MX2012013334A - Proceso para la preparacion de triazolonas quirales. - Google Patents
Proceso para la preparacion de triazolonas quirales.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto quiral, en particular posaconazol, en donde el proceso comprende mezclar y hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (I) Y3-NH2 de la fórmula (IIa) O=C=N-Y0 y/o de la fórmula (lIb) y de la fórmula (III), en un disolvente, en cualquier orden, para obtener una mezcla de reacción que contiene un compuesto quiral de la fórmula (IV) y/o de la fórmula (V).
Description
PROCESO PARA LA PREPARACION DE TRIAZOLONAS QUIRALES
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto quiral, de preferencia la preparación de triazolonas quirales, más preferiblemente la preparación de antimicóticos de triazolona disustituidos, en particular posaconazol. De conformidad con el proceso de la invención, un compuesto particularmente preferido utilizado para dicha preparación, es el carbonildiimidazol (CDI) y, de esta manera, la presente invención también se refiere al uso del CDI para la preparación de un compuesto quiral, en particular posaconazol.
Antecedentes de la Invención
El posaconazol (No de Registro CAS 171228-49-2; Nombre CAS: 2,5-anhidro-1,3,4-tridesoxy-2-C-(2,4-difluorofenil)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-etil-2-hidroxipropil]-1 ,5-dihidro-5-oxo-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]fenil]-1 -piperazinil]fenoxi]metil]-1 -(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)-D-treo-pentitol) es un fármaco antimicótico de triazol, representado por la estructura:
El posaconazol se utiliza, por ejemplo, para la prevención y/o
tratamiento de infecciones micóticas invasivas causadas por especies de Candida, especies de Mucor, especies de Aspergillus, especies de Fusarium, o especies de Coccidioides en pacientes inmunocomprometidos y/o en pacientes en donde la enfermedad es refractaria con respecto a otros agentes antimicóticos tales como anfotericina B, el fluconazol, o el itraconazol, y/o en pacientes que no toleran estos agentes antimicóticos.
Los procesos actualmente conocidos para la preparación involucran un procedimiento de dos etapas, con condiciones de reacción rigurosas que necesitan grupos protectores muy estables, lo cual reduce el rendimiento y la calidad del producto de triazolona.
Un proceso de la técnica anterior para la preparación de un compuesto de triazolona, se describe en la Publicación de Patente Internacional WO 96/33178. En esta reacción, el anillo triazolona del posaconazol se forma calentando un carbamató aromático, preparado a partir de la correspondiente amina y cloroformiato de fenilo, y una hidrazida O-protegida durante 24-48 horas a más de 100°C. Estas condiciones de reacción rigurosas durante la condensación del anillo triazolona, se piensa que causan una significativa degradación, siendo evidente por el oscurecimiento del producto que se obtiene con un rendimiento del 80% después de la desprotección. Cuando se aplica a la síntesis de agentes antimicóticos de tetrahidrofurano azol, el rompimiento del grupo O-protector, típicamente bencilo, se piensa que no es cuantitativo. Por lo tanto, se pueden encontrar trazas del compuesto protegido en la respectiva composición farmacéutica que contiene el producto. Además, la activación de la amina aromática como carbamato de fenilo, involucra el compuesto mutagénico cloroformiato de fenilo
y se prod ucen cantidades sustanciales del compuesto tóxico, fenol . El calentamiento prolongado de 24 a 48 horas, reduce ad icionalmente el rendimiento y la calidad del producto, y obviamente requiere una cantidad sig nificativa e indebida de energ ía .
Otro proceso para la preparación de compuestos de triazolona disustituidos, en general se describe en la Publicación de Patente Internacional WO 93/091 14. El documento WO 95/1 7407 específicamente se refiere a la preparación de posaconazol . Ambos documentos enseñan la reacción de un carbamato aromático, preparado de la manera anteriormente descrita , con una hidrazina , seguido por un calentamiento con acetato de formamida, para obtener una triazolona N-sustituida . La triazolona se alquila satisfactoriamente con cadenas de hid rocarburo alifático, pero no con grupos alquilo O-sustituidos, tal como es requerido para la preparación del posaconazol. Con respecto al uso de agentes O-alquilantes, el proceso enseñado por estos documentos incluye un gran exceso del agente alquilante y, por lo tanto , da origen a u na mezcla de isómeros N-alquilado y O-alquilad . En consecuencia , es necesaria una tediosa pu rificación q ue es costosa , ta rdada , y red uce el rendimiento de esta etapa a 50% o menos, lo cual hace que el
proceso sea altamente desventajoso, en particular para procesos a escala industrial para la preparación de > estos compuestos de triazolona , tales como el posaconazol .
Todavía otro proceso se describe en la Publicación de Patente Internacional WO 2006/007540. U na reacción similar fue publicada por Huang et al. , Organic Letters 2004, 6 (25) 4795-4798. Esta reacción involucra la activación de una amina alifática con fosgeno y la adición de formil hidrazina no sustituida , seguida por un calentamiento en hexametildisilazano a 140°C durante hasta 30 horas, para obtener compuestos de triazolona N-no sustitu idos con rendimientos de bajos a moderados . Este proceso no ha sido descrito para la síntesis de compuestos antimicóticos que contienen triazolona, tales como el posaconazol , los cuales requerirían la reacción con aminas aromáticas. A este respecto , el paso de N-alquilación después de la formación de la triazolona, obviamente enfrentaría las mismas dificultades y restricciones que se describieron en el contexto de los documentos de la técnica anterior.
En resumen , se nota que todos los procesos conocidos para la síntesis de compuestos de triazolona , en pa rticular posaconazol, a partir de aminas aromáticas tales como Y3-N H2, en donde Y3 es un residuo arilo opcionalmente sustituido, en particular a partir de aminas aromáticas de la Fórmula
requieren y producen una gran cantidad de reactivos tóxicos y/o contaminantes, involucran tiempos de reacción prolongados a altas temperaturas y con respecto a la preparación del posaconazol, sólo enseñan específicamente la hidrazida bencil-protegida
Las hidrazidas no protegidas o, por ejemplo, silil-protegidas, dan como resultado mezclas complejas con contenidos menores de posaconazol. Para la síntesis de compuestos de triazolona antimicóticos, estas restricciones del proceso causan una considerable contaminación y desperdicio de materiales y/o energía, disminuyen la calidad del producto y dejan trazas de compuestos de triazolona protegidos, en particular, compuestos de triazolona bencil-protegidos, especialmente
en los prod uctos de agente antimicótico y las respectivas composiciones farmacéuticas.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso, que resuelva al menos uno de los problemas de los procesos de la técnica anterior.
Breve Descripción de la Invención
Sorpresivamente, se encontró que es posible preparar tales compuestos de triazolona bajo condiciones mucho más suaves que las sugeridas y enseñadas en la técnica anterior. Tal proceso novedoso e inventivo, además permite la preparación de compuestos de triazolona disustituidos con un excelente rendimiento y calidad , con una amplia gama de grupos protectores, e incluyendo la posibilidad de trabajar sin grupos protectores . De conformidad con una modalidad preferida , el nuevo proceso de la presente invención permite el uso de hidrazidas no protegidas para la síntesis de agentes antimicóticos.
En particular, de conformidad con la presente invención , sorpresivamente se encontró que se puede emplear carbonildiimidazol para activar levemente aminas aromáticas, en particular aminas tales como Y3-N H2, en donde Y3 es u n residuo arilo opcionalmente sustituido, especialmente aminas aromáticas de la Fórmula
para, sorpresivamente, la acilación quimioselectiva de hidrazidas. Debido a esta excelente quimioselectividad, sorpresivamente se encontró que -en comparación con la técnica anterior- bajo condiciones extremadamente leves con tiempos y temperaturas de reacción considerablemente disminuidos, se pueden emplear hidrazidas no protegidas o hidrazidas O-silil-protegidas. Una consecuencia del nuevo proceso de la presente invención, es que el único subproducto producido en cantidades significativas, es el compuesto no tóxico imidazol. Los compuestos intermediarios previamente conocidos, se podrían aislar y/o convertir en compuestos de triazolona, calentando en disolventes adecuados y permitiendo una síntesis inesperadamente eficiente y limpia. Un agente de sililación adecuado opcionalmente agregado, sorpresivamente se encontró que además mejoraba la formación del anillo de triazolona, en términos de velocidad y selectividad.
Una de las principales ventajas del nuevo proceso, es el hecho de que no depende de grupos protectores específicos y, por ende, está libre de los subproductos asociados.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un proceso para paración de un compuesto quiral, que comprende:
(1.1) proporcionar un compuesto de la Fórmula (I)
Y3-NH2 (I)
o una sal del mismo,
en donde Y3 es un residuo arito opcionalmente sustituido; (1.2) proporcionar un compuesto de la Fórmula (lia)
O=C=N-Y0 (Ha)
o fosgeno o un derivado de fosgeno de la Fórmula (llb)
en donde Y0 es un residuo alquilo o arilo opcionalmente sustituido, y
en donde Yi - y Y2N- son porciones heterocíclicas nitrogenadas opcionalmente sustituidas, iguales o diferentes, de preferencia que se seleccionan del grupo que consiste de imidazolilo y bencimidazolilo;
(1.3) proporcionar un compuesto de la Fórmula (III)
o una sal del mismo,
en donde Ri es un residuo alquilo que de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde -R es -H o un grupo protector de hidroxilo adecuado, que de preferencia se selecciona del grupo que consiste de -SiRaRbRc y residuos alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente sustituidos, en donde Ra, Rb y Re son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de residuos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos;
mezclar y hacer reaccionar los compuestos de las Fórmulas (I), (lia) y/o (llb) y (III), en un disolvente en cualquier orden, para obtener una mezcla de reacción que contiene un compuesto quiral de la Fórmula (IV) y/o de la Fórmula (V)
De conformidad con una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto quiral, que comprende
(1.1) proporcionar un compuesto de la Fórmula (I)
Y3-NH2 U)
o una sal del mismo,
en donde Y3 es un residuo arilo opcionalmente sustituido;
(1.2) proporcionar un compuesto de la Fórmula (lia)
O=C = N-Y0 (Ha)
o fosgeno o un derivado de fosgeno de la Fórmula (llb)
en donde Y0 es un residuo alquilo o arilo opcionalmente sustituido, y
en donde YiN- y Y2N- son porciones heterocíclicas nitrogenadas opcionalmente sustituidas, iguales o diferentes, de preferencia que se seleccionan del grupo que consiste de imidazolilo y bencimidazolilo;
(1.3) proporcionar un compuesto de la Fórmula (III)
o una sal del mismo,
en donde R es un residuo alquilo que de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y
en donde -R es -H o un grupo protector de hidroxilo adecuado, que de preferencia se selecciona del grupo que consiste de -SiRaRbRc y residuos alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente sustituidos, en donde Ra, R y Rc son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de residuos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos;
mezclar y hacer reaccionar los compuestos de las Fórmulas (I), (lia) y/o (llb) y (III), en un disolvente en cualquier orden, para obtener una mezcla de reacción que contiene un compuesto quiral de la Fórmula (IV) y/o de la Fórmula (V)
en donde, en el paso del inciso (2),
(2.1) los compuestos de las Fórmulas (I), (lia) y/o (llb) se mezclan y se hacen reaccionar al menos parcialmente en un disolvente, para obtener una mezcla de reacción;
(2.2) y el compuesto de la Fórmula (III) se agrega a la mezcla de reacción obtenida en el paso (2.1);
ya sea calentar la mezcla obtenida en el paso del inciso (2), opcionalmente durante y/o después del intercambio de disolvente, o calentar una mezcla obtenida al mezclar el compuesto quiral aislado de la Fórmula (IV) con un disolvente, a una temperatura en el rango de 40 a 150°C, para obtener un compuesto de conformidad con la Fórmula (V)
(4) extraer el compuesto de la Fórmula (V), de preferencia utilizando un ácido acuoso adecuado, más preferiblemente un ácido acuoso inorgánico y más preferiblemente ácido clorhídrico acuoso, como agente de extracción;
(5) cristalizar el compuesto de la Fórmula (V) en un disolvente;
(6) opcionalmente, separar el compuesto cristalizado de la Fórmula (V) del disolvente.
De conformidad con otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de posaconazol, que comprende:
(1.1) proporcionar un compuesto de la Fórmula (la)
(1.2) proporcionar un compuesto de la Fórmula (lie)
(1.3) proporcionar un compuesto de la Fórmula (Illa)
en donde al menos el 99% de las moléculas de dicho compuesto, están presentes en forma de un compuesto de la Fórmula (lllb)
mezclar y hacer reaccionar los compuestos
Fórmulas (la), (He) y (Illa), en un disolvente con el fin de obtener una mezcla de reacción que contiene un compuesto quiral de la Fórmula (IVb)
en donde al menos el 99% de las moléculas de dicho compuesto, están presente en forma de un compuesto de la Fórmula (IVd)
y/o de la Fórmula (Vb)
en donde al menos el 99% de las moléculas de dicho
compuesto, están presentes en forma de un compuesto de la Fórmula (Vd)
en donde, en el inciso (2),
(2.1) los compuestos de las Fórmulas (la) y (lie) se mezclan y se hacen reaccionar al menos parcialmente en un disolvente, para obtener una mezcla de reacción;
(2.2) y el compuesto de la Fórmula (Illa) se agrega a la mezcla de reacción obtenida en el paso (2.1);
ya sea calentar la mezcla obtenida en el paso del inciso (2), opcionalmente durante y/o después del intercambio de disolvente, o bien, calentar una mezcla obtenida al mezclar el compuesto quiral aislado de la Fórmula (IVb) con un disolvente, a una temperatura en el rango de 40 a 150°C, para obtener un compuesto de conformidad con la Fórmula (Vb)
extraer el compuesto de la Fórmula (Vb), utilizando ácido clorhídrico acuoso, como agente de extracción;
cristalizar el compuesto de la Fórmula (Vb) en un disolvente;
(6) opcionalmente, separar el compuesto cristalizado de la
Fórmula (Vb) del disolvente.
Además, la presente invención se refiere a un compuesto quiral opcionalmente cristalino de la Fórmula (IVa)
o una sal del mismo,
en donde R1 es un residuo alquilo que de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente 2 átomos de carbono, siendo Ri particularmente etilo, y
en donde -R es -H o un grupo protector de hidroxilo adecuado, que de preferencia se selecciona del grupo que consiste de -SiRaRbRc y residuos alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente sustituidos, en donde Ra, Rb y Rc son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de residuos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos, siendo -R de preferencia -H o un grupo protector de hidroxilo que se selecciona del grupo que consiste de - Si(CH3)3 y bencilo, siendo -R en particular -H, y en donde el compuesto más preferiblemente es un compuesto de la Fórmula (IVb)
Asimismo, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto quiral de preferencia cristalino de la Fórmula (Va)
o una sal del mismo,
en donde R^ es un residuo alquilo que de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, siendo lo más preferible 2 átomos de carbono,
en donde la composición de preferencia comprende un compuesto de la Fórmula (Vb)
en donde de preferencia al menos 95%, más preferiblemente al menos 97%, y todavía más preferiblemente al menos 99% de las moléculas del compuesto preferiblemente cristalino, están presentes en forma de un isómero de la Fórmula (Ve)
de preferencia en forma de un isómero de la Fórmula (Vd)
conteniendo la composición cuando mucho 70 ppm-peso, de preferencia cuando mucho 50 ppm-peso, más preferiblemente cuando mucho 30 ppm-peso, todavía más preferiblemente cuando mucho 10 ppm-peso, en donde la composición en particular está libre de un compuesto de la Fórmula (Ve)
preferiblemente libre de un compuesto de la Fórmula (Vf)
en donde -R es -CH2-C6H5, siendo -R seleccionado de preferencia del g rupo que consiste de -SiRaRbRc y residuos alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente sustituidos, en donde Ra, b y Rc son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de resid uos alquilo y arilo opcional y adecuadamente sustituidos, -R más preferiblemente es un grupo protector de hid roxilo .
Todavía adicionalmente, la presente invención se refiere al uso de u n compuesto de la Fórmula (l ie)
para la preparación de un agente antimicótico , de preferencia para la preparación de un compuesto quiral preferiblemente cristalino de la Fórmula (Vb)
más preferiblemente para la preparación de un compuesto preferiblemente cristalino de la Fórmula (Vd)
Breve Descripción de las Figuras
Fig. 1 muestra el espectro de infrarrojo (IR) del compuesto de la
Fórmula (Illa) como se obtuvo de conformidad con el Ejemplo 3 de la presente invención. En la Figura 1, la transmitancia en % se presenta en el eje y, mientras que el número de onda cm"1 se presenta en el eje x. Se pueden observar los siguientes picos de IR en particular: 3341, 3298, 2970, 2881, 1674, 1497, 1447, 1319, 1125, 1071, 945, 910, 876, 775 y 650 +/- 2 cm"1.
Fig. 2 muestra el patrón de difracción de rayos X del compuesto de la Fórmula (Illa), tal como fue obtenido de conformidad con el Ejemplo 3 de la presente invención. En la Figura 2, la intensidad -medida como cuentas por cada 300 segundos (escala lineal)- se presenta en el eje y, mientras que la posición -expresada como valores 2 theta, en grados- se presenta en el eje x. Pueden observarse los siguientes picos DRX en particular: 9.0, 13.9, 17.4, 18.1, 20.0, 20.7, 23.4, 24.6, 27.5 y 29.2 +/- 0.202-Theta.
muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo (DRX) de la sal HCI del compuesto de la Fórmula (GG), tal como se obtuvo de conformidad con el Ejemplo 1 (Ej. 1.h) de la presente invención. La relación cis.trans; es decir, la relación del compuesto (GGa):compuesto de la Fórmula (GGb) es de 99.2:0.08. En la Fig.3 se muestran, en el eje de las x, la posición expresada como valores 2 theta, en grados- en el eje de las y, la intensidad -medida como cuentas por segundo (escala lineal).
muestra el espectro de infrarrojo (IR) del compuesto de la Fórmula (IVb), obtenido de conformidad con el Ejemplo 4 de la presente invención. En la Figura 4, la transmitancia en % se presenta en el eje y, mientras que el número de onda cm'1 se presenta en el eje x. Pueden observarse los siguientes picos de IR, en particular: 3416, 3118, 2870, 1671, 1618, 1498, 1415, 1380, 1227, 1135, 1072, 947, 823, 728 y 663 +/- 2 cm*1.
Fig. 5 muestra el patrón de difracción de rayos X del compuesto de la Fórmula (IVb) tal como se obtuvo de conformidad con el Ejemplo 4 de la presente invención. En la Fig. 5, la intensidad -medida como cuentas por cada 300 segundos (escala lineal)- se presenta en el eje y, mientras que la posición -expresada como los valores 2-theta, en grados- se presenta en el eje x. Pueden observarse los siguientes picos de DRX en particular: 5.1, 10.5, 11.6, 14.1, 16.8, 18.9, 19.8, 21.1, 22.2 y 23.8 +/- 0.20 ° 2-Theta.
Descripción Detallada de la Invención
Como se mencionó anteriormente, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto quiral, en donde el proceso comprende los pasos de
(1.1) proporcionar un compuesto de la Fórmula (I)
Y3-NH2 (I)
o una sal del mismo,
en donde Y3 es un residuo arilo opcionalmente sustituido;
(1.2) proporcionar un compuesto de la Fórmula (lia)
O=C = N-Y0 (lia)
o fosgeno o un derivado de fosgeno de la Fórmula (llb)
en donde Y0 es un residuo alquilo o arilo opcionalmente sustituido, y
en donde YiN- y Y2N- son porciones heterocíclicas nitrogenadas opcionalmente sustituidas, iguales o diferentes, de preferencia que se seleccionan del grupo que consiste de imidazolilo y bencimidazolilo;
(1.3) proporcionar un compuesto de la Fórmula (III)
o una sal del mismo,
en donde -i es un residuo alquilo que de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y
en donde -R es -H o un grupo protector de hidroxilo adecuado, que de preferencia se selecciona del grupo que consiste de -SiRaRbRc y residuos alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente sustituidos, en donde Ra, Rb y Rc son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de residuos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos;
mezclar y hacer reaccionar los compuestos de las Fórmulas (I), (lia) y/o (llb) y (III), en un disolvente en cualquier orden, para obtener una mezcla de reacción que contiene un compuesto quiral de la Fórmula (IV) y/o de la Fórmula (V)
Etapa (1.1) - Proporcionar un compuesto de la Fórmula (I)
De conformidad con la etapa (1.1) de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I)
Y3-NH2 (I)
en donde Y3 es un residuo arilo opcionalmente sustituido y/o una sal adecuada del mismo. No existen restricciones específicas siempre y cuando el compuesto de la Fórmula (I) y/o la sal adecuada del mismo, se puedan utilizar para ser mezclados adecuadamente y reaccionar de conformidad con la etapa (2) de la presente invención.
