CN105622590B

CN105622590B - 一种泊沙康唑的晶型vi及其制备方法

Info

Publication number: CN105622590B
Application number: CN201410477444.4A
Authority: CN
Inventors: 朱高军; 袁洪顺; 胡全艮; 赵士峰; 杜云浩; 刘勇; 潘新; 王朝东
Original assignee: WUHAN ZHONGYOU PHARMACEUTICAL Co Ltd; Wuhan QR Pharmaceuticals Co Ltd; Shanghai Meiyue Biotech Development Co Ltd
Current assignee: Wuhan Ruisheng Pharmaceutical Co ltd; Wuhan QR Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2014-10-30
Filing date: 2014-10-30
Publication date: 2019-08-20
Anticipated expiration: 2034-10-30
Also published as: CN105622590A

Abstract

本发明公开了一种泊沙康唑的新晶型VI，所述晶型的粉末X‑衍射图谱中，衍射角度2θ为6.672±0.2、10.086±0.2、14.567±0.2、15.060±0.2、16.995±0.2度处有特征峰。本发明泊沙康唑VI晶型，稳定性良好，粒径小，制备方法操作简便，收率高，成本低，适合于工业化生产。

Description

一种泊沙康唑的晶型VI及其制备方法

技术领域

本发明属于治疗和预防真菌感染的药物，更具体地说，是涉及泊沙康唑或4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮的晶型VI及其制备方法，含有它的药物组合物及其在制备预防或治疗真菌感染的药物中的用途。

背景技术

泊沙康唑，化学名4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂

戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，结构式如式I所示，是一种预防或治疗真菌感染的药物，由先灵葆雅研发的广谱类抗真菌药，商品名Noxafi。2005年12月在德国首次上市，2006年在美国和英国等国家上市，至今在全球60多个国家或地区上市。

分子式：C₃₇H₄₂F₂N₈O₄

分子量：700.78

泊沙康唑适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。

泊沙康唑的I, II和III晶型已经在专利WO99/18097中进行描述和表征。晶体形式II和III被发现在所研究的条件下不稳定，因此考虑将晶体形式I用于药物产品的开发。专利WO2009/147075公布了一种泊沙康唑的Y晶型及及其包含该晶型的药物组合物，专利WO2010/000668公布了一种泊沙康唑的IV晶型及其包含该晶型的药物组合物，专利WO2011003992公布了一种泊沙康唑的II-S晶型，专利WO2011/158248中公布了一种泊沙康唑的V晶型，无定型及其制备方法，而专利WO2013042138中公布了一种泊沙康唑的S晶型及N晶型。

对于一种药物而言，不同的晶型可以表现出不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、化学和机械性质、蒸气压和密度等。这些特性可以直接影响原料药和制剂的生产工艺过程，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以，药物多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。尽管现有技术中已公开了多种泊沙康唑的晶型，但是本领域仍存在这样的需要：提供稳定的、适合药用的泊沙康唑新晶型。

泊沙康唑的水溶性差，目前使用于口服制剂中，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的该化合物是重要的。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种泊沙康唑新晶型VI。

本发明的另一个目的是提供泊沙康唑晶型VI的制备方法。

本发明还有一个目的是提供泊沙康唑晶型VI作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体的药用组合物，及其在预防或治疗真菌感染药物方面的应用。

现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。

本发明的泊沙康唑具有下述结构式：

泊沙康唑晶型VI具有以下特征：

用D/max-3A型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu/K_α1线（λ_α1=1.54056Ǻ）单色辐射，40 kV，40 mA激发，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(%)，2θ的误差为0.2。

2θ角(º)实测值	d (Å)实测值	强度(%)
			6.672	13.2369	100.0
10.086	8.7625	46.0
			14.567	6.0758	52.9
15.060	5.8778	53.7
			16.995	5.2129	52.2

