be recommended. However, the most important advantage is the fact that prothiadene hydrochloride recrystallized from n-butanol and isobutanol dissolves in water and chloroform to a clear and colorless solution and complies with the pharmacopoeia ČSL — 3, Dopl. 1976 at other points, including the undesirable cis-isomer content up to 7.6%.

Další výhodou je potom snadná regenerace a znovupoužitelnost butanolu ke krystalizacím. Regenerace se provádí prostou destilací.Another advantage is then the easy recovery and reusability of butanol for crystallization. The regeneration is carried out by simple distillation.

V některých případech, například pří izolaci většího množství hydrochloridu prothiadenu při provozní velkovýrobě se osvSdčilo přidat ke zfiltrovanému roztoku hydrochloridu prothiadenu menší množství acetonu.In some cases, for example, in the isolation of large quantities of prothiadene hydrochloride in a large-scale production process, it has been successful to add a minor amount of acetone to the filtered prothiadene hydrochloride solution.

Přídavek acetonu vede ke vzniku hrubších krystalů, které potom lze lépe promýt a Izolovat; nevýhodou přídavku acetonu je nižší výtěžek při krystalizaci, protože hydrochlorid prothiadenu je ve směsi butanol—aceton více rozpustný než v samotném butanolu nebo izobutanolu. Také regenerace použitých rozpouštědel je obtížnější. V další části jsou popsány některé příklady na využití butanolů ke krystalizaci hydrochloridu prothiadenu, které ilustrují výše popsaný nový poznatek, aniž by ho nějak omezovaly.The addition of acetone leads to the formation of coarser crystals which can then be better washed and isolated; the disadvantage of the addition of acetone is the lower yield of crystallization, since the prothiadene hydrochloride is more soluble in the butanol-acetone mixture than in butanol or isobutanol alone. Also, the recovery of the solvents used is more difficult. Some examples of the use of butanols for the crystallization of prothiadene hydrochloride are described below, which illustrate the above new finding without limiting it in any way.

Příklad 1 g surového hydrochloridu prothiadenu se rozpustí při teplotě 100 až 118 °C ve 150 ml n-butanolu, přidají se 2 g aktivního uhlí a směs se po krátké době zfiltruje.Example 1 g of crude prothiadene hydrochloride are dissolved at 100 to 118 ° C in 150 ml of n-butanol, 2 g of activated carbon are added and the mixture is filtered after a short time.

Čirý a téměř bezbarvý filtrát se za míchání ochladí ke krystalizaci. Asi po 3 hodinách chlazení na —5 °C se produkt izoluje odsátím po předchozím promytí dvakrát 50 ml vychlazeného acetonu. Suší se při 80 °C v sušárně. Získá se 22,8 g hydrochloridu prothiadenu, který vyhovuje kvalitativním požadavkům lékopisu ČSL — 3, Dopl. 1976.The clear and almost colorless filtrate was cooled to crystallization with stirring. After about 3 hours of cooling to -5 ° C, the product is isolated by suction after washing twice with 50 ml of cold acetone. Dry at 80 ° C in an oven. 22.8 g of prothiadene hydrochloride are obtained which satisfy the quality requirements of the pharmacopoeia of ČSL-3, Supplement. 1976.

P ř í k 1 a d 2 § 93 g surového hydrochloridu prothiadeIPnu se rozpustí při 110 °C v 560 ml n-butanolu, přidá se 8 g aktivního uhlí a směs se po krátké době zfiltruje. K čirému filtrátu se připustí ještě za horka, dokud je hydrochlorid prothiadenu v roztoku, 140 ml acetonu a směs se potom ochladí ke krystalizaci. Po 5 hodinách chlazení na —5 °C se vyloučený produkt odsaje, promyje acetonem a usuší při 80 °C v sušárně. Získá se 75,3 g hydrochloridu prothiadenu, jehož rozpustnost odpovídá požadavkům lékopisuEXAMPLE 2 93 g of crude prothiadein hydrochloride are dissolved at 110 DEG C. in 560 ml of n-butanol, 8 g of activated carbon are added and the mixture is filtered after a short time. The clear filtrate was treated with 140 ml of acetone while hot, while prothiadene hydrochloride was in solution, and the mixture was then cooled to crystallize. After cooling to -5 ° C for 5 hours, the precipitated product is filtered off with suction, washed with acetone and dried at 80 ° C in an oven. 75.3 g of prothiadene hydrochloride are obtained, the solubility of which corresponds to the requirements of the pharmacopoeia

ČSL — 3, Dopl. 1976.CSL - 3, Suppl. 1976.