El término "residuo arilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza en el contexto de la presente invención, se refiere a residuos arilo que tienen, por ejemplo, hasta 6 o hasta 12 átomos de carbono. Si tal residuo arilo es un residuo arilo sustituido, el número de átomos de carbono se refiere al número de átomos de carbono del correspondiente residuo arilo no sustituido. De conformidad con modalidades preferidas de la presente invención, los residuos arilo opcionalmente sustituidos se seleccionan de tal modo que permitan la preparación de compuestos que puedan ser utilizados como agentes antimicóticos. Más preferiblemente, Y3 es un residuo arilo adecuadamente sustituido, más preferiblemente un residuo fenilo adecuadamente sustitu ido. Más preferiblemente, el compuesto de la Fórmula (I ) es un compuesto q uiral de la fórmula
en donde Z y Z2 independientemente son F o Cl , de preferencia F. I ncluso más preferiblemente, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la fórmula
en donde Z1 y Z2 independientemente son F o Cl, de preferencia F, y en donde de conformidad con una modalidad incluso más preferida , al menos el 95% , más preferiblemente al menos el 97% y todavía más preferiblemente al menos el 99% de las moléculas de dicho compuesto, están presentes en forma de u n isómero de la fórmula
Por lo tanto, de conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la fórmula
en donde al menos el 95%, de preferencia al menos el 97%, más preferiblemente al menos el 99% de las moléculas de dicho compuesto, están presentes en forma del isómero de la Fórmula (la)
Por lo tanto, la presente invención en particular se refiere a los procesos anteriormente definidos, en donde el compuesto de la Fórmula (I) es el compuesto de la Fórmula (la).
En cuanto a la preparación del compuesto de la Fórmula (la) se refiere, no existen restricciones particulares. De preferencia , compuesto de la Fórmula (la) se prepara haciendo reaccionar compuesto de la Fórmula (A)
con un compuesto de la Fórmula (B)
Etapa (1 .1 ) - Proporcionar un compuesto de la Fórmula (A)
En cuanto a proporcionar el compuesto de la Fórmula (A) se refiere, no existen restricciones particulares. Un proceso concebible para la preparación del compuesto de la Fórmula (A) , se describe, por ejemplo, en M. Hepperle et al. Tetrahed ron Lett. 2002, 43, 3359-3363 , en la Patente Norteamericana No. US 6 ,355,801 B1 , o en la Patente Europea EP 1 230 231 B1 .
Etapa ( 1 .1 ) - Proporcionar u n compuesto de la Fórmula (B)
En cuanto a proporcionar el compuesto de la Fórmula (B) se refiere, no existen restricciones particulares. Un proceso concebible para la preparación del compuesto de la Fórmula (B) , se describe, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. US 5,403 ,937, Patente Europea E P 0 736 030 A1 , o en la' Publicación de Patente Internacional WO 95/1 7407.
De conformidad con una modalidad preferida de la invención , el compuesto de la Fórmula (B) se proporciona mediante un proceso en donde la sal HCI del compuesto de la Fórm u la (GGa)
es transformado en el compuesto de la Fórmula (B) .
En cuanto a transformar la sal HCI del compuesto de la Fórmula (GGa) en el respectivo tosilato de conformidad con la Fórmula (B) se refiere, no existen restricciones particulares . De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención , la sal de preferencia cristalina , al menos parcialmente cristalina, del compuesto de la Fórmula (GG)
se proporciona suspendida en un l íquido adecuado, más preferiblemente diclorometano ( DC M) . A esta suspensión , preferiblemente se le agrega al menos una base n itrogenada orgánica adecuada , tal como trietilamina (TEA) y/o 4-dimetilaminopiridina (DMAP) . A la mezcla resultante, se le añade u n compuesto que contiene p-toluensulfonilo, tal como cloruro de p-toluensulfonilo (TsCI) a una temperatu ra preferida de 1 0 a 40°C y preferiblemente se hace reaccionar d urante 1 a 6 horas. La mezcla de reacción obtenida que contiene el compuesto de la Fórmula (B) , de preferencia se somete a extracción adecuadamente y a partir de la fase orgánica obtenida , después de una concentración opcional adecuada, se obtiene el compuesto de la Fórmula (B) en forma de un sólido, por ejemplo por cristalización , en donde el sólido opcional y adecuadamente se puede secar y de preferencia después , sin ningún tratamiento intermedio adicional , se puede enfriar como materia prima para la reacción con el compuesto de la Fórmula (A). Aplicar cristalización para obtener el compuesto de la Fórmula (B), ventajosamente permite la pu rificación del compuesto, así como un escalamiento directo del proceso aqu í descrito utilizando dicho compuesto, a una prod ucción a gran escala.
En cuanto a la preparación de la sal HCI del compuesto de la Fórmu la (GGa) se refiere, no existen restricciones particulares. De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención , esta sal HCI se prepara de conformidad con un proceso a partir del cual se obtiene la sal HCI del compuesto de la Fórmula (GG) , conteniendo dicho compuesto de la Fórmula (GG) el isómero cis de la Fórmula (GGa) y el isómero trans de la Fórmula (GGb)
De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, la sal HCI preferiblemente cristalina contiene al menos 97%, de preferencia el menos 98% y más preferiblemente al menos 99% de la sal HCI del isómero c/'s de la Fórmula (GGa) y cuando mucho 3%, de preferencia cuando mucho 2% y más preferiblemente cuando mucho 1% de la sal HCI del isómero trans de la Fórmula (GGb).
De conformidad con una modalidad incluso más preferida de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (GG) se obtiene mediante un proceso que comprende:
(I) proporcionar el compuesto de la Fórmula (GG) comprendido en un primer disolvente adecuado,
(II) tratar el compuesto de la Fórmula (GG) comprendido en el primer disolvente adecuado, con HCI comprendido en un segundo disolvente adecuado, para obtener la sal HCI del compuesto de la Fórmula (GG).
En particular, el proceso que proporciona la sal HCI del compuesto de la Fórmula (GG) de conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, comprende los pasos de acuerdo con las siguientes modalidades y las respectivas combinaciones de las mismas, según se indique:
1. Un proceso para la preparación de una sal clorhidrato (HCI) de un compuesto de la Fórmula (GG)
en donde el compuesto de la Fórmula (GG) contiene el isómero cis de la Fórmula (GGa) y el isómero trans de la Fórmula (GGb)
donde el proceso comprende
proporcionar el compuesto de la Fórmula (GG)
comprendido en un primer disolvente adecuado; (II) tratar el compuesto de la Fórmula (GG) comprendido en el primer disolvente adecuado, con HCI comprendido en un segundo disolvente adecuado, para obtener la sal HCI del compuesto de la Fórmula (GG).
2. El proceso de la modalidad 1, en donde el compuesto de la
Fórmula (GG) proporcionado en el paso (I) contiene de 80 a 95%, de preferencia de 85 a 95% del isómero cis de la Fórmula (GGa), y de 20 a 5%, de preferencia de 15 a 5% del isómero trans de la Fórmula (GGb).
El proceso de la modalidad 1 ó 2, en donde en el paso (I), el compuesto de la Fórmula (GG) se proporciona por un método que comprende:
(i.1) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (AA)
en donde L es un grupo saliente, de preferencia un radical halógeno, más preferiblemente Cl, en un disolvente con un compuesto nucleofílico que comprende un residuo nucleofílico RaaaRbbbRcccSi-CH2, en donde Raaa, Rbbb y RCcC son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de residuos alquilo y arilo opcional y adecuadamente sustituidos, para obtener una mezcla de reacción que contenga como intermediario, un betahidroxisilano de la Fórmula
de preferencia llevándose a cabo la reacción a una temperatura en el rango de -50 a +20°C, más preferiblemente de -30 a + 10°C, todavía más preferiblemente de -15 a +5°C;
tratar la mezcla de reacción resultante, de preferencia sin cambio de d isolvente, con un reactivo q ue promueva la reacción de eliminación , para obtener una mezcla de reacción que contenga u n compuesto de la Fórmula (BB)
en donde el tratamiento se realiza a una temperatura en el rango de -20 a +70°C y en donde el reactivo de preferencia es un ácido, de preferencia un ácido inorgánica, más preferiblemente ácido sulfúrico , en donde , si se utiliza ácido sulfú rico, la temperatu ra a la cual se realiza el tratamiento de preferencia está en el rango de 40 a 50°C;
hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (BB) con un áster malón ico RH OOC-C H2-COO R22, para obtener un compuesto de la Fórmula (CC)
en donde Rn y R2? son independientemente un grupo alquilo opcional y adecuadamente sustituido que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, de preferencia etilo,
en donde, después del paso del inciso (ii) y antes del paso del inciso (iii) , el compuesto de la Fórmula (CC) opcionalmente se prepara por extracción en un disolvente adecuado, preferencia ciclohexano;
reducir el compuesto de la Fórmula (CC), para obtener compuesto de la Fórmula (DD)
siendo el agente reductor de preferencia LiBH4, el cual se utiliza en una cantidad de cuando mucho 2 equivalentes molares con respecto al compuesto de la Fórmula (CC), siendo llevada a cabo de preferencia la reducción en disolvente adecuado, de preferencia seleccionado del grupo que consiste de agua, alcohol, y una mezcla de agua y al menos un alcohol, más preferiblemente del grupo que consiste de agua, metanol, etanol, isopropanol, y una mezcla de agua y al menos uno de estos alcoholes, más preferiblemente del grupo que consiste de agua, etanol, isopropanol, y una mezcla de agua y al menos uno de estos alcoholes, más preferiblemente del grupo que consiste de agua, isopropanol, y una mezcla de agua e isopropanol, siendo el disolvente más preferiblemente una mezcla de agua e isopropanol, en donde el disolvente de preferencia comprende de 1 a 20% en volumen, más preferiblemente de 5 a 15 % en volumen de agua;
(iv) acilar el compuesto de la Fórmula (DD) con anhídrido ¡sobutírico , para obtener un compuesto de la Fórmula (EE)
siendo realizada la acilación de preférencia en presencia de una enzima adecuada de preferencia la enzima Novo SP 435, en un disolvente adecuado, de preferencia acetonitrilo o tolueno, más preferiblemente tolueno,
en donde, después del paso del inciso (iv) y antes del paso del inciso (v) , el compuesto de la Fórmula (EE) de preferencia es al menos parcialmente cristalizado;
(v) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (EE) con un halógeno de tipo Hal2, que se selecciona del grupo q ue consiste de Cl2, Br2 y l2, de preferencia l2, en presencia de una base en un disolvente, para obtener un compuesto de la Fórmula (FF)
en donde de preferencia de 80 a 95% , más preferiblemente de 85 a 95% de las moléculas del compuesto (FF) está n presentes como isómero cis de la Fórmula (FFa)
y de preferencia de 20 a 5% , más preferiblemente de 1 5 a 5% de las moléculas del compuesto (FF) están presentes como isómero trans de la Fórmula (FFb)
en donde el disolvente de preferencia es acetato de etilo y en donde la base de preferencia es carbonato ácido de sodio , y en donde la temperatura a la cual el compuesto de la Fórmula (EE) se hace reaccionar, de preferencia es menor de 0°C , más preferiblemente no mayor de -5°C e incluso más preferiblemente no mayor de -1 0°C;
(vi.1 ) calentar el compuesto de la Fórmula (FF) de preferencia a una temperatura en el rango de +70 a +100°C, más preferiblemente de +80 a +95°C y todavía más preferiblemente de +85 a +90°C , de preferencia en ausencia de DMPU (1 , 3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)- pirimid i nona) , en un disolvente, de preferencia un disolvente aprótico polar, por ejemplo DM F (N ,N-dimetilformamida) , y DMSO , más preferiblemente DMSO , con u na sal de metal alcalino de 1 ,2 ,4-triazol, de preferencia la sal sódica, y tratar la mezcla de reacción resultante con una base adecuada para promover la sapon ificación de la porción éster, tal como hidróxidos de metales alcalinos, bicarbonatos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, h idróxidos de metales alcalinotérreos, bicarbonatos de metales alcalinotérreos, y carbonatos de metales alcalinotérreos , de preferencia bases de metales alcalinos, en donde la base de preferencia se agrega en un medio acuoso y/o alcohólico, en donde los alcoholes adecuados son alcoholes que contienen de 1 a 6, de preferencia de 1 a 4, más preferiblemente de 1 a 3, todavía más preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono, siendo la base todavía más preferiblemente hidróxido de sodio, de preferencia empleado como solución acuosa, en presencia de meta nol,
para obtener un compuesto de la Fórmu la (GG)
en donde de preferencia de 80 a 95%, más preferiblemente de 85 a 95% de las moléculas están presentes en forma de isómero cis de la Fórmula (GGa)
y de preferencia del 20 al 5%, más preferiblemente del 15 al 5% de las moléculas, están presentes en forma del isómero trans de la Fórmula (GGb)
separar el compuesto de la Fórmula (GG) de la mezcla de reacción obtenida en el paso del inciso (vi .1 ) , mediante extracción en un disolvente adecuado, siendo el
disolvente de preferencia un disolvente polar inmiscible con agua , más preferiblemente un éster tal como acetato de etilo o acetato de isopropilo, un éter tal como tetrahidrofu rano o metiltetrahid rofura no, una cetona tal como metilisobutilcetona , u n disolvente halogenado tal como DCM , tolueno o una mezcla de dos o más de estos disolventes, más preferiblemente un éster o un éter, más preferiblemente un éter, y aún más preferiblemente metiltetrahid rofurano.
El proceso de la modalidad 3, en donde el método de conformidad con el cual el compuesto de la Fórmula (GG) se proporciona en el paso del inciso ( 1 ) , además comprende:
(vii) cristaliza r al menos parcialmente el compuesto de la Fórmula (GG) después del paso del inciso (vi.2) .
El proceso de cualq uiera de las modalidades 1 a 4, en donde el primer disolvente adecuado en el cual el compuesto de la Fórmula (GG) está comprendido, es un disolvente orgánico, de preferencia un alcohol y/o u n precursor de un alcohol , u n éter, una cetona , u n éster, o u na mezcla de dos o más de los mismos.
El proceso de cualq uiera de las modalidades 1 a 5, en donde el primer disolvente adecuado en el cual el compuesto de la Fórmula (GG) está comprendido , se selecciona del grupo q ue consiste de acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) , metiltetrahid rofu rano, dioxano, metanol, n-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1 -butanol, 3-metil-1-butanol, acetona, 2-butanona, y metilisobutilcetona (MIBK), y en donde el segundo disolvente se selecciona del grupo que consiste de dioxano, tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, éter diisopropílico, metil-ferr-butiléter (MTBE), acetato de etilo, metanol, n-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-butanol, 3-metil-1 -butanol, y tolueno.
El proceso de la modalidad 5 ó 6, en donde el primero y/o el segundo disolvente comprende(n) un alcohol y/o un precursor y un alcohol.
El proceso de la modalidad 7, en donde el primer disolvente es MIBK y el segundo disolvente es THF, o en donde tanto el primero como el segundo disolventes, son n-butanol.
El proceso de la modalidad 7 u 8, en donde el tratamiento del inciso (II) se lleva a cabo a una temperatura de 20 a 100°C, de preferencia de 40 a 80°C, más preferiblemente de 55 a 65°C. El proceso de cualquiera de las modalidades 7 a 9, en donde en el paso del inciso (II), el HCI comprendido en el segundo disolvente se emplea en relación con el compuesto de la Fórmula (GG), en una razón molar de HCI:(GG) en el rango de 1.0:1 a 2.0:1, de preferencia de 1.1:1 a 1.8:1, más preferiblemente de 1.2:1 a 1.7:1, y todavía más preferiblemente de 1.3:1 a 1.5:1.
El proceso de cualquiera de las modalidades 7 a 10, que además comprende, después del paso del inciso (II), cristalizar al menos parcialmente la sal HCI del compuesto de la Fórmula (GG).
12. El proceso de la modalidad 11, en donde la sal HCI al menos parcialmente cristalizada del compuesto de la Fórmula (GG), contiene cuando menos 97%, de preferencia al menos 98% y más preferiblemente al menos 99% de la sal HCI del isómero cis de la Fórmula (GGa) y cuando mucho 3%, de preferencia cuando mucho 2% y más preferiblemente cuando mucho 1% de la sal HCI del isómero trans de la Fórmula (GGb).
13. El proceso de cualquiera de las modalidades 7 a 12, que además comprende
(lia) separar la sal HCI al menos parcialmente cristalizada del compuesto de la Fórmula (GG), de preferencia por filtración, opcionalmente seguida por un lavado con un disolvente adecuado, preferiblemente con MIBK.
14. El proceso de cualquiera de las modalidades 1 a 6, en donde el tratamiento del inciso (II) se lleva a cabo a una temperatura en el rango de 0 a 100°C y en donde en el paso del inciso (II), el HCI comprendido en el segundo disolvente se emplea en relación con el compuesto de la Fórmula (GG), en una razón molar de HCI:(GG) en el rango de 1.0:1 a 3.0:1, de preferencia de 1.5:1 a 2.5:1, y más preferiblemente de 2.0:1 a 2.2:1.
15. El proceso de la modalidad 14, que además comprende, después del paso del inciso (II), cristalizar al menos parcialmente la sal HCI del compuesto de la Fórmula (GG).
El proceso de la modalidad 15, en donde la sal HCI al menos parcialmente cristalizada contiene de 80 a 95%, de preferencia de 85 a 95% de la sal HCI del isómero c/'s de la Fórmula (GGa), y de 20 a 5%, de preferencia de 15 a 5% de la sal HCI del isómero trans de la Fórmula (GGb).
El proceso de la modalidad 15 ó 16, qué además comprende: (llb) separar la sal HCI al menos parcialmente cristalizada del compuesto de la Fórmula (GG), de preferencia por filtración, opcionalmente seguido por un lavado con un disolvente adecuado, de preferencia con metil-íerí-butiléter ( TBE), acetona o metilisobutilcetona (MIBK), más preferiblemente con MTBE.
El proceso de la modalidad 17 ó la modalidad 13, que además comprende:
(III) someter la sal HCI al menos parcialmente cristalizada del compuesto de la Fórmula (GG), a una extracción en un disolvente adecuado, de preferencia que comprende MIBK, para obtener la sal HCI del compuesto de la Fórmula (GG), incrementando de esta manera el contenido con respecto a la sal HCI del isómero c/'s de la Fórmula (GGa).
El proceso de la modalidad 18, en donde el disolvente adecuado es MIBK o una mezcla de MIBK y un alcohol, de preferencia n-butanol, siendo la relación molar de MIBK en relación con el alcohol, de preferencia en el rango de 0.1:1 a 10:1, más preferiblemente de 0.75:1 a 5:1, y todavía más preferiblemente de 0.95:1 a 1.05:1.
20. El proceso de la modalidad 18 ó 19, en donde la extracción se realiza a una temperatura en el rango de 20 a 100°C, de preferencia de 40 a 80°C, más preferiblemente de 55 a 65°C. 21. El proceso de cualquiera de las modalidades 18 a 20, en donde en el paso del inciso (III), la concentración de la sal HCI del compuesto de la Fórmula (GG) está en el rango de 0.25 a 0.75, de preferencia de 0.55 a 0.65 mol/litro de disolvente.
22. El proceso de cualquiera de las modalidades 18 a 21, que además comprende, después del paso del inciso (III), aislar la sal HCI al menos parcialmente cristalizada del compuesto de la Fórmula (GG).
23. El proceso de cualquiera de las modalidades 18 a 22, en donde la sal HCI al menos parcialmente cristalizada del compuesto de la Fórmula (GG) obtenida en el paso del inciso (III), contiene al menos 97%, de preferencia al menos 98% y más preferiblemente al menos 99% de la sal HCI del isómero cis de la Fórmula (GGa), y cuando mucho 3%, de preferencia cuando mucho 2% y más preferiblemente cuando mucho 1% de la sal HCI del isómero trans de la Fórmula (GGb).
24. El proceso de cualquiera de las modalidades 18 a 23, que además comprende:
(Illa) aislar la sal HCI al menos parcialmente cristalizada del compuesto de la Fórmula (GG) de la mezcla obtenida en el paso del inciso (III), de preferencia por filtración, opcionalmente seguido por un lavado con un disolvente adecuado, de preferencia con éter dietílico o metil-terf-butiléter (MTBE).
25. El proceso de la modalidad 24, que además comprende someter la sal HCI obtenida en el paso de inciso (Illa) a una extracción de conformidad con el proceso de cualquiera de las modalidades 18 a 23, de preferencia seguida por la separación de la sal HCI así obtenida, de conformidad con el proceso de la modalidad 24.
Paso (1.1) - Hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (A) con el compuesto de la Fórmula (B)
En cuando a la reacción del compuesto de la Fórmula (A) con el compuesto de la Fórmula (B) se refiere, no existen restricciones específicas, siempre y cuando se obtenga el compuesto de la Fórmula (I).
De preferencia, de conformidad con el paso del inciso (1.1) de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) se proporciona por un proceso
(aa) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (A)
en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada, con un compuesto de la Fórmula (B)
En cuanto al disolvente adecuado no existen restricciones específicas, los disolventes de conformidad con la presente invención son disolventes polares . En particular, el disolvente adecuado es un disolvente polar prótico o una mezcla de dos o más de los mismos, o un disolvente polar aprótico o una mezcla de dos o más de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente adecuado se selecciona del grupo que consiste de dimetilsulfóxido (DMSO) , dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidona (N MP) , sulfola no, metanol, etanol, n-propanol , e iso-propanol , siendo particularmente preferidos el etanol o el DMSO .
Opcionalmente, la reacción del paso del inciso (aa) se realiza en presencia de al menos un antioxidante adecuado, tal como hidroxitolueno butilado (BHT).
En lo que a la base adecuada se refiere , no existen restricciones específicas , siempre y cuando el compuesto de la Fórmula (A) y el compuesto de la Fórmula (B) puedan reacciona r uno con el otro, para obtener el producto deseado. Las bases preferidas de conformidad con la presente invención son bases inorgánicas, de preferencia carbonatos, hidróxidos y/o carbonatos ácidos, y mezclas de los mismos. I ncluso más preferiblemente, los cationes respectivos que se seleccionan del grupo que consiste de iones de metales alcalinos, iones de metales alcalinotérreos, o mezclas de los mismos. Como metales alcalinos se pueden mencionar el litio , sodio o potasio. Como metales alcalinotérreos se pueden mencionar el magnesio, calcio, estroncio o bario . Por lo tanto, una base preferida en particular es un carbonato de metal alcalino y/o de metal alcalinotérreo, un h idróxido de metal alcalino y/o metal alcalinotérreo, y/o un carbonato ácido de metal alcalino y/o' de metal alcalinotérreo, siendo el h id róxido de sodio y el carbonato de potasio particularmente preferidos.
En lo que respecta a la base preferida hid róxido de sodio, se prefiere especialmente emplear dicha base en forma de solución acuosa. Se encontró q ue emplear una solución acuosa con una concentración al menos 20% en peso, de preferencia al menos 45% en peso con respecto a la base era especialmente ventajoso, y causa una significativa aceleración de la velocidad de reacción , así como un aumento en la selectividad de la reacción al reducir la formación de subprod uctos.
Con respecto al compuesto de la Fórmula (A) , se prefiere utilizar un exceso del compuesto de la Fórmula (B) . Por lo tanto, la presente invención se refiere a los procesos anteriormente definidos en donde en el paso del inciso (aa) , la relación molar del compuesto de la Fórmula (B) con respecto al compuesto de la Fórmula (A) es mayor de uno. Además, las relaciones molares preferidas están en el rango de más de 1 : 1 a 1 .2 : 1 . Se prefieren especialmente relaciones molares en el rango de 1.05:1 a 1.15:1, siendo particularmente preferida una relación molar de 1.1:1.
Con respecto al compuesto de la Fórmula (A), se prefiere utilizar un exceso de la base. Así pues, la presente invención se refiere a los procesos anteriormente definidos en donde en el paso del inciso (aa), la relación molar de la base con respecto al compuesto de la Fórmula (A) es mayor de uno. Además, las relaciones molares preferidas están en el rango de más de 1:1 a 2.0:1, de preferencia de más de 1:1 a 1.8:1, más preferiblemente de más de 1:1 a 1.6:1, y todavía más preferiblemente de más de 1:1 a 1.5:1.
La temperatura bajo la cual se lleva a cabo la reacción del inciso (aa) se puede elegir adecuadamente. Las temperaturas preferidas están en el rango de 20 a cuando mucho 35°C, de preferencia de 25 a cuando mucho 32°C.
El pH bajo el cual se lleva a cabo la reacción del inciso (aa), se controla adecuadamente mediante la adición de la base anteriormente definida. En particular, la reacción se lleva a cabo a un pH de cuando menos 10.
A partir del paso del inciso (aa) de la presente invención, se obtiene el compuesto de la Fórmula (I) en forma de un producto cristalizado contenido en la mezcla de reacción. De conformidad con una modalidad preferida, el compuesto de la Fórmula (I) se separa adecuadamente de la mezcla de reacción y opcionalmente se lava de manera adecuada. El lavado opcional de preferencia se lleva a cabo con una base como agente de lavado, en donde las bases inorgánicas tales como hid róxido de sodio son preferidas. Se prefieren concentraciones de la base de 0.1 a 5% en peso, siendo particularmente preferido de 0.5 a 2% en peso. Adicionalmente, el compuesto de la Fórmula (I) puede ser lavado adicionalmente al menos una vez con ag ua y/o al menos una vez con un alcohol adecuado, tal como isopropanol.
Mientras que en general el producto así obtenido se puede usar para otros pasos si n ningún tratamiento, se prefiere, de conformidad con la presente invención , recristalizar el producto obtenido en el paso del inciso (aa) . Por lo tanto, la presente invención se refiere al proceso anteriormente definido , que además comprende:
(bb) recristaliza r el compuesto de la Fórmula ( I) .
Mientras que es concebible cualquier método de recristalización adecuado, es especialmente preferido recristalizar el compuesto de la Fórmula (I) al menos u na vez a partir de acetonitrilo y/o agua. Se encontró q ue en comparación con el aislamiento a partir de agua, el producto obtenido de la recristalización a partir de acetonitrilo puede ser mucho más fácilmente deshid ratado y, de este modo, la recristalización a partir de acetonitrilo permite condiciones más suaves posteriores al tratamiento.
La deshidratación del compuesto recristalizado de la Fórmula (I), de preferencia se lleva a cabo a una temperatu ra de cuando mucho 75°C , de preferencia de cuando mucho 70°C , a una presión de preferencia de cuando mucho 500 mbar, más preferiblemente de
cuando mucho 1 00 mbar, y todavía más preferiblemente de cuando mucho 75 mbar.
Más preferiblemente, la recristalización o la desh idratación , o la recristalización y la deshidratación , se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte, tal como bajo u na atmósfera de nitrógeno.
Opcionalmente, el prod ucto puede ser tratado con un material poroso adecuado , para remover las impurezas remanentes. Entre otros, se puede mencionar el carbón como material adecuado.
Paso (1 .2) - Proporcionar un compuesto de la Fórmula (Ha) o (l lb) De conformidad con el paso del inciso (1 .2) del proceso de la presente invención , se proporciona un compuesto de la Fórmula (l ia)
O = C= N-Y0 (M a)
o (l lb)
En cuanto al compuesto de la Fórmula (Na) se refiere, el residuo Y0 es un resid uo alqu ilo o arilo opcionalmente sustituido. El término "residuo arilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza en el contexto de la presente invención , se refiere a residuos arilo que tienen , por ejemplo , hasta 6 ó hasta 1 2 átomos de carbono. Si tal residuo arilo es un residuo arilo sustituido, el número de átomos de carbono se refiere al número de átomos de carbono del correspondiente residuo arilo no sustituido. El término "resid uo alquilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza en el contexto de la presente invención, se refiere a residuos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen, por ejemplo, de 1 a 20, de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono. Si tal residuo alquilo es un residuo alquilo sustituido, el número de átomos de carbono se refiere al número de átomos de carbono del correspondiente residuo alquilo no sustituido. Como compuesto preferido de la Fórmula (lia), se puede mencionar el isocianato de fenilo.
En cuanto al compuesto de la Fórmula (llb) se refiere, los residuos Y N- y Y2N- son iguales o diferentes y opcionalmente son porciones heterocíclicas nitrogenadas opcionalmente sustituidas. El término "heterocíclico nitrogenado" tal como se utiliza en el contexto de la presente invención, se refiere a un residuo cíclico que contiene al menos uno, de preferencia uno, dos o tres, más preferiblemente dos átomos de nitrógeno. La estructura cíclica de preferencia contiene de cinco a diez átomos en total, de preferencia de cinco a nueve átomos en total. Los residuos especialmente preferidos ?t?- y Y2N- son imidazolilo o bencimidazolilo. De conformidad con una modalidad especialmente preferida de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (llb) es carbonildiimidazol (CDI) de la Fórmula (lie)
Típicamente, el compuesto de la Fórmula (llb) se emplea
contenido en un disolvente adecuado o en una mezcla de dos o más disolventes adecuados. Tal disolvente adecuado, por ejemplo, es DCM, THF, Me-THF, DMF, acetonitrilo, un éster como acetato de etilo o acetato de butilo, siendo especialmente preferido el DCM.
Paso (1.3) - Proporcionar un compuesto de la Fórmula (III)
De conformidad con el paso del inciso (1.3) de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula (III)
o una sal adecuada del mismo.
En el compuesto de conformidad con la Fórmula (III), el residuo Ri de preferencia es un residuo alquilo de cadena lineal o ramificada el cual preferiblemente tiene de 1 a 6 átomos de carbono; es decir, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, es decir, 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono; más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, en particular 2 átomos de carbono.
Además, en el compuesto de la Fórmula (III), el residuo -R es -H o un grupo protector de hidroxilo adecuado. Los grupos protectores concebibles se proporcionan, por ejemplo, en Greene et al., "Protective Groups en Organic Synthesis", 3rd Ed., Wiley-Interscience (1999).
De preferencia, el grupo protector de hidroxilo adecuado es un grupo bencilo o un grupo -SiRaRbRc, en donde los residuos Ra, Rb y Rc pueden ser iguales o diferentes y de preferencia son residuos alquilo o arilo. El término "residuo ari lo" tal como se utiliza en el contexto de la presente invención, se refiere a un grupo aromático carbocíclico, tal como fenilo o naftilo, o similares. El término "residuo alquilo" tal como se utiliza en el contexto de la presente invención, se refiere a porciones alquilo de cadena lineal o ramificada que de preferencia tienen 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, más preferiblemente 1, 2 ó 3 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente 1 átomos de carbono. De manera especialmente preferida, el residuo -R es -H o un grupo protector de hidroxilo que se selecciona del grupo que consiste de -Si(CH3)3 y bencilo, en donde -R más preferiblemente es -H.
Incluso más preferiblemente, el compuesto de la Fórmula (III) se proporciona como un compuesto cristalino con una cantidad específica de moléculas presentes en forma del compuesto de la Fórmula
Así pues, la presente invención se refiere a un proceso como el anteriormente definido, en donde el compuesto de la Fórmula (III) es un compuesto preferiblemente cristalino
y en donde, de conformidad con otra modalidad preferida, al menos el 95%, de preferencia al menos el 97% y más preferiblemente al menos 99% de las moléculas del compuesto cristalino, están presentes en forma del compuesto de la Fórmula (lllb)
En general, no hay restricciones específicas en cuanto a la preparación del compuesto de la Fórmula (III), en particular de la Fórmula (Illa) se refiere.
De conformidad con un proceso preferido, el compuesto de la Fórmula (III) en donde -R = -H o un residuo -SiRaRbRc se proporciona en el paso del inciso (1.3) de la presente invención, mediante un proceso que comprende los siguientes pasos:
(a) proporcionar un compuesto quiral de la Fórmula (i)
en donde Y es u na porción arilo opcionalmente sustituido, de preferencia una porción fen ilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente fen ilo no sustituido, en donde el paso del inciso (a) de preferencia comprende hacer reaccionar propionaldeh ído en u n disolvente, con un compuesto de la Fórmula (j)
0=N-Y (i),
de preferencia con nitrosobenceno, en presencia de un sistema catalizador q ue de preferencia comprende al menos u n catalizador orgán ico, más preferiblemente proli na (Pro) , más preferiblemente D-Pro, en donde el sistema catalizador opcionalmente comprende además un promotor, de preferencia u n derivado de urea , más preferiblemente 1 -(2-dimetilamino-etil)-3-fenilu rea , en donde de preferencia al menos el 95% , más preferiblemente al menos el 97% , y todavía más preferiblemente el 99% de las moléculas del compuesto quiral de la Fórmu la (i) obtenidas en el paso del inciso (a) , se presentan en forma de
(ia)
en donde la reacción de propionaldeh ído con el compuesto de la Fórmula (j), de preferencia se lleva a cabo a una temperatu ra en el rango de -1 5 a +5°C , preferiblemente de -12 a +3°C y más preferiblemente de - 10 a 0°C , de preferencia en d iclorometano como disolvente, y de preferencia en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, preferiblemente ácido acético o ácido propiónico;
hacer reacciona r el compuesto dé la Fórmula (i) con H2N- N H-CHO en un disolvente, de preferencia diclorometano, para obtener un compuesto de conformidad con la Fórmu la (ii)
en donde la reacción de preferencia se lleva a cabo en presencia de u n tamiz molecular, preferiblemente que tenga u n diámetro de poro determinado de conformidad con la Norma DI N 661 31 en el rango de 0.3 a 0.5 nm (nanómetros, de 3 a 5 Angstroms) , y en donde la reacción de preferencia se lleva a cabo a una temperatura en el rango de -1 0 a +20°C, preferiblemente de -5 a +5°C ;
separar el compuesto de la Fórmula (ii) de la mezcla de reacción obtenida en el paso del inciso (b) , mediante una extracción con disolventes, en donde antes del paso del inciso (c) , de preferencia se lleva a cabo un intercambio de disolventes;
opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (ii) en u n disolvente, de preferencia a una temperatura en el rango de 1 5 a 70°C , con un agente de sililación que comprende el residuo -SiRaa R bb Rcc . para obtener un compuesto de la Fórmula (iii)
en donde los residuos Raa , R bb y Rcc pueden ser iguales o diferentes y de preferencia son residuos alquilo o a rilo, más preferiblemente residuos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono , de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono , más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, y en donde el agente de sililación de preferencia es hexametildisilazano, trimetilclorosilano, bistrimetilsililacetamida o una mezcla de dos o tres de estos compuestos, más preferiblemente bistrimetilsililacetamida ;
hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (ii) o hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (iii) con un compuesto nucleofílico que comprende un residuo nucleofílico R,, siendo el compuesto nucleofílico de preferencia un compuesto de Grignard F^MgX, en donde X de preferencia se selecciona del grupo que consiste de Cl, Br y I, y en donde R-¡ de preferencia es un residuo alquilo que de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, todavía más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, y lo más preferible 2 átbmos de carbono, en un disolvente, que de preferencia se selecciona del grupo que consiste de tolueno, tetrahidrofurano (THF), MTBE y una mezcla de THF y MTBE, para obtener un compuesto de la Fórmula (iv)
en donde el compuesto nucleofílico de preferencia es CH3CH2MgCI, en donde la reacción con el compuesto nucleofílico de preferencia se lleva a cabo a una temperatura en el rango de -80 a 0eC, de preferencia de - 75 a -10°C, más preferiblemente de -70 a -25°C;
reducir el compuesto de la Fórmula (iv), de preferencia por hidrogenación, en donde de preferencia se emplea una mezcla de disolventes que comprende un alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia metanol, etanol, isopropanol, más preferiblemente metanol, para obtener un compuesto de la Fórmula (III) con R = H
en donde la hidrogenación de preferencia se lleva a cabo a una temperatura en el rango de 15 a 35°C, de preferencia de 20 a 30°C, a una presión de hidrógeno en el rango de 0.5 a 50 bar, de preferencia de 1 a 20 bar, más preferiblemente de 1 a 10 bar, en presencia de un catalizador que contiene un metal precioso, preferiblemente un catalizador que contiene paladio, más preferiblemente un catalizador de Pd/C;
opcionalmente, cristalizar el compuesto de la Fórmula (III) con R = H, en donde el compuesto de la Fórmula (III) de preferencia se cristaliza a partir de una mezcla de MTBE y ciclohexano (CHX);
opcionalmente, recristalizar el compuesto de la Fórmula (III) con R = H, en donde el compuesto de la Fórmula (III) con R = H de preferencia se recristaliza a partir de acetato de ¡sopropilo;
opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto opcionalmente cristalizado de la Fórmula (III) con R = H en un disolvente, con un agente de sililación que comprende el residuo -SiRaRbRc. para obtener un compuesto de la Fórmula (III) con R = SiRaRbRc
en donde los residuo Ra, Rb y Rc son como los anteriormente definidos.
Paso (2) - Mezclar y hacer reaccionar los compuestos de las Fórmulas (I), (lia) v/o (llb). y (III)
Con respecto al paso (2) de la presente invención, los compuestos de las Fórmulas (I), (lia) y/o (llb), de preferencia (llb) y (III), se pueden mezclar en cualquier orden adecuado, en donde cada uno de los compuestos se puede utilizar como tal o contenido en al menos un disolvente adecuado, o en una mezcla de disolventes adecuados.
De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, en un primer paso (2.1), los compuestos de las Fórmulas (I) y (lia) y/o (llb), de preferencia (llb), se mezclan y se hacen reaccionar cuando menos parcialmente en un disolvente, para
obtener una mezcla de reacción.
No existen restricciones particulares referentes al disolvente en el cual se lleva a cabo la reacción del paso (2) y/o del paso (2.1). De preferencia, el disolvente es un disolvente aprótico polar o una mezcla de dos o más de los mismos. Más preferiblemente, el al menos un disolvente se selecciona del grupo que consiste de diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano (MeTHF), dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (AN), un éster, de preferencia acetato de butilo (BuAc) o acetato de etilo (EtAc), y una mezcla de dos o más de los mismos, de preferencia DCM o THF. Se prefiere especialmente el disolvente DCM.
Tal como se describió anteriormente, se prefiere particularmente emplear el compuesto de la Fórmula (Ha) y/o (llb), de preferencia (llb), contenido en DCM. Con respecto al compuesto de la Fórmula (I), es concebible introducirlo ya sea en forma de un compuesto sólido, como por ejemplo obtenido de conformidad con el paso (bb) anteriormente descrito, en donde el compuesto de la Fórmula (I) es recristalizado, de preferencia a partir de acetonitrilo, o contenido en un disolvente adecuado tal como DCM. De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) se introduce en forma de un compuesto sólido obtenido del paso (bb) en la solución que contiene el compuesto de la Fórmula (Ha) o (llb), en donde DCM es el disolvente más preferido.