Příklad 3 g surového hydrochloridu prothiadenu se rozpustí při teplotě 100 až 108 °C ve 125 ml izobutanolu, přidají se 2 g aktivního uhlí a směs se po krátké době zfiltruje přes hustý filtr. Uhlí zachycené na filtru se promyje 25 ml horkého izobutanolu. Spojené čiré filtráty se za míchání ochladí na teplotu —5 °C a po 3 hodinách krystalizace se vyloučený hydrochloríd prothiadenu odsaje a promyje vychlazeným acetonem. Po vysušení se získá 22 g hydrochloridu prothiadenu, který je ve vodě a v chloroformu rozpustný na čirý a bezbarvý roztok.EXAMPLE 3 g of crude prothiadene hydrochloride are dissolved at 100 DEG-108 DEG C. in 125 ml of isobutanol, 2 g of activated carbon are added and the mixture is filtered through a thick filter for a short time. The carbon retained on the filter was washed with 25 ml of hot isobutanol. The combined clear filtrates were cooled to -5 ° C with stirring, and after 3 hours of crystallization, the precipitated prothiadene hydrochloride was filtered off with suction and washed with cold acetone. After drying, 22 g of prothiadene hydrochloride are obtained which is soluble in water and chloroform to a clear and colorless solution.

Claims (1)

PREDMETSUBJECT Způsob čištění surového hydrochloridu ll-(3-dimethylaminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenzo(b,ejthiepinu od příměsí způsobujících zákal roztoku vyčištěné sloučeniny ve vodě a, v chloroformu, vyznačený tím, že se surový hydroohlorid ll-(3-dimethylvynAlezu aminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu rozpustí ve 4 až 6 objemových dílech n-butanolu nebo izobutanolu při teplotě 80 až 118 °C, filtruje v přítomnosti aktivního uhlí, ochladí ke krystalizaci na teplotu nižší než 10 °C a izoluje.Process for the purification of crude 11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo (b, ejthiepine hydrochloride from admixtures causing a solution of the purified compound in water and in chloroform, characterized in that the crude 11- (3-dimethylvinyl azine aminopropylidene hydrochloride) -6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepine is dissolved in 4-6 parts by volume of n-butanol or isobutanol at 80-118 ° C, filtered in the presence of activated carbon, cooled to below 10 ° C for crystallization, and isolated .
CS220479A 1979-04-02 1979-04-02 Process for the purification of hydrochloride of 11-/3- dimethylaminopropyliden/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepine CS204103B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS220479A CS204103B1 (en) 1979-04-02 1979-04-02 Process for the purification of hydrochloride of 11-/3- dimethylaminopropyliden/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS220479A CS204103B1 (en) 1979-04-02 1979-04-02 Process for the purification of hydrochloride of 11-/3- dimethylaminopropyliden/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS204103B1 true CS204103B1 (en) 1981-03-31

Family

ID=5358481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS220479A CS204103B1 (en) 1979-04-02 1979-04-02 Process for the purification of hydrochloride of 11-/3- dimethylaminopropyliden/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepine

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS204103B1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2396426A1 (en) Preparation method of azithromycin dihydrate
FI94239C (en) Process for purification of tryptophan
CN111548310A (en) Levosimendan sodium crystal form and preparation method thereof
CN104130262B (en) A kind of ertapenem, ertapenem side chain and preparation method thereof
EP0747344B1 (en) Process for the purification and crystallisation of iopamidol
CS204103B1 (en) Process for the purification of hydrochloride of 11-/3- dimethylaminopropyliden/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepine
CN115043835B (en) Method for refining and purifying valcigua
CN112608313B (en) Treatment method of mother liquor precipitate in production of triacetyl ganciclovir
CN110981926B (en) Purification method of crude product of tylosin
HU219881B (en) Process for the preparation of crystalline and solvent free iohexol and the produced iohexol
JPS621396B2 (en)
CN114763344A (en) Method for purifying mycophenolic acid from mycophenolic acid crystallization mother liquor
JPH03240793A (en) Purification of anfotelycine b and composition
CN108440324B (en) Ornithine aspartate and crystallization method thereof
KR100885677B1 (en) Method for Purifying Diacerane
MXPA02005330A (en) Method for producing epinastine hydrochloride in the high-melting crystal modification.
CN116768910B (en) Refining method of rifabutin
KR102702468B1 (en) Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof
US3784562A (en) Methyl acetoacetic ester enamine of d-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)glycine, sodium salt-dimethylformamide adduct
CN119350345A (en) A method for purifying ibrutinib
CN111377989B (en) Preparation method of decitabine intermediate
US2715125A (en) Y-hydroxypropyl theophylline deriva-
CN1035672C (en) Preparation method of 3-(methyl-imidazolyl) methyl-tetrahydro-carbazolone
US6150541A (en) 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation
CN116375562A (en) Refining method for preparing isoborneol by camphene hydration