De preferencia, el compuesto de la Fórmula (lia) o (llb) y el compuesto de la Fórmula (I) se emplean en una relación molar de tal modo que el compuesto de la Fórmula (lia) o (llb) se utilice en exceso. De preferencia, dicha relación molar está en el rango de más de 1:1 a 1.3:1, más preferiblemente de más de 1:1 a 1.2:1, todavía más preferiblemente de 1.05:1 a 1.15:1, tal como 1.1:1.
Después del paso del inciso (2.1), se prefiere agregar el compuesto de la Fórmula (III) a la mezcla de reacción obtenida del paso del inciso (2.1 ).
Con respecto al compuesto de la Fórmula (III), es concebible introducirlo ya sea en forma de un compuesto sólido, como por ejemplo obtenido de conformidad con el paso (h) anteriormente descrito, en donde el compuesto de la Fórmula (III) es recristalizado, de preferencia a partir de acetato de isopropilo, o bien, contenido en un disolvente adecuado tal como DCM, THF o, de preferencia, una mezcla de los mismos. De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (III) se introduce en forma de un compuesto sólido obtenido del paso del inciso (h) en la mezcla de reacción obtenida del paso de inciso (2.1).
De preferencia, se emplea el compuesto de la Fórmula (III), en relación con el compuesto de la Fórmula (I), en una relación molar de tal modo que el compuesto de la Fórmula (III) se utilice en exceso. De preferencia, dicha relación molar está en el rango de más de 1:1 a 1.3:1, más preferiblemente de más de 1:1 a 1.2:1, todavía más preferiblemente de 1.05:1 a 1.15:1, tal como 1.1:1.
La temperatura a la cual se lleva a cabo la reacción del paso (2), de preferencia está en el rango de -20 a +40°C. Más
preferiblemente, la reacción del paso del inciso (2.1) se lleva a cabo a una temperatura en el rango de -20 a +20°C, más preferiblemente de -15 a 0°C, y todavía más preferiblemente de -10 a -5°C. La reacción de conformidad con el paso del inciso (2.2) de la presente invención, de preferencia se lleva a cabo a una temperatura en el rango de -20 a +40°C, más preferiblemente, en un primer periodo de reacción, en el rango de -20 a 0°C, más preferiblemente de -15 a 0°C, todavía más preferiblemente de -15 a -5°C, y, en un subsiguiente período de reacción, en el rango de -5 a +40°C, de preferencia de 15 a 40°C, más preferiblemente de 25 a 35°C, y todavía más preferiblemente de 30°C.
En general, el compuesto de la Fórmula (IV) se puede cristalizar a partir de al menos un disolvente adecuado, por ejemplo, de acetonitrilo. De preferencia, de conformidad con la presente invención, el compuesto de la Fórmula (IV) se cristaliza directamente de la mezcla de reacción. Por ejemplo, en un subsiguiente periodo de reacción, la mezcla de reacción anteriormente descrita de preferencia y adecuadamente se enfría para iniciar la cristalización del compuesto de la Fórmula (IV), en donde la mezcla de reacción de preferencia se enfría apara iniciar la cristalización y posteriormente se enfría más hasta una temperatura en el rango de -10 a +5°C, de preferencia de -5 a +5°C. Se pueden agregar cristales de siembra para iniciar la cristalización.
Por lo tanto, la presente invención se refiere al proceso anteriormente definido, que comprende aislar el compuesto quiral de la Fórmula (IV)
a partir de la mezcla de reacción obtenida del paso de inciso (2).
Tal como se describió, el aislamiento de preferencia se lleva a cabo por cristalización. Además, también es concebible aislar el compuesto de la Fórmula (IV) por cromatografía.
A partir de la reacción del paso del inciso (2), se obtiene el compuesto de la Fórmula (IV) adecuadamente aislado, de preferencia cristalizado.
Después de separarlo de las aguas madres, el compuesto cristalizado de la Fórmula (IV) adecuadamente se puede lavar al menos una vez y opcionalmente se puede secar.
De conformidad con una modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (IV) es un compuesto de la Fórmula (IVb), siendo particularmente un compuesto de la Fórmula (IVd) como el aquí descrito, cristalizado directamente de la mezcla de reacción, de preferencia conteniendo imidazol y un disolvente tal como, de preferencia, DCM, y aplicando los periodos y condiciones de reacción anteriormente descritos.
Sorpresivamente, se encontró que en el caso del compuesto de la Fórmula (IVb), en particular el compuesto de la Fórmula (IVd) se cristaliza directamente de la mezcla de reacción , en particular conteniendo DCM e imidazol; el compuesto de la Fórmula (IVb), en particular el compuesto de la Fórmula (IVd) se puede cristalizar en forma de un ad ucto:
compuesto de la Fórmula (IVd): imidazol : DC M por ejemplo en forma de un ad ucto 1 : 1 : 1 , en donde dicho aducto se obtiene en al menos una forma polimórfica .
Después de la separación de sus aguas madres, el compuesto cristalizado de la Fórmula (IVd) adecuadamente se puede lavar al menos u na vez, y opcionalmente se puede secar. El producto se puede recristalizar a partir de DCM , para obtener el mismo aducto 1 : 1 : 1 anteriormente descrito, o a partir de acetonitrilo para obtener un aducto 1 : 1 con imidazol .
El procedimiento de cristalizar el compuesto de la Fórmula (IVd) en forma de un ad ucto directamente a partir de la mezcla de reacción , tal como se describió anteriormente, produce un proceso mejorado, debido a que se evita la aplicación del requerimiento técnico complejo y se permite un fácil aislamiento del producto cristalino, dando como resultado además cantidades bajas de impu rezas en el producto aislado, así como un alto rendimiento de dicho producto.
Depend iendo de las condiciones de cristalización específicas y/o de los componentes contenidos en la mezcla de reacción , también otros aducios son concebibles, cada uno posiblemente presentando al menos una forma polimórfica .
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un compuesto quiral opcionalmente cristalino de la Fórmula (IVa)
o una sal del mismo,
en donde R-i es un residuo alquilo que de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, todavía más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente 2 átomos de carbono, siendo R particularmente etilo, y
en donde -R es -H o un grupo protector de hidroxilo adecuado, que de preferencia se selecciona del grupo que consiste de -SiRaRbRc y residuos alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente sustituidos, en donde Ra, Rb y RG son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de residuos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos, siendo -R de preferencia -H o un grupo protector de hidroxilo que se selecciona del grupo que consiste de -Si(CH3)3 y bencilo, siendo -R en particular -H, y en donde el compuesto más preferiblemente es un compuesto de la Fórmula (IVb)
De conformidad con una modalidad incluso más preferida, al menos 95%, de preferencia al menos 97%, más preferiblemente al menos el 99% de las moléculas del compuesto de la Fórmula (IVb), están presentes en forma del compuesto de la Fórmula (IVc)
más preferiblemente en forma de un compuesto de la Fórmula (IVd)
De conformidad con una modalidad adicional de la presente invención, la reacción en el paso del inciso (2) se puede llevar a cabo en presencia de un ácido, el cual ya sea se emplea en una cantidad esteq uiométrica , o de preferencia se emplea en una cantidad subestequiométrica . Típicamente, el ácido utilizado es al menos parcialmente soluble en el disolvente o mezcla de disolventes empleada en el paso del inciso (2) . Más preferiblemente, el ácido es 5 ácido trifluoroacético (TFA) o ácido para-toluensulfónico (PTSA) , siendo especialmente preferido el ácido trifluoroacético (TFA) .
Sin embargo , tal como se indicó, la reacción del paso (2) se puede llevar a cabo en ausencia de ácido trifluoroacético (TFA) , de preferencia en ausencia de ácido trifluoroacético (TFA) o paral o toluensulfónico (PTSA) , más preferiblemente en ausencia de un ácido.
Como se describió anteriormente, el proceso de la presente invención , en comparación con procesos conocidos de la técnica anterior, en particular comparado con procesos conocidos para la
1 5 preparación de posaconazol , se caracteriza porque se lleva a cabo en ausencia de un compuesto de la fórmula CI-C(=0)-0-Ph (cloroformiato de fenilo) , en particular en ausencia de un éster de un ácido fórmico halogenado. Por lo tanto, el uso de compuestos mutagénicos se evita, los cuales podrían encontra rse en el producto
20 final o en la composición farmacéutica que contiene tal producto.
Paso (3) - calentamiento de la mezcla obtenida del paso del inciso (2) De conformidad con u na primera modalidad preferida de la presente invención, la mezcla de reacción obtenida en el paso del inciso (2) , sin aislar el compuesto de la Fórmula ( IV) , se somete a un
25 paso de calentamiento (3) .
Opcionalmente, antes del calentamiento, el disolvente presente en la mezcla de reacción obtenida en el paso del inciso (2), se puede intercambiar por al menos otro disolvente. De preferencia, la mezcla de reacción obtenida en el paso de inciso (2) contiene un disolvente que se selecciona del grupo que consiste de diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano (MeTHF), acetonitrilo (AN), un éster, de preferencia acetato de butilo (BuAc) o acetato de etilo (EtAc), y dimetilformamida (DMF), y una mezcla de dos o más de los mismos, de preferencia DCM o THF, en particular DCM. Si el intercambio de disolvente se lleva a cabo, el disolvente anteriormente descrito es intercambiado por un disolvente que permita las condiciones de calentamiento del paso del inciso (3) descrito en mayor detalle a continuación. De preferencia, el disolvente utilizado para el calentamiento del paso del inciso (3) se selecciona del grupo que consiste de tolueno, benceno, un éster de un ácido carboxílico saturado, de preferencia acetato de isopropilo, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (AN), metiltetrahidrofurano (Me-THF), metilisobutilcetona (MIBK), dioxano, hexametildisilazano (HMDS) y una mezcla de dos o más de los mismos, de preferencia tolueno o acetato de isopropilo.
De conformidad con una segunda modalidad preferida, el compuesto de la Fórmula (IV) adecuadamente se aisla después del paso del inciso (2), preferiblemente por cristalización. En cuanto a esta modalidad de la presente invención, el compuesto aislado de preferencia cristalizado de la Fórmula (IV) se mezcla con un
disolvente adecuado antes del calentamiento del paso del inciso (3), en donde el disolvente de preferencia se selecciona del grupo que consiste de tolueno, benceno, un éster de un ácido carboxílico saturado, de preferencia acetato de isopropilo, dimetilformamida (D F), acetonitrilo (AN), metiltetrahidrofurano (Me-THF), metilisobutilcetona (MIBK), dioxano, hexametildisilazano (HMDS) y una mezcla de dos o más de los mismos, de preferencia tolueno o acetato de isopropilo.
La temperatura a la cual se calienta la mezcla del paso de inciso (3), de preferencia está en el rango de 40 a 150°C, preferiblemente de 60 a 140°C, más preferiblemente de 70 a 130°C. Las temperaturas típicas estarán en el rango de 70 a 80 ó de 90 a 100 ó de 100 a 110 ó de 110 a 120 ó de 120 a 130°C.
De conformidad con una modalidad de la presente invención, antes del calentamiento de conformidad con el paso del inciso (3), el compuesto de la Fórmula (IV), ya sea contenido en la mezcla de reacción obtenida del paso del inciso (2) con un intercambio de disolvente subsiguiente opcional tal como se describió anteriormente, o contenido en la mezcla obtenida del aislamiento adecuado del compuesto de la Fórmula (IV) y mezclando el compuesto aislado con un disolvente adecuado, tal como se describió anteriormente, se mezcla y se hace reaccionar con un agente de sililación adecuado. Tal mezcla con un agente de sililación de preferencia particularmente se lleva a cabo si el residuo -R tal como se describió anteriormente es -H; es decir, en caso en que el respectivo grupo hidroxilo del compuesto de la Fórmula (III) es empleado en su forma no protegida.
No existen restricciones particulares en cuanto al agente de sililación. Un agente de sililación concebible es, por ejemplo, un haluro de trialquilsililo, de preferencia un cloruro de trialquilsililo y/o un yoduro de trialquilsililo, en particular cloruro de trimetilsililo (TMSCI) y/o yoduro de trimetilsililo (TMSI). De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, se utiliza bis-trimetilacetamida (BSA) como agente de sililación. Opcionalmente, en particular si se usa BSA, la reacción del compuesto de la Fórmula (IV) con el agente de sililación se realiza en presencia de un ácido adecuado, de preferencia un ácido de Lewis, más preferiblemente un ácido de Lewis que contenga silicio, en particular yoduro de trimetilsililo (TMSI).
En relación con el compuesto de la Fórmula (IV), el agente de sililación de preferencia se utiliza en exceso. Las relaciones molares preferidas del agente de sililación en relación con el compuesto de la Fórmula (IV), están en el rango de más de 1:1 a 3:1, de preferencia de más de 1.4:1 a 2.7:1, más preferiblemente de más de 1.5:1 a 2.1:1, y todavía más preferiblemente de 1.9:1 a 2.1:1, y lo más preferible, 2:1.
En relación con el compuesto de la Fórmula (IV), el ácido, de preferencia el ácido de Lewis, de preferencia se emplea en una cantidad subestequiométrica. Las relaciones molares preferidas del ácido de Lewis, preferiblemente TMSI, en relación con el compuesto de la Fórmula (IV), están en el rango de 0.05 a menos de 1:1; de
preferencia de 0.1 a 0.5, más preferiblemente de 0.15 a 0.25, y lo más preferible, 0.2.
Como se mencionó anteriormente, en caso que se utilice el compuesto CDI más preferido, el compuesto de la Fórmula (V) obtenido después del intercambio de disolvente o después de la cristalización y mezcla con un disolvente, típicamente contendrá imidazol, generalmente en el rango de 1 a 10% en peso, de preferencia de 2 a 10% en peso, más preferiblemente de 4 a 10% en peso, y todavía más preferiblemente de 6 a 10% en peso. De conformidad con una modalidad especialmente preferida de la presente invención, el imidazol se agrega al compuesto de la Fórmula (IV) con el fin de transformar el compuesto de la Fórmula (IV) en el compuesto de la Fórmula (V). Por lo tanto, como el imidazol ya está contenido en el compuesto de la Fórmula (IV) debido al uso de CDI, sólo se tiene que agregar una cantidad menor de imidazol. En esta etapa, el imidazol se agrega en una cantidad tal que, en relación con el compuesto de la Fórmula (IV), el imidazol esté presente en exceso, en donde las relaciones molares preferidas del imidazol en relación con el compuesto de la Fórmula (IV), están en el rango de 2:1 a 10:1, de preferencia de 4:1 a 9.5:1, más preferiblemente de 7:1 a 8:1, y lo más preferible, 7.5:1.
Más preferiblemente, el imidazol se agrega antes de mezclar el compuesto de la Fórmula (IV) con el agente de sililación, de la manera anteriormente descrita.
A partir del compuesto de la Fórmula (IV), después del
calentamiento del paso del inciso (3) , de preferencia después de la adición del imidazol y opcionalmente después de la adición del agente sililante, se obtiene el compuesto de la Fórm ula (V), de preferencia contenido en un disolvente que se selecciona del grupo que consiste de tolueno, benceno, un éster de un ácido carboxilico saturado, preferiblemente acetato de isopropilo, dimetilformamida (DM F) , acetonitrilo (AN) , metiltetra idrofurano (Me-TH F) , metilisobutilcetona (M I BK), dioxano, hexametildisilazano (H M DS) y una mezcla de dos o más de los mismos, de preferencia tolueno o acetato de isopropilo.
Paso (4) - extraer el compuesto de la Fórmula (V)
De conformidad con otra modalidad preferida de la presente invención , el compuesto de la Fórmula (V) conten ido en el disolvente anteriormente mencionado, se somete a una extracción con disolventes adecuada .
Para la extracción con disolventes, de preferencia se utiliza un ácido acuoso como agente de extracción , en donde el ácido acuoso preferiblemente es un ácido acuoso inorgánico y más preferiblemente ácido clorh íd rico acuoso. La concentración del ácido inorgánico acuoso, de preferencia el ácido clorh ídrico acuoso, está en el rango de 5 a 1 5% en peso . La temperatu ra a la cual se agrega el agente de extracción , se preferencia está en el rango de 1 0 a 50°C , preferiblemente de 20 a 40eC. Las fases así obtenidas se separan .
De preferencia , la fase acuosa ácida que contiene el compuesto de la Fórmula (V) se somete a otra extracción con
disolventes, en donde se utiliza al menos un disolvente orgánico adecuado, en particular DCM . El pH de la fase acuosa así obtenida , de preferencia se ajusta a un valor en el rango de 0.8 a 1 .5, preferiblemente de 1 a 1 .2, empleando una cantidad adecuada de al menos una base adecuada, de preferencia una base inorgánica , más preferiblemente un hidróxido inorgánico, más preferiblemente una solución acuosa de hid róxido de sodio. Las fases así obtenidas se separan .
Preferiblemente, la fase orgán ica así obten ida , q ue contiene el compuesto de la Fórmula (V) , se somete a un tratamiento de lavado adecuado. Se puede utilizar cualquier agente de lavado o combinación de agentes de lavado concebible . De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención , la fase orgánica se lava con un ácido, de preferencia un ácido inorgánico, más preferiblemente ácido clorhídrico , más preferiblemente cloruro de hidrógeno acuoso, y además se lava con una base, de preferencia una base inorgán ica , más preferiblemente u n carbonato ácido alcalino, más preferiblemente carbonato ácido de sodio . De preferencia, la fase orgánica primero se lava con el ácido y subsiguientemente se lava con la base . Las fases así obtenidas se separan .
De preferencia , la fase orgánica asi obtenida y que contiene el compuesto de la Fórmula (V), adecuadamente se concentra en uno, dos o más pasos individuales de concentración , en donde entre dos pasos consecutivos de concentración , se puede ag regar al menos un disolvente, tal como acetona o metanol, de preferencia acetona .
La fase orgánica concentrada finalmente obtenida , de preferencia se mezcla con agua a una temperatura que de preferencia está en el rango de 1 5 a 40°C, más preferiblemente de 20 a 30°C . Opcionalmente , la suspensión asi obtenida se puede someter a un tratamiento con un material poroso adecuado, para remover las impurezas remanentes. Entre otros, se puede mencionar carbón como material adecuado.
Después de la extracción con disolventes y los tratamientos posteriores preferidos tal como se describió anteriormente, la suspensión resultante preferida contiene el compuesto de la Fórmula (V) en solución. El compuesto de la Fórmula (V) de preferencia es adecuadamente separado del material poroso adecuado antes mencionado, por ejemplo por filtración. La pastilla filtrada de preferencia q ue contiene el material poroso adecuado antes mencionado tal como carbón , preferiblemente se lava con un disolvente adecuado o una mezcla de d isolventes. Los agentes de lavado adecuados, por ejemplo, son mezclas de acetona o metanol con agua. El filtrado y los líquidos de lavado, que contienen el compuesto de la Fórmula (V) , de preferencia se combinan .
De conformidad con una modalidad preferida , el compuesto de la Fórmula (V) preferiblemente contenido en, el filtrado combinado y los líquidos de lavado, adecuadamente es cristalizado en el paso del inciso (5) de la presente invención , y opcionalmente separado de sus aguas madres en el paso del inciso (6) de la presente invención .
Paso (5) - cristalización del compuesto de la Fórmula (V)
De conformidad con el paso (5) , el compuesto de la Fórmula (V) es adecuadamente cristalizado en un disolvente o una mezcla de dos o más disolventes.
No existen restricciones particulares con referencia al disolvente, siempre y cuando el compuesto de la Fórmula (V) pueda ser cristalizado. De preferencia, la cristalización del paso del inciso (5) se lleva a cabo en un disolvente que se selecciona del g rupo que consiste de alcoholes, de preferencia metanol , etanol, n-propanol, iso-propanol, éteres, de preferencia TH F, cetonas, de preferencia acetona , acetonitrilo, y una mezcla de dos o más de los mismos, más preferiblemente mezclado con ag ua, siendo el disolvente más preferido metanol mezclado con agua o acetona mezclada con agua .
Depend iendo del o los disolventes utilizados , la temperatura a la cual se lleva a cabo la cristalización del paso del inciso (5) de preferencia está en el rango de -20 a +90°C , más preferiblemente de -1 0 a +70°C , más preferiblemente de 0 a 50°C , y todavía más preferiblemente de 10 a 40°C.
Opcionalmente, se pueden agregar cristales de siembra del compuesto de la Fórmula (V) .
De conformidad con una modalidad particularmente preferida de la presente invención , la cristalización se lleva a cabo en dos o más etapas, de preferencia en tres o más etapas. En una primera etapa especialmente preferida, se agrega agua, de preferencia al filtrado combinado y l íq uidos de lavado tal como se describió anteriormente .
La temperatu ra a la cual se lleva a cabo esta primera etapa de preferencia está en el rango de 10 a 50°C, más preferiblemente de 20 a 40°C. En una segunda etapa especialmente preferida , se agregan cristales de siembra del compuesto de la Fórmula (V) y la mezcla resultante se agita , de preferencia a una temperatura en el rango de 10 a 50° C, más preferiblemente de 20 a 40°C . En una tercera etapa especialmente preferida, se agrega agua y la mezcla resultante se agita , de preferencia a una temperatura en el rango de 10 a 50°C , más preferiblemente de 20 a 40°C . En una cuarta etapa especialmente preferida , la mezcla agitada se enfría hasta una temperatura menor de 20°C , de preferencia hasta una temperatu ra en el rango de 0 a menos de 20CC, más preferiblemente de 1 0 a menos de 20°C .
Paso (6) - separación del compuesto cristalizado de la Fórmula (V) El compuesto cristalizado así obtenido , opcionalmente se separa del disolvente o mezcla de disolventes en el paso del inciso (6) de la presente invención . Adecuadamente, la separación de preferencia se lleva a cabo por filtración . El compuesto cristalizado separado de la Fórmula (V) , de preferencia contenido en la pastilla filtrada obten ida en la filtración , preferiblemente se lava con un disolvente adecuado o mezcla de disolventes . Los agentes de lavado adecuados son , por ejemplo , mezclas de metanol , etanol , n-propanol, iso-propanol, éteres, de preferencia TH F, cetonas, de preferencia acetona y acetonitrilo, con agua. La temperatura de los agentes de lavado de preferencia está en el rango de 0 a 10°C , más
preferiblemente de O a 5°C.
El compuesto cristalizado separado y de preferencia lavado de la Fórmula (V) , preferiblemente se seca bajo condiciones adecuadas . El secado del compuesto cristalizado de la Fórmula (V) de preferencia se lleva a cabo a u na temperatura de cuando mucho 50°C , preferiblemente cuando mucho 145°C, a una presión de preferencia de cuando mucho 500 mbar, más preferiblemente de cuando mucho 1 00 mbar, más preferiblemente de cua ndo mucho 75 mbar, y todavía más preferiblemente, de cuando mucho 50 mbar.
De conformidad con la presente invención , se encontró que en general no hay necesidad de purificar adicionalmente el compuesto cristalizado así obtenido de la Fórmula (V) por los procesos tediosos enseñados en la técnica , en particular por cromatografía, y que el compuesto cristalizado de la Fórmula (V) se puede utilizar sin mayor purificación , en particular como agente antimicótico . Por lo tanto, la presente invención se refiere a un proceso como el anteriormente definido, en donde el compuesto cristalizado obtenido en los pasos de los incisos (5) o (6) , no es sometido a. u na posterior etapa de purificación por cromatografía.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una composición q ue de manera especialmente preferida se obtiene o es obtenible después del paso del inciso (5) o del paso del inciso (6) de la presente invención , comprendiendo la composición , esencialmente de preferencia consistiendo de un compuesto q uiral preferiblemente cristalino de la Fórmu la (Va)
o una sal del mismo,
en donde es un residuo alquilo que de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono , más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono , más preferiblemente 1 ó 2 átomos de ca rbono, y lo más preferible 2 átomos de carbono, comprendiendo la composición de preferencia compuesto de la Fórmula (Vb)
en donde de preferencia al menos 95% , más preferiblemente al menos 97% , y todavía más preferiblemente al menos 99% de las moléculas del compuesto preferiblemente cristalino, están presentes en forma del isómero de la Fórmula (Ve)
de preferencia en forma del isómero de la Fórmula (Vd)
conteniendo la composición cuando mucho 70 ppm-peso, de preferencia cuando mucho 50 ppm-peso, más preferiblemente cuando mucho 30 ppm-peso, más preferiblemente cuando mucho 10 ppm-peso, en donde la composición en particular está libre de un compuesto de la Fórmu la (Ve)
preferiblemente de un compuesto de la . Fórmula (Vf)
donde -R es -C H2-C6 H 5 , siendo -R seleccionado preferencia del grupo que consiste de -SiRaRbRc y residuos alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente sustituidos, en donde Ra, R y Rc son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de residuos alquilo y arilo opcional y adecuadamente sustituidos, -R más preferiblemente es un grupo protector de hidroxilo. El término "que esencialmente consiste de", tal como se utiliza en el contexto de la presente invención, se refiere a composiciones de las cuales al menos el 99.9% en peso, más preferiblemente al menos el 99.99% en peso consiste del compuesto de la Fórmula (Va), en relación con el contenido total con respecto a los compuestos de las Fórmulas (Va) y (Vf).
Por lo tanto, debido al novedoso proceso ventajoso de la presente invención, se puede proporcionar una composición como la anteriormente definida que esté libre del compuesto bencilo-protegido de la Fórmula (V). De manera especialmente preferible, se proporciona una composición que contiene posaconazol cristalizado libre de posaconazol bencilo-protegido. De acuerdo con el proceso anteriormente definido de conformidad con el cual se prepara posaconazol, se obtiene normalmente una forma polimórfica específica o una mezcla de dos o más formas polimórficas. Si se desea, este posaconazol (crudo) puede ser recristalizado al menos una vez para obtener sólo una de estas formas polimórficas o para obtener otra forma polimórfica, o una mezcla de dos o más de otras formas polimórficas.
De preferencia, de conformidad con la presente invención, el posaconazol crudo tal como se describió anteriormente, es recristalizado en u n primer paso. La recristalización de manera especialmente preferida se lleva a cabo a partir de una mezcla de cetona y agua , o a partir de metanol, tal como se describe en el Ejemplo 6 de la Patente Norteamericana US 6958337.
Una transformación en fase sólida mediada por disolventes produce posaconazol de la forma polimórfica IV, tal como se describe en la Publicación de Patente I nternacional WO 201 0/000668. De conformidad con u na modalidad preferida , el producto obtenido después de la recristalización tal como se describió anteriormente, se agita en una mezcla de metanol y agua, de preferencia en la presencia de cristales de siembra de posaconazol forma IV, a una temperatura en el rango de 40 a 45°c, por u n tiempo en el rango de 4 a 48 horas. El posaconazol de la forma polimórfica IV obtenido , de manera adecuada es separado, de preferencia por filtración . El producto posaconazol de forma polimórfica IV aislado , de preferencia se seca bajo condiciones adecuadas. El secado de preferencia se lleva a cabo a una temperatura de cuando mucho 45°C , de preferencia cuando mucho 45°C , a una presión preferiblemente cuando mucho de 500 mbar, más preferiblemente cuando mucho de 100 mbar, más preferiblemente cuando mucho de 75 mbar, más preferiblemente cuando mucho de 50 mbar, y todavía más preferiblemente en el rango de 30 a 40 mbar.
Por lo ta nto, la presente invención también se refiere al proceso anteriormente defin ido, en donde el compuesto cristalizado obtenido en el paso del inciso (5) o (6), en particu la r el compuesto de la Fórmula (Vb)
en donde de preferencia al menos 95% , más preferiblemente al menos 97% , y todavía más preferiblemente al menos 99% de las moléculas del compuesto cristalino, están presentes en forma del isómero de la Fórm ula (Vd)
se recristaliza , a partir de preferencia de u na mezcla de acetona y agua o a partir de metanol , y posteriormente se agita en una mezcla de agua y metanol , de preferencia en presencia de cristales de siembra , en donde los cristales de siembra comprenden el compuesto cristalino de la Fórmula (Vd) en la forma polimórfica IV.
El agente antimicótico de conformidad con la presente invención , u obten ible u obtenido de conformidad con el proceso de la presente invención , adecuadamente puede estar contenido en una composición farmacéutica, en particular para el tratamiento de infecciones micóticas. Tales composiciones farmacéuticas típicamente comprenden una cantidad antimicóticamente efectiva del agente antimicótico, de preferencia posáconazol, en particular posáconazol de la forma polimórfica IV. En particular, las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención, contienen la composición anteriormente definida que de manera especialmente preferida se obtuvo o es obtenible después del paso de inciso (5) del paso del inciso (6) de la presente invención, o después de la recristalización y/o transformación en fase sólida tal como se describe en la presente, comprendiendo dicha composición de manera esencialmente preferida consistiendo de un compuesto quiral preferiblemente cristalino de la Fórmula (Vb) y que contiene cuando mucho 70 ppm-peso, de preferencia cuando mucho 50 ppm-peso, más preferiblemente cuando mucho 30 ppm-peso, más preferiblemente cuando mucho 10 ppm-peso, estando dicha composición particularmente libre de un compuesto de la Fórmula (Ve).
Además de la cantidad antimicóticamente efectiva del agente antimicótico, la composición farmacéutica de la presente invención de preferencia contiene al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable. Se puede emplear cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable, siempre y cuando no afecte de manera adversa las propiedades de la composición farmacéutica. Ejemplos de aditivos farmacéuticamente aceptables típicos, se describen, por ejemplo, en ia Publicación de Patente Internacional WO 2010/000668 A1, en la página 13, renglones 13 a 23, siendo la respectiva descripción incorpora en la presente como referencia. Otros aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados, se describen por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., ack Publishing Co., New Jersey (1991).
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser producidas de una manera conocida per se por los técnicos en la materia, tal como se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991).
La composición farmacéutica de conformidad con la presente invención, puede ser sólida o líquida. En este contexto, se hace referencia a la Publicación de Patente Internacional WO 2010/000668 A1, página, renglones 28 a 36, cuya respectiva descripción se incorpora en la presente como referencia. El aditivo farmacéuticamente aceptable también puede ser un material encapsulante. En este contexto, se hace referencia a la Publicación de Patente Internacional WO 2010/000668 A1, página 24, renglones 1 a 6, cuya respectiva descripción se incorpora en la presente como referencia.
Las formulaciones que contienen el agente antimicótico de la presente invención, de preferencia la composición de la presente invención, pueden ser formulaciones tópicas normalmente conteniendo uno o más vehículos tópicos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables , u otras formulaciones tales como aquéllas típicamente descritas para el posaconazol. En este contexto, se hace referencia a la Publicación de Patente Internacional WO 2010/000668 A1 , página 14, renglones 8 a 19, cuya respectiva descripción y también los documentos de patente citados en ella, se incorporan en la presente como referencia .
Por lo tanto, la presente invención se refiere a u na composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones micóticas, q ue comprende u na cantidad antimicóticamente efectiva de una composición como la anteriormente definida , y u n veh ículo farmacéuticamente aceptable.
En particular, para estos casos en donde el agente antimicótico preparado de conformidad con la presente invención es posaconazol, el agente , en particular la composición anteriormente definida , se puede utilizar como medicamento para el tratamiento o prevención de cualquier trastorno que pueda ser tratado o prevenido por el posaconazol. En particu lar, se puede utilizar para el tratamiento o prevención de infecciones micóticas, especialmente en mam íferos, tales como seres h umanos. Así pues, también está contemplado u n método para el tratamiento o prevención de una infección micótica , mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición anteriormente definida , a un paciente que lo necesite, así como la composición anteriormente definida para utilizarse en un método de tratamiento o prevención de infecciones micóticas, en mamíferos que necesiten de tal tratamiento o
prevención de dichas infecciones . La composición anteriormente definida es adecuada para el tratamiento o prevención de una amplia variedad de infecciones causadas por hongos patógenos, incluyendo levaduras, dermatofitos y mohos. Las infecciones micóticas típicas que se pueden tratar, se describen en la Publicación de Patente Internacional WO 201 0/000668 A1 , en la página 1 1 , renglón 29 a la página 1 2 , renglón 5, cuya respectiva descripción se incorpora en la presente como referencia.
Por lo tanto , la presente invención se refiere al uso de la composición anteriormente definida como medicamento. Además, la presente invención se refiere al uso de la composición anteriormente definida para la preparación de un med icamento para el tratamiento o prevención de infecciones micóticas, en un mamífero que necesite de tal tratamiento o prevención de dichas infecciones.
Tal como se indicó anteriormente en la presente, la presente invención, entre otras cosas, está caracterizada porque el compuesto de la Fórmula (Me) se emplea para la preparación del compuesto de la Fórmula (IV) , de preferencia el compuesto de la Fórmula (V), más preferiblemente posaconazol, incluso más preferiblemente posaconazol contenido en la composición anteriormente definida , que esencialmente está libre del compuesto de la Fórmula (Ve) . Las ventajas del uso de este compuesto específico, se explican a lo largo de la presente descripción . Por lo tanto, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula (l ie)
para la preparación de un agente antimicótico, de preferencia para la preparación de un compuesto quiral preferiblemente cristalino de la Fórmula (Vb)
más preferiblemente para la preparación de un compuesto preferiblemente cristalino de la Fórmula (Vd)
Asimismo, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un agente antimicótico, de preferencia para la preparación de un compuesto quiral de la Fórmula (Vb) preferiblemente cristalino, más preferiblemente para la preparación de un compuesto de la Fórmula (Vd) preferiblemente cristalino, en donde se emplea un compuesto de la Fórmula (lie).
En general, la presente invención también se refiere a un compuesto quiral que es obtenible o que se obtiene de conformidad con un proceso de la presente invención, qué comprende los pasos (1.1) a (2), o que comprende los pasos (1.1) a (3), o que comprende los pasos (1.1) a (4), o que comprende los pasos (1.1) a (5), o que comprende los pasos (1.1) a (6), de preferencia que comprende los pasos (1.1) a (2) o que comprende los pasos (1.1) a (5) o (1.1) a (6).
La presente invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis del compuesto de la Fórmula (B)
(Ej.1.a) Preparación del compuesto de la Fórmula (BB) con L = Cl
En 20 ml_ de MTBE, se suspendieron 3.8 g de Mg. La temperatura de la suspensión era de 55°C. Posteriormente, se añadieron 0.5 g del reactivo de Grignard (CH3)3Si-CH2MgCI en MTBE de un lote previo, con el fin de secar el sistema (si no hay disponible tal reactivo de Grignard para el primer lote, se puede utilizar (CH3)3Si-CH2MgCI en éter dietílico (Número dé Registro CAS: 13170-43-9) disponible en el comercio en forma de una solución 1.0M en Sigma-Aldrich,), seguido por 1.0 mL de clorometil trimetilsilano (CM-TMS; Número de Registro CAS: 2344-80-1; comercialmente
disponible en Sigma-Aldrich). Posteriormente, se añade lentamente una solución de 14 mL de CM-TMS en 43 mL de MTBE, en un periodo de 2 horas a una temperatura de 55°C. La mezcla se agitó durante 2 horas a 55°C y posteriormente se enfrió hasta una temperatura de -10°C. Posteriormente, se añadieron 10.0 g del compuesto comercial de la Fórmula (AA) con L=CI (Número de Registro CAS: 51336-94-8; comercialmente disponible en Sigma-Aldrich) en 30 mL de MTBE, y la temperatura se mantuvo en el rango de 0 a -10°C. La reacción fue detenida con una solución acuosa de cloruro de amonio al 20% (p/v). La fase orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio al 20% (p/v). La fase orgánica así obtenida se lavó con agua.
A la fase orgánica, se le añadieron 11.0 mL de ácido sulfúrico concentrado, y la temperatura se mantuvo a 25 a 30°C. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 45 a 50°C durante 3 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se añadieron 25 mL de agua, y la fase orgánica se separó. La fase orgánica obtenida se sometió a extracción con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 9% (p/v), seguido por un lavado con agua. Los disolventes de la fase orgánica del lavado se removieron por destilación a presión reducida, y el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite. El rendimiento fue de 9.4 g, que corresponden a un valor teórico del 95 %.
(Ej 1.b) Preparación del compuesto de la Fórmula (CC) con R = R22 - CH2CH3
10.0 g del compuesto de la Fórmula (BB) en forma de aceite , obtenidos de conformidad con el (Ej . 1 . a) se disolvieron en 20 mL de DMSO en agitación . Posteriormente, se agregaron 3.2 g de hojuelas de NaOH y 24.0 mL de malonato de dietilo. La suspensión resultante se agitó d urante 5 horas a 25-30°C. Subsecuentemente, se añadieron 1 00 mL de agua y la mezcla resultante se agitó du rante 30 minutos. La solución así obtenida se sometió a extracción con 80 mL de ciclohexano a una temperatu ra de 25-30°C. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se sometió a extracción con 40 mL de ciclohexano a 25-30°C . Las fases orgánicas se combinaron , y el combinado se lavó con una solución acuosa de NaOH al 5% (p/v), seguido por un lavado con agua. Después de lavar, los disolventes de la fase orgánica se removieron por destilación a presión red ucida y el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite. El rendimiento fue de 1 '5.0 g , q ue corresponden a un valor teórico del 90.0 % .
(Ej. 1 .c) Preparación del compuesto de la Fórm ula (DD)
10.0 g del compuesto de la Fórmu la (CC) en forma de un aceite, como se obtuvo de conformidad con el (Ej. 1 .b) , se d isolvieron en 1 20 ml_ de alcohol isopropílico y 1 3.0 m L de agua , en agitación a una temperatu ra de 25-30°C . La mezcla resultante se enfrió hasta una temperatu ra de 0 a -5°C . Posteriormente, se añadieron 2.3 g de cloru ro de litio y 2.1 g de borohidru ro de sodio a una temperatura entre 0 y -5°C. La suspensión resultante se agitó a 25-30°C durante 20 horas. El pH de la mezcla agitada se ajustó a un valor de 1 (medido utilizando un pH-metro calibrado) mediante la adición de HCI acuoso 4N . Después, se añadió una solución acuosa de NaOH al 20% (p/v), para ajustar el pH a un valor de 1 0 (medido utilizando un pH-metro calibrado) . La mezcla resultante se agitó d urante 1 hora . Posteriormente, la fase acuosa de la parte inferior se drenó. A partir de la fase orgánica separada, se destiló el alcohol isopropílico, y se obtuvo un aceite. Al aceite, se le añadieron 1 00 mL de tolueno y 1 00 mL de agua, y el producto se sometió a extracción en la fase de tolueno. Los disolventes de la fase de tolueno resultante se removieron por destilación a presión reducida , y el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite. El rendimiento fue de 6.0 g , que corresponden a un valor teórico del 82.0 % .
(Ej. 1 .d) Preparación del com puesto de la Fórmula (EE)
10.0 g del compuesto de la Fórmula (DD) en forma de u n aceite, tal como se obtuvo de conformidad con el (Ej . 1 .c) , se disolvieron en 80 mL de tolueno y se enfriaron a -1 5°C . Posteriormente, se añadieron 7.4 g de bicarbonato de sodio, 0.5 g de enzima (Novo SP 435; Candida antárctica, Novozym 435 de Novo Nordisk), y 7.9 mL de anhídrido isobutírico. La mezcla resultante se agitó a -1 5°C durante 24 horas. Después, los sólidos se eliminaron por filtración , y el filtrado se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% (p/v) seg uido por lavado con ag ua . Los disolventes de la fase orgánica resultante se removieron por destilación a presión reducida , para obtener el producto deseado en forma de u n aceite. Este aceite se disolvió en 40 m L de n-heptano a una temperatu ra de 50 a 60°C . La solución transparente gradualmente se enfrió hasta una temperatu ra de 1 0°C. El compuesto de la Fórmula (EE) se cristalizó en forma de cristales incoloros. El sólido obtenido se filtró, y la pastilla filtrada se lavó con 20 mL de n-heptano. La pastilla filtrada posteriormente se secó a 40°C al vacío y el compuesto del título se obtuvo en forma de cristales incoloros . El rendimiento fue de 9.2 g , que corresponden a un valor teórico del 70.0 % .
(Ej 1.e) Preparación del compuesto de la Fórmula (FF) con Hal = I
10.0 g de los cristales obtenidos en el (Ej. 1.d) se disolvieron en 80 ml_ de acetato de etilo en agitación. La solución resultante se enfrió a -15°C, y se añadieron 21.5 g de yodo y 7.0 g de bicarbonato de sodio. La suspensión obtenida se agitó a -15°C durante 5 horas. La reacción fue detenida con 200 mL de una solución acuosa de sulfito de sodio al 10% (p/v). La fase orgánica se lavó con 100 mL de una solución acuosa de sulfito de sodio al 10% (p/v), seguido por un lavado con agua. Los disolventes de la fase orgánica lavada así obtenida, fueron removidos por destilación a presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un aceite. El rendimiento fue de 13.5 g, que corresponden a un valor teórico del 95.0%.
(Ej.1.f) Preparación del compuesto de la Fórmula (GG)
10.0 g del compuesto de la Fórmula (FF) en forma de un aceite, tal como se obtuvo de conformidad con el (Ej. 1.e), se disolvieron en 80 mL de DMSO en agitación. Posteriormente, se añadieron 10 g de la sal sódica de 1 ,2,4-triazol a 25-30°C, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 horas a 85-90°C. Después, la mezcla se enfrió a una temperatura de 25 a 30°C, y se añadieron 25 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio al 5% (p/v) . La mezcla, entonces, se agitó durante 3 horas a 25-30°C . Se añadieron 100 mide agua se añadieron , y el producto se sometió a extracción con 1 50 ml_ de metiltetrahidrofurano. La fase orgánica así obtenida se lavó con una solución acuosa de cloru ro de sodio al 1 0% (p/v) , y posteriormente los disolventes de la fase orgánica separada resultante se removieron por destilación a presión reducida, para obtener el compuesto del títu lo de la Fórmula (GG)
en forma de un aceite crudo. El rendimiento fue de 6.0 g , que corresponden a un valor teórico del 86.0 % .
(Ej. 1 .g) Preparación de la sal HCI del com puesto (GG)
1 0.0 g del compuesto de la Fórmula (GG) en forma de un aceite crudo tal como se obtuvo en el (Ej . 1 f) , se disolvieron en 200 mL de acetona en agitación a una temperatura de 30 a 40°C . La solución resultante se enfrió a una temperatu ra de 25 a 30°C . Posteriormente, se añadió HCI en MTBE (1 0 % en peso) durante un periodo de 1 5 min. a 25-30°C . El sólido se cristalizó cuándo la mezcla se agitó durante 15 minutos . Posteriormente, se añadieron 200 mL de MTBE lentamente d urante un periodo de 30 minutos . La suspensión se enfrió a una temperatura de 0 a -5°C y se agitó durante 2 horas. El producto se filtró, y la pastilla húmeda filtrada se lavó con 20 mL de MTBE . Después de secar a 70°C al vacío, la sal HCI del compuesto (GG) se obtuvo en forma de un sólido incoloro. El rendimiento fue de 9.5 g , que corresponden a un valor teórico del 85.0 %.
La sal HCI del compuesto de la Fórmula (GG) se obtuvo en forma de u na mezcla del isómero c/s con el respectivo isómero trans, con una relación cis/trans de 9: 1 .
(Ej. 1 .h) Preparación de una sal HCI del com puesto de la Fórm ula (GG) con extracción sól ida, uti lizando MI BK y n-butanol como mezcla de disolventes
20.0 g de la sal HCI cristalina del compuesto de la Fórmula (GG) que conten ía la sal HCI del isómero c/s de la Fórmula (GGa)
y la sal HCI del isómero trans de la Fórmu la (GGb)
con una relación cis/trans de 9: 1 (60 mmol) obtenida de la manera anteriormente descrita en el (Ej. 1 .g) , se suspendió en una mezcla de n-butanol (50 mL) y M I BK (50 ml_) . La mezcla se calentó a 60°C, y esta temperatura se mantuvo por un periodo de 2 horas. Subsecuentemente, la mezcla se enfrió a temperatu ra ambiente. El sólido obtenido se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de éter dietílico.
Este sólido (1 4.55 g , 43.9 mmol) se resuspendió en una mezcla de n-butanol (36.4 mL) y M I BK (36.4 mL) . La mezcla se calentó a 60°C , y esta temperatu ra se mantuvo por un periodo de 2 horas. Subsecuentemente, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró y se lavó con u na pequeña cantidad de éter dietílico.
Después de secar al vacío a 45°C , la sal HCI del compuesto de la Fórmula (GG) se obtuvo en forma de un sólido cristalino incoloro, con un rendimiento global de 66% en las 2 etapas, correspondiente a 1 0.75 g . Los cristales mostraron refringencia al microscopio.
La sal HCI del compuesto de la Fórmula (GG) conten ía la sal HCI del isómero cis y la sal H CI del isómero trans, con una relación cis/trans de 99.2 :0.8, determinada por C LAR.
Método de CLAR para determinar la pureza y la relación cisltrans:
Disuelva 2.72 g de fosfato diácido de potasio en 1000 mL de agua y ajuste el pH a 3.0 ± 0.05, agregando
Preparación de la
ácido ortofosfórico diluido (al 85%), utilizando un pH- solución reguladora
metro. Filtre a través de un filtro de 0.45 µ?t? (micrómetro) y desgasifique
Diluyente Solución reguladora:metanol (80:20) v/v
Condiciones cromatográficas
Se puede utilizar una columna C16, 250 mm x 4.6 mm, d.i. 5 µ??; por ejemplo, Ascentis RP amide o
Columna
equivalente, después de una validación apropiada.
Sistema Gradiente
Temp. de la columna 40°C
Fase móvil A Solución reguladora
Fase móvil B Solución reguladora/acetonitrilo (30:70) v/v
Velocidad de flujo 2.0 mL/min.
Temp. de inyección 25°C
El patrón de difracción de rayos X (XRD) en polvo de este compuesto de la fórmula (GG), se muestra en la Fig. 3
Método para el registro de los difractogramas de rayos X
Las muestras se analizaron utilizando un sujetador de fondo Zero en la modalidad rotativa a las condiciones ambientales. Una precisión típica de los valores 2-theta, se encuentra en el rango de aproximadamente ± 0.2 °2-theta. Así pues, un pico de difracción que aparece a 8.6° 2-theta puede aparecer entre 8.4 y 8.8° 2-theta en la mayoría de los difractómetros de rayos X, bajo las condiciones estándar.
Parámetros del instrumento:
Condiciones de medición de DRX
Instrumento X'PERT PRO PANalytical Eje de barrido Gonio
Posición de inicio [°2Th.] 3.0
Posición final [°2Th.] 40.0
Tamaño por desplazamiento [°] 0.0170
Tiempo de la etapa de barrido (s) 100
Tipo de barrido Continuo
Material del ánodo Cu
Ajustes del generador 45 kV, 40 mA
Rotación Sí
Óptica del Haz Incidente
Ranuras Soller 0.02 radianes
Tipo de ranura de divergencia Aberturas programables (fijo
Ranuras contra dispersión Ranuras fijas (1 °)
Máscara del haz 10 mm (MPD/MRD)
óptica del Haz Difractado
Ranura contra dispersión Ranuras programables (fijo 0 Ranuras Soller 0.02 radianes
Filtro Níquel
Detector X' celerator
Modalidad Barrido
Longitud de trayectoria activa 2.122°
(Ej.1.j) Síntesis del compuesto de la Fórmula (B)
Una suspensión de 292.0 g del compuesto de la Fórmula (GG) obtenido de conformidad con el (Ej 1.h) anterior (PM: 331.75 g/mol; 0.88 mol, d. r. > 99:1; 1.0 eq.) en 2.92 L de CH2CI2 se preparó a una temperatura de masa de 12 ± 3°C. A este material se le añadieron lentamente 142.5 g de Et3N (PM: 101.19 g/mol, 195.9 mL, 1.41 mol, 1.6 eq.) a 22 ± 8°C, dentro de un periodo de 60 minutos. La mezcla se enfrió hasta una temperatura de masa de 12 ± 3°C y se añadieron 129.5 g de DMAP (4-dimetilamino-piridina; PM: 122.17 g/mol; 1.06 mol, 1.2 eq.) en una sola porción. Subsecuentemente, se agregaron 185.0 g de TsCI (cloruro de tosilo; PM: 190.65 g/mol; 0.97 mol; 1.1 eq.) en al menos cinco porciones, a una temperatura de masa de 22 ± 8°C dentro de un periodo de 60 minutos. Para la última adición, la temperatura de masa se ajustó a 25 ± 3°C y la agitación de la suspensión de color rosa se continuó durante otras 3 h a 25 ± 3°C. La mezcla de reacción se sometió a extracción con 1.46 L de HCI aq. al 10% a 25 ± 3°C, seguido por 1.46 L de NaHC03 aq. al 9%, a 25 ± 3°C, seguido por 1.46 L de H20. La fase orgánica se concentró hasta aproximadamente 20% de su volumen original a 25 ± 3°C a presión reducida. Al concentrado de le añadieron 5.83 L de heptano (25 ± 3°C) lentamente a una temperatura de 25 ± 3°C en un periodo de 60 minutos. La suspensión resultante se enfrió a 2 ± 3°C y la agitación se continuó durante 60 minutos. El sólido se filtró y se lavó con 2 ? 1.46 L de heptano (25 ± 3°C). El producto se secó a presión reducida (< 50 mbar) a 40°C durante una noche, hasta que se
alcanzara un nivel de= 0.1% de DCM.
Se obtuvieron 372.8 g del compuesto de la Fórmula (B) (0.83 mol, 94% de rendimiento "tal cual").
El producto contenía el compuesto de la Fórmula (B), el isómero c/'s
y el isómero trans
con una relación cis/trans de 99.2:0.8.
Ejemplo 2: Síntesis del compuesto de la Fórmula (la)
Una solución de 297 mg de BHT (hidroxitolueno butilado; M 220.35 g/mol; 1.35 mmol; 500 ppm) y 727 g del compuesto de Fórmula (A)
(PM: 269.35 g/mol; 2.698 mol; 1.0 eq.; obtenible, por ejemplo, de conformidad con el Ejemplo 1 de la Patente Europea EP 1 230231 B1 (en la página 4)) en 4.7 L de DMSO, se preparó a una temperatura de masa de 30 ± 2°C. A esta solución se le agregó una solución (30 ± 2°C) de 161.9 g de NaOH (PM: 40.0 g/mol, 4.047 mol, 1.5 eq.) en 161.9 g de H20 libre de oxigeno, manteniendo la temperatura de masa a = 32°C. La mezcla se agitó durante 10 min. a 30 ± 2°C. Posteriormente, se añadió una solución (30 ± 2°C) de 1,335 g del compuesto de la Fórmula (B) contenido en el producto tal como se obtuvo de conformidad con Ejemplo 1 (Ej. 1.j) anterior
(12.968 mol = 1.1 eq., PM = 449.48 g/ mol) en 6.6 L de DMSO a una temperatura de masa de = 32°C dentro de un periodo de 10 minutos. El pH de la mezcla de reacción se verificó después de un tiempo de reacción de 60 minutos, y al menos también después de 5 y 8 horas. Después de agitar durante 60 a 90 min. a 30 ± 2°C, se inició la cristalización del producto. La suspensión delgada de color marrón se agitó durante 10-15 h a 30 ± 2°C. A una velocidad de agitación mínima, se inició la adición de 21.8 L de H20 a 30 ± 2°C y se llevó a cabo a una velocidad constante dejando que la temperatura de reacción se elevara simultáneamente hasta 45 ± 5°C. Después, se agregó el resto del agua a una velocidad suficiente para mantener la temperatura a 45 ± 5°C (tiempo de adición global: aproximadamente 60 min.). Posteriormente, la suspensión se enfrió a una temperatura de 20 ± 2°C en un periodo de 60 min., y se agitó durante otros 60 min. a 20 ± 2°C. El sólido resultante se filtró y se lavó con 8.5 L de solución acuosa de NaOH libre de oxígeno al 1% fría (5-10°C), después 2 * 8.5 L de HzO libre de oxígeno fría (15-10°C) seguida por 2 x 8.5 L de isopropanol (22 ± 3°C).
Todas las operaciones que son parte del siguiente procedimiento de purificación, fueron llevadas a cabo bajo una atmósfera positiva de nitrógeno.
El producto crudo húmedo (aprox. 2.44 kg) en 72.7 L de acetonitrilo se calentó a temperatura de reflujo. La mezcla se sometió a reflujo durante 10-15 minutos. A la solución resultante, se le añadieron 116 g de carbón (Ceca Eno) y la suspensión se agitó durante 10 min. a temperatura de reflujo. El carbón se filtró y la pastilla filtrada se lavó con 11.6 L de acetonitrilo caliente. En agitación, el filtrado de color amarillo se enfrió a 20 ± 2°C durante 1 hora. La cristalización comenzó a aproximadamente 60°C. Bajo agitación, la suspensión cristalizada se enfrió a 0 ± 2°C por un periodo de 30 min. y se agitó a esta temperatura durante una hora. Los cristales resultantes se filtraron y lavaron con 6 L de acetonitrilo frío (= 5°C).
El producto se secó a= 75°C (temperatura preferida, 70 ± 5°C) a presión reducida < 55 mbar) hasta alcanzar un nivel = 1.4% de agua residual. Se obtuvieron 1,180 g del compuesto de la Fórmula (la)
(PM: 546.63 g/mol; 2.18 mol, 80.0% de rendimiento "tal cual") en forma de un polvo cristalino de color amarillo
Ejemplo 3: Síntesis del compuesto de la Fórmula (Illa)
Ejemplo 3.1: Síntesis del compuesto de la Fórmula (ii) con Y = fenilo
a) 1.70 kg de nitrosobenceno (PM: 107.1,1; 15.9 mol; 1.0 eq.) se disolvieron en 6.16 L de DCM con agitación a 20-25°C bajo una atmósfera de N2.
b) en un recipiente por separado, se enfriaron 2.76 kg de propionaldehído (PM: 58.08; densidad: 0.798 g/mL; 47.5 mol;
3.0 eq.) y 5.28 L de DCM a una temperatura de -6 a -4°C bajo una atmósfera de N2. A la mezcla resultante, se le añadieron 0.057 kg de ácido acético glacial (PM: 60.05; densidad: 1.049 g/mL; 0.95 mol; 0.06 eq.) y 0.55 kg dé D-prolina (PM: 115.13; 4.75 mol; 0.3 eq.), y se obtuvo una suspensión fina.
A esta suspensión del inciso (b), se le añadieron 0.4 L de la solución de nitrosobenceno obtenida en el inciso a) . El inicio de la reacción lo indica u na decoloración de la suspensión y una elevación de la temperatura a +3°C, dentro de u n periodo de 1 mi nuto. Posteriormente , se agregó el resto de la solución de nitrosobenceno (aproximadamente 7 L) de la solución de nitrosobenceno obtenida en el inciso (a) , a u na velocidad suficiente para mantener la temperatura de reacción entre -5 y -3°C . La mezcla gradualmente se tornó más oscura y dio como resultado una solución transparente cuando la adición concluyó. La agitación se continuó durante 1 0 minutos y la transformación completa se determinó por CLAR. El compuesto de la Fórmula (i) con Y = fenilo se obtuvo como intermediario , con una pureza enantiomérica expresada como un exceso enantiomérico (ee) > 98 % , es decir, más del 99% de las moléculas del compuesto quiral de la Fórmu la (i) con Y = fenilo, estaba presente en forma de la Fórmula (ia) con Y = fenilo . La pureza enantiomérica se determinó análogamente al método descrito en Brown et al. , J Chem . Soc. 2003 , 125 (36) , 1 0808-1 0809 y utilizando OD-H y n-heptano/isopropanol/d ietilamina como eluyente.
Subsecuentemente, se agregaron 8.8 L de DCM , 3.0 kg de tamices molecu lares con poros de un diámetro de 0.4 nm (4 Angstrom; comercialmente disponible en Aldrich) , y 3.14 kg de formil hidrazina (PM : 60.06; 52 mol; 3.3 eq .) a una temperatura de 0-5°C, causando un incremento en la temperatura. La agitación se continuó a 0-5°C bajo una atmósfera de N2. Después de 3 horas, la transformación completa se determinó por CLAR.
Los sólidos obtenidos se filtraron y lavaron con 4.4 L de DCM. La solución se concentró a 1/4 de su volumen original en un baño a una temperatura < 10°C. Posteriormente, se añadieron 28 L de MTBE, y la solución resultante se redujo a 1/4 de su volumen original por destilación en un baño a una tempera < 10°C. La fase orgánica resultante, entonces, se diluyó con 7 L de MTBE y se sometió a extracción cinco veces con 28 L de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20%. Después, se añadieron 8.8 L de DCM para la remoción azeotrópica del agua. La solución resultante se concentró para obtener 12 kg de una solución del compuesto de la Fórmula (ii) con Y = fenilo, en MTBE, la cual contenía 2.86 kg de dicho compuesto (PM: 207.23; 80% de rendimiento).
Esta solución conteniendo el compuesto de la Fórmula (ii) con Y = fenilo, se utilizó en el siguiente paso (Ejemplo 3.2) sin mayor purificación,
jemplo 3.2: Síntesis de los compuestos de las Fórmulas (iii) y iv) con Y = fenilo, y Raa, Rbb y Rcc = metilo y R, = etilo
) 0.887 kg del compuesto de la Fórmula (ii) como se obtuvo de conformidad con el Ejemplo 3.1 (PM: 207.23; 4.28 mol; 1.0 eq.), empleado como solución en MTBE (peso total 290 g) que
contenía aproximadamente 2% en peso de H20, se secó con
I.54 kg de tamices moleculares con poros de un diámetro de 0.4 nm (4 Angstrom; comercialmente disponible en Aldrich) a una temperatura de 20-25°C durante 30 minutos. De esta manera el contenido de agua se redujo hasta un valor menor de 0.1% en peso. Después, los tamices moleculares se removieron por filtración y se lavó con 1.7 L de MTBE. La solución resultante se diluyó con 16 L de MTBE. El contenido de agua de esta solución era de aproximadamente 0.05% (0.5 mol; 0.12 eq.).
Posteriormente, se añadieron 2.8 L de BSA (bistrimetilsililacetamida) (PM: 203.43; densidad: 0.832 g/mL;
II.5 mol; 2.7 eq.) al filtrado. La solución resultante se agitó a una temperatura de 20-25°C. Después de 1 hora, la sililación era completa, determinado por 1H-RMN. El compuesto de la Fórmula (iii) con Y = fenilo y Raa, Rbb y Rcc = metilo, se obtuvo como intermediario.
Posteriormente, la solución se enfrió a una temperatura de -70 a -60°C, y se añadieron 8.65 L de una solución de etil cloruro de magnesio en THF (2 mol/L; PM: 88.82; densidad: 0.978 g/ml; 17.3 mol; 4.0 eq.) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura de reacción entre -70 y -60°C. Esta mezcla se agitó durante 1 hora a -60°C. Subsecuentemente, la temperatura se elevó a -25°C y se continuó agitando. Después de 3 horas, la transformación completa se detectó por CLAR.
Entonces , la reacción fue detenida mediante la adición por goteo de 5.5 kg de MeO H a una temperatura de -25°C. Al detener la reacción , la mezcla se dejó calentar hasta una temperatura de 0-1 5°C .
d) La fase orgánica resultante, entonces, se sometió a extracción a 20-25°C dos veces con 30 L de una solución acuosa de cloru ro de amonio al 1 0% y una vez con 30 L de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20%. La fase orgánica (20 kg) contenía aproximadamente 0.89 kg ' del compuesto de la Fórmula (iv) con Y = fenilo y R, = etilo (PM : 237.30; 80% de rendimiento) y se utilizó para el sigu iente paso (Ejemplo 3.3) sin mayor pu rificación .
Ejem plo 3.3: Síntesis de los com puestos de la Fórmula (III) con R = H y R, = eti lo, es deci r, el com puesto de la Fórm ula (Illa)
a) 0.89 kg del compuesto de la Fórmula (iv) (PM : 237.30; 3.76 mol; 1 .0 eq ) , obtenido de conformidad con el Ejemplo 3.2 y utilizado en forma de una solución en MTBE (peso total de 20 kg) , se diluyó con 1 L de MeOH a 20-25°C .
b) Posteriormente, se añadieron 0.9 kg de paladio en carbón (Pd/C ; 5% Pd ; 50% agua) y la solución resultante se agitó vigorosamente a 20-25°C . La reacción de red ucción se llevó a cabo con 1 atm de H2. El recipiente se evacuó y ventiló con 1 atm de H2 tres veces. Después de 1 .5 horas de agitar bajo una atmósfera de H2, la transformación completa se detectó por CLAR. Después, la suspensión se filtró y el catalizador se lavó con 1.8 L de MTBE/MeOH (1:1, v/v). Los filtrados se combinaron y el combinado se concentró hasta obtener un aceite de color amarillo que era el compuesto de la Fórmula (Illa) crudo, que contenía aproximadamente 40% (aproximadamente 0.55 kg) del compuesto de la Fórmula (Illa). Este aceite fue diluido con 13.9 L de MTBE a una temperatura de 20-25°C y la solución resultante se sembró. Después de 1 hora de agitar a 20-25°C, se obtuvo una suspensión fina. Entonces, se añadieron 17 L de CHX (ciclohexano), la mezcla se enfrió a 0°C y se agitó a 0°C durante 3 horas, dando como resultado una suspensión espesa del compuesto de la Fórmula (Illa). Los cristales así obtenidos se colectaron y lavaron con 2.2 L de una mezcla fría (0°C) de MTBE y CHX (1:1, v/v), para obtener 0.44 kg del compuesto de la Fórmula (Illa) después del secado (PM: 146.19; 80% de rendimiento; 64% de rendimiento con respecto al compuesto de la Fórmula (ii)). Más del 99% de las moléculas del compuesto quiral de la Fórmula (Illa) se obtuvieron en forma del isómero de conformidad con la Fórmula (Mlb).
10.4 g de este material de color amarillo, se agregaron a 50 mL de acetato de isopropilo, y la mezcla resultante se calentó a una temperatura de 85 a 89°C, hasta obtener una solución. Se añadieron 0.5 g de carbón activado a la solución amarilla y después de agitar durante varios minutos, la mezcla caliente se filtró y se dejó enfriar hasta aproximadamente 5°C, bajo
agitación. Después de agitar durante 2 a 3 horas, el producto precipitado se filtró, se lavó con 5 ml_ de acetato de isopropilo y se secó a temperatura ambiente al vacío durante una noche, para obtener 8.54 g del producto en forma de un sólido blancuzco (punto de fusión de 78 a 80°C); es decir, el compuesto de la Fórmula (Illa), en donde más del 99% de las moléculas de dicho compuesto se obtuvieron en forma del isómero de conformidad con la Fórmula (lllb)
Preparación de la siembra utilizada en el paso del inciso c):
100 g del aceite crudo obtenido en el paso del inciso (b) anterior, se purificaron por cromatografía en columna, utilizando 800 g de gel de sílice 60 (0.063-0.200 mm, Merck) como fase estacionaria y DCM/metanol = 20:1 como fase móvil. Se colectaron las fracciones que contenían el producto deseado en forma pura, determinado por CCF (Merck, gel de sílice 60 F254, fase móvil CHX/acetato de etilo = 1:1). Después de evaporar los disolventes, el sólido obtenido se recristalizó en éter dietílico. Los cristales resultantes se colectaron y se utilizaron como siembra después de secarlos (20°C, <100 mbar).
El espectro de IR y el difractograma de rayos X se muestran en las Figuras 1 y 2.
Los datos experimentales se obtuvieron de la siguiente manera: La pureza enantiomérica del compuesto de la Fórmula (Illa) tal se obtuvo en el inciso (c) se midió por CLAR de la siguiente manera:
Cromatografía
Aparato de CLAR: Agilent 1200
Columna: Waters XBridge C18, 2.5 µ?t?, 50 ? 4.6 mm (orden no. 186003090)
Sistema: gradiente
Eluyente A: solución reguladora pH 7.0
Eluyente B: solución reguladora pH 7.0 / acetonitrilo = 2:8 (v/v)
Velocidad de flujo: 1.8 mL/min.
Temperatura del calentador: 40°C
Volumen de inyección: 10 µ?_ (microlitros)
Tiempo de paro: 20 min.
Detección: ? (lambda) - 260 nm
Gradiente:
La solución reguladora pH 7.0 se preparó de conformidad con la siguiente receta: disuelva 7.0 mL de trietilamina en 900 mL de agua, ajuste el pH a 7.0 con H3P04 y diluya a 1000 mL con agua.
La solución del reactivo se preparó de conformidad con la siguiente receta: disuelva de 80 a 90 mg de isocianato de (S)-(-)-a- metilbencilo en acetonitrilo y diluya a 1.0 mL ,con acetonitrilo.
Preparación de la muestra:
a) Solución concentrada de prueba: se preparó de conformidad con la siguiente receta:
Disuelva de 38 a 42 mg de la sustancia por ser probada, pesada con una exactitud de hasta 0.01 mg, en 1.0 ml_ de acetonitrilo.
b) Solución de prueba: preparada de conformidad con la siguiente receta:
En un frasco de CLAR, mezcle 100 pL (microlitros) de la solución concentrada de prueba y 100 pL (microlitros) de la solución de reactivo. Mantenga a temperatura ambiente (de 20 a 25°C) durante 30 min., y añada 800 µ?_ (microlitros) de solución reguladora pH 7.0 y agite bien. Después, enfríe la solución en un baño de hielo (0°C) durante otros 30 min. (precipitación del reactivo) y filtre una muestra a través de un filtro de 0.2 µ?? (micrómetros) directamente a otro vial de CLAR.
Los datos del espectro de infrarrojo (IR) se colectaron en un aparato MKII Golden Gate™ Single Reflection Diamond ATR (reflexión total atenuada), con un espectrómetro Bruker Tensor 27 FTIR con resolución de 4 cm"1 bajo condiciones ambientales. Para tomar un espectro, se aplicó una punta de espátula de una muestra a la superficie del diamante en forma de polvo. Después, la muestra se pasó sobre el diamante con un zafiro y se registró el espectro. Se utilizó un espectro del diamante limpio como espectro de fondo. Una precisión típica de los valores de longitud de onda está en el rango de aproximadamente ± 2 cm"1. Por lo tanto, un pico de infrarrojo que aparece a 1716 cm puede aparecer entre 1714 y 1718 cm"1 en la mayoría de los espectrómetros de infrarrojo, bajo condiciones estándar.
Los datos de rayos X (patrón de difracción en polvo XRPD, patrón de difracción de rayos X DRX), difractograma de rayos X) se colectaron en un aparato de rayos X Unisantis XMD 300, con detector sensible a la posición con óptica de haz en paralelo utilizando las siguientes condiciones de adquisición: tubo del ánodo: Cu, 40 kV, 0.8 mA; 3-43 0 theta/2theta; detección simultánea de regiones de 10° por paso de avance, con resolución del detector de 1024, tiempo de cuenta de 300 segundos por paso de avance. Las muestras se midieron a temperatura ambiente en un sujetador de muestras estándar, en una base para muestra giratoria. Una precisión típica de los valores 2-theta está en el rango de aproximadamente ± 0.2° 2-theta. Por lo tanto, un pico de difracción que aparece a 5.002-Theta puede aparecer entre 4.8 y 5.2 ° 2-Theta', en la mayoría de los difractómetros de rayos X, bajo condiciones estándar.
La CLAR para determinar la conclusión de la transformación tal como se mencionó en el Ejemplo 3.1, incisos (c) y (d), Ejemplo 3.2, inciso c) y Ejemplo 3.3, inciso b), se realizó de la siguiente manera: Columna: Zorbax Eclipse XDB-C18, 150*4.6 mm, 5 µ?? (micrómetros). Sistema: gradiente
Amortiguador: 2.10 g de KH2P04 + 4.28 g de K2HP04 / 2.0 L de H20, ajustar con H3PO4 al 85%, a pH 6.5
Fase móvil A: amortiguador de fosfatos 20 mM pH 6.5 / acetonitrilo, 85:15, v/v
Fase móvil B: amortiguador de fosfatos 20 mM pH 6.5 / acetonitrilo, 50:50, v/v
Disolvente: H20 / acetonitrilo = 50:50 v/v
Velocidad de flujo: 1.5 mL/min
Temperatura del calentador: 60°C
Volumen de inyección: 5-20 µ?_ (microlitros)
Tiempo de paro: 30 min.
Detección: ? (lambda) = 210 nm (detector Agilent 1200)
Automuestreador: 5°C
Gradiente:
t [min.] 0 20 25 26 30 ¦
% B 5 100 100 5 paro
Preparación de la muestra:
La solución de muestra para CLAR en el Ejemplo 3.1), inciso c), se preparó de conformidad con la siguiente receta: Disuelva aproximadamente 100 pL (microlitros) de la mezcla de reacción en 0.2 mL de isopropanol, añada aprox. 50 mg de NaBH4 y agite por 10 min. a 25°C. Someta a extracción con 0.2 mL de acetato de etilo y 0.5 mL de un amortiguador de KH2P04 al 5% (pH 7.0). Diluya 50 pL (microlitros) de la fase orgánica resultante en un matraz volumétrico de 10 mL y afore con disolvente. Los pesos de las muestras se adaptaron de acuerdo a los requerimientos del instrumento.
Las soluciones de muestra para CLAR del Ejemplo 31.1), inciso d). Ejemplo 3.2), inciso c) y Ejemplo 3.3). inciso b), se prepararon de conformidad con la siguiente receta: disuelva aproximadamente 100 pL de la mezcla de reacción en 2 mL de acetonitrilo, en un matraz volumétrico de 20 mL y afore con disolvente. Los pesos de las muestras se adaptaron de acuerdo a los requerimientos del instrumento.
Ejemplo 4: Síntesis del compuesto de la Fórmula (IVb)
Se disolvieron 32.63 g de carbonildiimidazol (compuesto de la Fórmula (Me), 1.1 eq., 201.2 mmol, Sinochem Jiangsu #090506) bajo una atmósfera de nitrógeno, en 1300 mL de DCM en un reactor Schmizo de 2.0 L y se enfrió a -10°C con agitación permanente.
Después, se añadieron 100.0 g del compuesto de la Fórmula
(la) obtenido de conformidad con el Ejemplo 2 (1 eq., 182.9 mmol) y se enjuagó con 300 mL adicionales de DCM. La mezcla de reacción se agitó a -10°C durante 2 horas.
Subsecuentemente, se agregaron 30.76 g del compuesto de la Fórmula (Illa) obtenido en el Ejemplo 3 (1.1 eq, 201.23 mmol) y se enjuagó con 300 mL de DCM. La mezcla de reacción se calentó a 30"C y después se agitó durante 3 horas a esa temperatura.
Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se agitó a esa temperatura durante 4 horas. La cristalización ocurrió después de 2.5 horas. Entonces, la suspensión se enfrió a 0°C y se agitó durante otras 15 horas a esa temperatura. El sólido se aisló por filtración al vacío (tiempo: aproximadamente 15 min.) y después la pastilla se lavó dos veces con 100 ml_ de DCM enfriado en hielo. La pastilla se secó (20-25°C, < 50 mbar) y se aislaron 129.2 g del compuesto de la Fórmula (IVb) en forma de un cristalizado 1/1/1 con imidazol y DCM (MED) (> 98.5% área del compuesto de la Fórmula (IVb) excluyendo imidazol, determinado por CLAR tal como se describe más adelante, rendimiento: 81.5%). La relación del compuesto de la Fórmula (IVb) con respecto al imidazol y al DCM (MED), se detectó por RMN.
Al menos el 99% de las moléculas del compuesto de la Fórmula (IVb) se obtuvieron en forma del isómero de la Fórmula (IVd)
El espectro de IR y el difractograma de rayos X del compuesto obtenido de la Fórmula (IVb), se muestran en las Figuras 4 y 5.
Los datos de los espectros de infrarrojo (IR) y los datos de rayos X (patrón de difracción en polvo (XRPD), se determinaron de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 3.
Se tomaron los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN del compuesto obtenido de la Fórmula (IVb), tal como fue obtenido en el Ejemplo 4.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
1H-RMN (CDCU, 300 mHz):
delta (ppm) = 0.93-1.02 (m, 3 H), 1.26 (m, 3 H), 1.45 (m, 1 H), 2.06 (m, 2 H), 3.22 (m, 8 H), 3.52-3.80 (m, 4 H), 4.11 (m, 1 H), 4.52 (d, J = 16 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5.30 (s, DCM (MED)), 6.74-6.93 (m, 8 H), 7.09 (s, 2 H), 7.29-7.39 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.14 (s, G H), 8.22 (b, 1.5 H), 9.53 (b, 0.5 H) rotámeros.
13C-RMN (CDCI3, 75 mHz): delta (ppm) = 10.9, 19.7, 21.5, 37.4, 38.8, 49.9, 50.6, 55.9, 67.2, 68.9, 70.7, 84.0, 104.6 (t), 111.4 (q), 115.0, 116.9, 118.3, 122.0, 125.4 (q), 128.5 (q), 130.5, 131.1, 144.5, 145.8, 148.8, 149.0, 151.0, 152.8, 156.4, 157.4 (t), 160.7 (q), 164.3, 164.5.
Método de claro para determinar la pureza del compuesto de la Fórmula (IVb) obtenido:
Columna: Zorbax Eclipse XDE-C18, Rapid Res., 4.6 x 50 mm, 1.8 pm, flujo: 1.5 mL/min.
longitud de onda: 210 nm
Automuestreador: 5°C
temperatura del calentador: 55°C
Eluyente A: amortiguador de fosfatos 20 mM pH 6.5/acetonitrilo, 85:14 (v/v)
Eluyente B: amortiguador de fosfatos 20 mM pH 6.5/acetonitrilo, 25:75 (v/v)
Gradiente: 0 min./29%B, 10 min./55%B, 12 minJ100%B, 15 min./100%B, 15.1 min./29B, 17 min paro
Preparación de las muestras:
La muestra (7-10 mg) se disolvió en una mezcla 1:1 de acetonitrilo y agua, y en caso de disolverse con lentitud, se utilizó un baño ultrasónico para diluir por completo.
Ejemplo 5: Síntesis del compuesto de la Fórmula (Vb)
50.0 g del compuesto de la Fórmula (IVb) tal como se obtuvo de conformidad con el Ejemplo 4 anterior (1 eq, 57.39 mmol) se disolvieron en 1600 mL de acetato de isopropilo. A la suspensión se le añadieron 18.66 g de imidazol (5.8 eq. en total, con el imidazol contenido en la materia prima, 332.8 mmol) y 20.83 g de BSA (1.78 eq, 102.4 mmol, 25.0mL) y la mezcla se agitó durante 45 min. hasta obtener una solución transparente.
Posteriormente, se añadieron 4.30 g de solución TMSI en DCM conteniendo 2.56 g de TMSI (0.22 eq., 12.78 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo (89°C) y se agitó a esa temperatura durante 19 horas, hasta que se observara la transformación completa del compuesto de la Fórmula (IVb).
La mezcla de reacción se agregó por goteo a una temperatura entre 50 y 60°C a 500 mL de HCI al 10%. La fase acuosa se separó y se agregaron 750 mL de DCM. Posteriormente, el pH de la mezcla se ajustó a 1.02 mediante la adición de aproximadamente 225 mL de
solución de NaOH al 20%. La fase orgánica se separó y lavó con 500 mL de HCI 0.1M, seguido por un lavado con 330 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5%. Después, el disolvente orgánico se removió a presión reducida (40°C, 600-20 mbar) produciendo 50.71 g del compuesto de la Fórmula (Vb) en forma de un sólido blanco. El sólido se disolvió en acetona y luego se agregaron 325 mL de agua. A la solución se le añadieron 10 g de carbón (Ceca Eno) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, el carbón se removió por filtración, la pastilla del filtrado se lavó con 300 mL de una mezcla de acetona/agua (5:1), obteniéndose una solución ligeramente amarilla. La solución se calentó a 27°C y se agregaron 1000 mL de agua.
Posteriormente, se agregaron 40 mg de cristales de siembra (obtenidos de conformidad con el proceso anteriormente descrito, seguido por una purificación por cromatografía) y la mezcla se agitó durante 60 min., obteniéndose una lechada de color blanco. Se agregaron otros 500 mL de agua y la mezcla se agitó a 30°C durante 30 min., se enfrió a 15°C y se agitó a esa temperatura durante 120 minutos. Después, el sólido de color blanco se separó por filtración (G3, d = 12 cm) y la pastilla del filtrado se lavó con 375 mL de una mezcla de acetona/agua (1:2). El sólido aislado se secó al vacío (< 45 mbar) a 40°C durante 16 horas, obteniéndose 32.57 g del compuesto de la Fórmula (Vb) (46.48 mmol, 81.0%, contenido 98.9%).
Al menos el 99% de las moléculas del compuesto de la Fórmula (Vb) se obtuvieron en forma del isómero de la Fórmula (Vd)
Método de CLAR para determinar la relación de Vd con respecto a Vb:
Columna: Daicel CHIRALCEL OD, 250 ? 4.6 mm
Sistema: ¡socrático
Eluyente: Hexano/Etanol/Dietilamina = 30:70:0.2 (v/v/v)
Velocidad de flujo: 1.0 mL/min.
Temperatura del calentador: 39°C
Volumen de inyección: 15 µ?_
Tiempo de paro: 20 min.
Detección: ? (lambda) = 260 nm (detector Agilent 1100)
Automuestreador: 39°C
Soluciones preparadas de conformidad con la siguiente receta: Disuelva de 24 a 27 mg de la sustancia por ser probada, pesados con una exactitud de hasta 0.01 mg, en un disolvente en un matraz volumétrico de 25 ml_. Afore con disolvente y agite bien.
Ejemplo 6: Preparación de la forma polimórfica IV del compuesto de la Fórmula (Vb)
El producto obtenido en el Ejemplo 5, se transformó en la forma polimórfica IV que se describe en detalle en la Publicación de Patente Internacional WO 2010/000668.
10.0 g del compuesto de la Fórmula (Vb) obtenido como en el Ejemplo 5, se añadieron a 110 ml_ de acetona, y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo. Se añadieron 33 mL de agua a la suspensión caliente y de inmediato se obtuvo una solución transparente. La solución caliente se filtró y se dejó enfriar hasta aproximadamente 20°C dentro de un periodo de 45 minutos. Después de dejar reposar en un refrigerador a aproximadamente 5°C durante 17 horas, el producto precipitado se filtró y secó al vacío, para obtener 8.6 g de agujas de color blanco. El producto se suspendió en una mezcla de 160 mL de agua y 40 mL de metanol. Se añadieron 0.9 g de cristales de siembra de la Forma IV. Dichos cristales de siembra fueron preparados de la manera descrita en la Publicación de Patente Internacional WO 2010/000668 A1 , Ejemplo 2, en la página 23, renglones 16 a 25, estando esta descripción incorporada en la presente como referencia, así como el documento de Patente US 6,958,337 citado en la misma. La suspensión se calentó a 40°C y se agitó hasta que se completara la transformación a la forma polimórfica IV. La suspensión blanca, entonces, se enfrió hasta aproximadamente 10°C y el sólido se colectó por filtración. Después de lavar con 20 mL de agua, el producto se secó a temperatura ambiente al vacío, para obtener 9 g del compuesto de la Fórmula (Vb), forma polimórfica IV en forma de un polvo de color blanco.
Lista de documentos citados
- WO 96/33178
- WO 93/09 4
- WO 95/17407
- WO 2006/007540
- Huang et al., Organic Letters 2004, 6 (25) 4795-4798
- M. Hepperle et al. Tetrahedron Lett.20Ó2, 43, 3359-3363
- US 6,355,801 B1
- EP 1 230231 B1
- US 5,403,937
- EP 0736030 A1
- WO 2010/000668
- Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th, Ed., Publishing Co., New Jersey (1991)
- WO 96/38443
- WO 02/80678
- WO 2005/117831
- WO 99/18097
- US 5,972,381
- US 5,834,472
- US 4,957,730
- Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 Wiley-lnterscience (1999)
- Brown et al., J. Chem. Soc.2003, 125 (36), 10808-10809 - US 6.958,337
Claims (38)
1. Un proceso para la preparación de un compuesto quiral, caracterizado porque comprende: (1.1) proporcionar un compuesto de la Fórmula (I) Y3-NH2 (I) o una sal del mismo, en donde Y3 es un residuo arilo opcionalmente sustituido; (1.2) proporcionar un compuesto de la fórmula (lia) °=C=N-Y° (lia) o un fosgeno o derivado de fosgeno de la Fórmula (llb) en donde Y-|N- y Y2N- son porciones heterocíclicas nitrogenadas opcionalmente sustituidas, iguales o diferentes, que de preferencia se seleccionan del grupo que consiste de imidazolilo y bencimidazolilo; (1.3) proporcionar un compuesto de la Fórmula (III) o una sal del mismo, en donde R-i es un residuo alquilo que de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde -R es -H o un grupo protector de hidroxilo adecuado, que de preferencia se selecciona del grupo que consiste de -SiRaRbRc y residuos alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente sustituidos, en donde Ra, Rb y Re son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de residuos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos; mezclar y hacer reaccionar los compuestos de las Fórmulas (I), (llb) y (III), en un disolvente, en cualquier orden, para obtener una mezcla de reacción que contenga un compuesto quiral de la Fórmula (IV) y/o de la Fórmula (V)
2. El proceso de la reivindicación 1 caracterizado porque en el paso del inciso (2), (2.1) los compuestos de las Fórmulas (I) y (llb) se mezclan y se hacen reaccionar al menos parcialmente en u n disolvente, para obtener una mezcla de reacción ; (2.2) agregar el compuesto de la Fórmu la (I I I) a la mezcla de reacción obtenida en el paso del inciso (2.1 ) .
3. El proceso de la reivindicación 1 ó 2 , caracterizado porque la reacción del paso del inciso (2) se lleva a cabo en ausencia de un compuesto de la fórmula CI-C(=0)-0-Ph, en particular en ausencia de u n éster de un ácido fórmico halogenado.
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en el paso del inciso (2) , el disolvente es un disolvente aprótico polar o una mezcla de dos o más de los mismos, que de preferencia se selecciona del grupo que consiste de diclorometano (DC M) , tetrahidrofu rano (TH F) , metiltetrahidrofu rano (MeTHF) , aceton itrilo (AN), un éster, de preferencia acetato de butilo (BuAc) o acetato de etilo (EtAc) , dimetilformamida (DM F) , y una mezcla de dos o más de los mismos, de preferencia DC M o TH F .
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción del paso del inciso (2) se lleva a cabo a una temperatura en el rango de -20 a +40°C .
6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción del paso del inciso 82) se lleva a cabo en presencia de un ácido, preferiblemente en presencia de una cantidad estequ iométrica de u n ácido, en donde el ácido es al menos parcialmente soluble en el disolvente empleado en el paso del inciso (2), siendo el ácido de preferencia ácido trifluoroacético (TFA) .
7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (llb) es un carbonildiimidazol (CDI) de la Fórmula (lie)
8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en el compuesto de la Fórmula (III), en donde Ri es un residuo alquilo que de preferencia tiene de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia 1 ó 2 átomos de carbono, más preferiblemente 2 átomos de carbono, particularmente etilo, y en donde -R es -H o un grupo protector de hidroxilo que se selecciona del grupo que consiste de -Si(CH3)3 y bencilo, siendo -R de preferencia -H.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (III) es un compuesto de preferencia cristalino en donde de preferida al menos el 95%, de preferencia al menos el 97%, más preferiblemente al menos el 99% de las moléculas del compuesto cristalino, están presentes en la forma
10. El proceso de cualq uiera de las reivi ndicaciones 1 a 9 , caracterizado porq ue en el paso del inciso (1 .3) , el compuesto de la Fórmula (I I I) se proporciona por un proceso q ue comprende: (a) proporcionar un compuesto quiral de la Fórmula (i) en donde Y es u na porción arilo opcionalmente sustituido, de preferencia una porción fen ilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente fenilo no sustituido, en donde el paso del inciso (a) de preferencia comprende hacer reaccionar propionaldeh ído en un disolvente, con un compuesto de la Fórmula (j) 0= N-Y (j) de preferencia con nitrosobenceno, en presencia de un sistema catalizador q ue de preferencia comprende al menos un catalizador orgán ico, más preferiblemente prolina (Pro) , más preferiblemente D-Pro , en donde el sistema catalizador opcionalmente comprende además un promotor, de preferencia un derivado de urea, más preferiblemente 1 -(2-dimetilamino-etil)-3-fenilurea ¡ hacer reaccionar el compuesto de la Fórm ula (i) con H2N- N H-C HO en u n disolvente, de preferencia diclorometano (DCM) , para obtener un compuesto de conformidad con la Fórmula (¡i) separar el compuesto de la Fórmula (ii) de la mezcla de reacción obtenida en el paso del inciso (b) , mediante una extracción con disolventes, en donde antes del paso del inciso (c) , de preferencia se lleva a cabo un intercambio de disolventes; opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto de la Fórmu la (¡i) en un disolvente, con un agente de sililación que comprende el residuo -SiRaaRbbRcc, para obtener un compuesto de la Fórmula (iii) en donde los residuos Raa, Rbb y Rcc pueden ser iguales o diferentes y de preferencia son residuos alquilo o arilo, más preferiblemente residuos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono; hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (ii) o hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (iii), con un compuesto nucleofílico que comprende un residuo nucleofílico siendo el compuesto nucleofílico de preferencia un compuesto de Grignard R^gX, en donde X de preferencia se selecciona del grupo que consiste de Cl, Br y I, y en donde R1 de preferencia es un residuo alquilo que de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, todavía más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, y lo más preferible 2 átomos de carbono, en un disolvente, que de preferencia se selecciona del grupo que consiste de tolueno, tetrahidrofurano (THF), TBE y una mezcla de THF y MTBE, para obtener un compuesto de la Fórmula (¡v) reducir el compuesto de la Fórmula (iv), de preferencia por hidrogenación, para obtener un compuesto de la Fórmula (III) con R = H opcionalmente, cristalizar el compuesto de la Fórmula (III) con R = H; opcionalmente, recristalizar el compuesto de la Fórmula (III) con R = H, en donde el compuesto de la Fórmula (III) con R = H de preferencia se recristaliza a partir de acetato de isopropilo; opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto opcionalmente cristalizado de la Fórmula (III) con R = H en un disolvente, con un agente de sililación que comprende el residuo -SiRaRbRc> para obtener un compuesto de la Fórmula (III) con R = SiRaRbRc en donde los residuo Ra, Rb y Rc pueden ser iguales o diferentes y de preferencia son residuos alquilo o arilo.
11. El proceso de la reivindicación 10, caracterizado porque al menos el 95%, más preferiblemente a menos el 97% y más preferiblemente al menos 99% de las moléculas del compuesto quiral de la Fórmula (i), obtenido en el paso del inciso (a), están presentes en la forma
12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (I) es o una sal adecuada del mismo.
13. El proceso de la reivindicación 12, caracterizado porque en el paso del inciso (1.1), el compuesto de la Fórmula (I) se proporciona por un proceso que comprende: hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (A) en un disolvente adecuado, de preferencia un disolvente polar prótico o polar aprótico, preferiblemente del grupo que consiste dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), sulfolano, metanol, etanol, n-propanol, e iso-propanol, y en presencia de una base adecuada, preferiblemente una base inorgánica adecuada, más preferiblemente un carbonato, un hidróxido y/o un carbonato ácido, más preferiblemente un carbonato, hidróxido y/o carbonato ácido de metal alcalino y/o de metal alcalinotérreo, con un compuesto de la Fórmula (B) en donde el disolvente de preferencia es etanol o DMSO; y en donde la base de preferencia se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio y carbonato de potasio.
14. El proceso de la reivindicación 13, caracterizado porque la base es hidróxido de sodio, el cual de preferencia se emplea en forma de solución acuosa con una concentración de al menos 20% en peso, de preferencia al menos 45% en peso, con respecto a la base.
15. El proceso de la reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque además comprende recristalizar al menos una vez el compuesto de la Fórmula (I) , de preferencia a partir de acetonitrilo y/o agua .
16. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 5, caracterizado porq ue comprende aislar el compuesto qu iral de la Fórmula (IV) a partir de la mezcla de reacción obtenida en el inciso (2) , en donde el aislamiento de preferencia se lleva a cabo por cristalización.
1 7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 5 ó 1 6, caracterizado porque además comprende: ya sea calentar la mezcla obtenida en el paso del inciso (2) , opcionalmente du rante y/o después del intercambio de d isolvente, o bien , calentar u na mezcla obtenida al mezclar el compuesto quiral aislado de la Fórmula (IV) con un disolvente, a una temperatura en el rango de 40 a 1 50°C, para obtener un compuesto de conformidad con la Fórmula (V)
18. El proceso de la reivindicación 17, caracterizado porque la mezcla obtenida en el paso del inciso (2) o la mezcla obtenida al mezclar el compuesto quiral aislado de la Fórmula (IV) con un disolvente, se calienta a una temperatura en el rango de 60 a 140°C, de preferencia de 70 a 130°C.
19. El proceso de la reivindicación 17 ó 18, caracterizado porque !a mezcla obtenida en el paso del inciso (2), opcionalmente después del intercambio de disolvente, o la mezcla obtenida al mezclar el compuesto quiral aislado de la Fórmula (IV) con un disolvente, se mezcla con un agente de sililación, de preferencia cloruro de trimetilsililo (TMSCI), yoduro de trimetilsililo (TMSI) o bis-trimetilsililacetamida (BSA), o una combinación de los mismos, preferiblemente TMSI y BSA.
20. El proceso de la reivindicación 19, caracterizado porque antes de mezclar con el agente de sililación, el imidazol se mezcla en una cantidad tal que la relación molar de imidazol con respecto al compuesto de la Fórmula (IV), está en el rango de 2:1 a 10:1, más preferiblemente de 4:1 a 9.5:1, más preferiblemente de 7:1 a 8:1, y lo más preferible, 7.5:1.
21. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, caracterizado porque la mezcla obtenida en el paso del inciso (2) contiene un disolvente que se selecciona del grupo que consiste de diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano (MeTHF), acetonitrilo (AN), un éster, de preferencia acetato de butilo (BuAc) o acetato de etilo (EtAc), y dimetilformamida (DMF), y una mezcla de dos o más de los mismos, de preferencia DC M o TH F , y antes de calentar la mezcla obtenida en el paso del inciso (2) , el disolvente se intercambia por un disolvente diferente, adecuado para permitir las condiciones de temperatu ra de conformidad con la reivindicación 17, en donde el disolvente diferente de preferencia se selecciona del g rupo que consiste de tolueno, benceno, un éster de un ácido carboxílico satu rado, de preferencia acetato de isopropilo, dimetilformamida (DM F), acetonitrilo (AN) , metiltetrah idrofurano (Me-TH F), metilisobutilcetona (M I BK), dioxano, hexametildisilazano (H M DS) y u na mezcla de dos o más de los mismos, de preferencia tolueno o acetato de isopropilo.
22. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 7 a 21 , caracterizado porque además comprende (4) someter a extracción el compuesto de la Fórmula (V) , de preferencia utilizando un ácido acuoso adecuado, más preferiblemente un ácido acuoso inorgánico y más preferiblemente ácido clorh íd rico acuoso , como agente de extracción .
23. El proceso de cualq uiera de las reivindicaciones 1 a 22 , caracterizado porque además comprende (5) cristalizar el compuesto de la Fórmula (V) en un disolvente; (6) opcionalmente, separar el compuesto cristalizado del disolvente.
24. El proceso de la reivindicación 23 , caracterizado porque la cristalización del paso del inciso (5) se lleva a cabo en un disolvente que se selecciona del grupo que consiste de alcoholes, de preferencia metanol, etanol, n-propanol, ¡so-propanol, éteres, de preferencia THF, cetonas, de preferencia acetona, acetonitrilo, y una mezcla de dos o más de los mismos, más preferiblemente mezclado con agua, siendo el disolvente más preferido metanol mezclado con agua o acetona mezclada con agua.
25. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para la preparación de posaconazol, caracterizado porque comprende: (1.1) proporcionar un compuesto de la Fórmula (la) (1.2) proporcionar un compuesto de la Fórmula (lie) (1.3) proporcionar un compuesto de la Fórmula (Illa) en donde al menos el 99% de las moléculas del compuesto, están presentes en forma del compuesto de la Fórmula (Illb) mezclar y hacer reaccionar los compuestos de las Fórmulas (la), (Me) y (Illa), en un disolvente, en cualquier orden, con el fin de obtener una mezcla de reacción que contiene un compuesto quiral de la Fórmula (IVb) donde al menos el 99% de las moléculas del compuesto, están presente en forma compuesto de la Fórmula (IVd) y/o de la Fórmula (Vb) en donde al menos el 99% de las moléculas del compuesto, están presentes en forma del compuesto de la Fórmula (Vd) en donde, en el paso del inciso (2), (2.1) los compuestos de las Fórmulas (la) y (lie) se mezclan y se hacen reaccionar al menos parcialmente en u n disolvente, para obtener una mezcla de reacción ; (2.2) y el compuesto de la Fórmula (I l la) se agrega a la mezcla de reacción obtenida en el paso del inciso (2.1 ) ; (3) ya sea calentar la mezcla obtenida en el paso del inciso (2), opcionalmente d u rante y/o después del intercambio de disolvente,' o bien , calentar una mezcla obtenida al mezclar el compuesto quiral aislado de la Fórmula (IVb) con un disolvente , a una temperatura en el rango de 40 a 1 50°C , para obtener un compuesto de conformidad con la Fórmula (Vb); (4) someter a extracción el compuesto de la Fórmula (Vb), utilizando ácido clorh ídrico acuoso, como agente de extracción ; (5) cristalizar el compuesto de la Fórmula (Vb) en un disolvente; (6) opcionalmente , separar el compuesto cristalizado de la Fórmula (Vb) del disolvente.
26. El proceso de cualquiera de las reivind icaciones 23 a 25, caracterizado porque el compuesto cristalizado obtenido en el paso del inciso (5) ó (6) , no es sometido a u na subsecuente etapa de purificación por cromatografía, de preferencia no es sometido a una subsecuente etapa de purificación .
27. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, caracterizado porque el compuesto cristalizado obtenido en el paso del inciso (5) o (6), en particular el compuesto de la Fórmula Vb) en donde al menos el 95% , más preferiblemente al menos el 97% , más preferiblemente al menos el 99% de las moléculas del compuesto cristalino, están presentes en forma del isómero de la Fórmula (Vd) es recristalizado , de preferencia a partir de u na mezcla de acetona y agua o a partir de meta nol, y posteriormente se ag ita en una mezcla de agua y metanol, preferiblemente en presencia de cristales de siembra , en donde los cristales de siembra comprenden el compuesto cristalino de la Fórmula (Vd) en la forma polimórfica IV.
28. Un compuesto quiral obtenible u obtenido por u n proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, de preferencia de conformidad con la reivindicación 16 ó de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, caracterizado porque R es H.
29. Un compuesto quiral opcionalmente cristalino de la Fórmula (IVa) o una sal del mismo, caracterizado porque R es un residuo alquilo que de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente 2 átomos de carbono, siendo particularmente etilo, y en donde -R es -H o el grupo protector de hidroxilo -SiRaRbRc, en donde Ra, b y Rc son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de residuos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos, en donde -R de preferencia es -H o -Si(CH3)3, siendo -R en particular -H, y en donde el compuesto más preferiblemente es un compuesto de la Fórmula (IVb)
30. El compuesto de la reivindicación 29, caracterizado porque al menos 95%, de preferencia al menos 97%, más preferiblemente al menos 99% de las moléculas del compuesto, están presentes en forma del compuesto de la Fórmula (IVc) más preferiblemente, en forma del compuesto de la Fórmula (IVd)
31. Una composición que comprende un compuesto quiral preferiblemente cristalino de la Fórmula (Va) o una sal del mismo, caracterizado porque Ri es u n resid uo alq uilo que de preferencia tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente 1 ó 2 átomos de carbono, y lo más preferiblemente 2 átomos de carbono, comprendiendo de preferencia la composición u n compuesto de la Fórmula (Vb) en donde de preferencia al menos 95% , más preferiblemente al menos 97% y todavía más preferiblemente al menos 99% de las moléculas del compuesto preferiblemente cristalino, están presentes en forma del isómero de la Fórmula (Ve) preferiblemente en forma de un isómero de lá Fórmula (Vd) conteniendo la composición cuando mucho 70 ppm-peso de preferencia cuando mucho 50 ppm-peso, más preferiblemente cuando mucho 30 ppm-peso, más preferiblemente cuando mucho 10 ppm- peso, en particular dicha composición estando libre de un compuesto de la Fórmula (Ve) en donde -R es -CH2-C6 H 5 , siendo -R seleccionado de preferencia del grupo q ue consiste de -SiRaRbRc y residuos alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo opcionalmente sustituidos, en donde Ra, Rb y Rc son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de residuos alquilo y arilo opcional y adecuadamente sustituidos, siendo -R más preferiblemente un g rupo protector de h idroxilo.
32. La composición de la reivindicación 31 , ca racterizada porque es obten ible o se obtiene mediante u n proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27.
33. Una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones micóticas, caracterizada porque comprende una cantidad antimicóticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 31 ó 32 , y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
34. Una composición de conformidad , con la reivindicación 31 ó 32 , para utilizarse como medicamento .
35. Una composición de conformidad con la reivindicación 31 ó 32, para utilizarse en un método para el tratamiento o prevención de infecciones micóticas, en mamíferos q ue necesiten de tal tratamiento o prevención de dichas infecciones.
36. El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 31 ó 32 , para la preparación de u n medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones micóticas , en mam íferos que necesiten de tal tratamiento o prevención de dichas infecciones.
37. U n método para el tratamiento o prevención de infecciones micóticas en mamíferos que necesiten de tal tratamiento o prevención de dichas infecciones, caracterizado porque el método comprende administrarle al mamífero una cantidad antimicóticamente efectiva de u na composición o composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 33.
38. El uso de un compuesto de la Fórmula (Me) para la preparación de un compuesto de la Fórmula ( IV) o de la Fórmula (V) , de preferencia de la Fórmula (V) , más preferiblemente para la preparación de un compuesto qu iral preferiblemente cristalino de la Fórmula (Vb) más preferiblemente para la preparación de un compuesto preferib!emente cristalino de la Fórmula (Vd) RESU EN La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto quiral, en particular posaconazol, en donde el proceso comprende mezclar y hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (I) Y3-NH2; de la fórmula (lia) O=C = N-Y0 y/o de la fórmula (llb) y de la fórmula (III), en un disolvente, en cualquier orden, para obtener una mezcla de reacción que contiene un compuesto quiral de la fórmula (IV) y/o de la fórmula (V).
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