泊沙康唑晶型VI，用溴化钾（KBr）压片，测得的红外光谱具有如下的特征吸收峰：3471cm^-1、2967 cm^-1、1690 cm^-1、1616 cm^-1、1552 cm^-1、1512 cm^-1、1451 cm^-1、1271 cm^-1、1230 cm^-1、1136 cm^-1、1039 cm^-1、944 cm^-1、822 cm^-1。

用于制备泊沙康唑晶型VI的泊沙康唑，可由文献WO2009141837中报道的方法进行合成，反应路线如下：

合成的泊沙康唑用丙酮精制，并经核磁共振氢谱(¹H-NMR)、核磁共振碳谱(¹³C-NMR)确证其化学结构(见附图1,2)。测试仪器为Bruker AV 400型核磁共振仪，氘代试剂为DMSO-d ₆。

泊沙康唑的晶型VI是在二氯甲烷的溶液中减压浓缩结晶得到。二氯甲烷溶液的使用量为泊沙康唑质量的5~15倍 (体积-质量比，mL/g) ，其中优选6~10倍。

溶解时的温度为10~40℃。然后减压浓缩干溶剂，即得到泊沙康唑的新晶型VI型。

具体操作过程为：

取一定量的泊沙康唑，加入二氯甲烷溶液，搅拌溶解后，减压下浓缩干二氯甲烷，析出固体，过滤，即得泊沙康唑晶型VI。

然后经X-粉末衍射法，最大红外吸收光谱法测定了其特征。

热重分析显示泊沙康唑晶型VI中不含结晶水和结晶溶剂。

该方法制得的晶型VI纯度高，单一杂质小于0.1%（见附图3），达到了美国食品药品监督管理局(FDA)的有关要求，对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。

本发明泊沙康唑晶型VI药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成制剂。一般地，药物组合物将适于口服、胃肠外、局部用或阴道施用，或通过吸入施用（口服或鼻内），优选通过口服、胃肠外或局部施用。

口服施用的剂型包括片剂、胶囊剂、锭剂、丸剂、颗粒剂、口服液如糖浆剂、混悬剂、分散体、溶液剂、乳剂、粉剂和复配用粉剂。

胃肠外施用的剂型包括输液用溶液或乳剂、注射用溶液、混悬剂、分散体或乳剂、预充式注射剂或复配用粉剂。

局部使用的剂型包括吸入剂、气雾剂、透皮给药系统、贴剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或栓剂。

根据本发明的药物组合物包含活性成分的晶体形式VI和任选至少一种可药用添加剂。可使用任何药用添加剂，只要它不会有害地影响药物组合物的性质。一般的可药用添加剂包括载体（例如，固体载体如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和蜡；或液体载体如水、水性或优选程度较低的非水性液体）、稀释剂、溶剂、粘合剂、增溶剂、增稠剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓冲剂、乳化剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、防腐剂、抗氧剂、药物递送材料、渗透压调节剂、消泡剂、成囊材料、表面活性剂、遮光剂和离子交换树脂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成分的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5%~90%（重量），更优选的范围为0.5%~70%。

发明人惊奇的发现，当本文描述的泊沙康唑晶体VI，未经微粉化，仅通过简单的剪切后制备上述本文中描述的液体混悬剂时，测定泊沙康唑晶体VI的中位粒度为4.5-4.7µm；而用同样的方法制备微粉化泊沙康唑晶体I的混悬剂时，测定泊沙康唑晶体I的中粒度为6.8-7.0µm。具体中位粒度测定方法详见本文实施例4。

上述Ⅵ晶型原料药未微粉化，制备出的成品粒径比Ⅰ晶型微粉化的样品粒径还小，如本文描述的当用于药物组合物例如水性混悬剂或分散体时，预期其具有改善的吸收速率并可能有改善的吸收程度，这一点对于提高泊沙康唑的生物利用度特别重要，因为它是高脂溶性化合物（logP >3，pKa3.6和4.6）。并且由于这些有优势的性质，泊沙康唑晶型VI用于制备液体混悬剂或分散体时，只需要通过简单、常规的研磨、剪切手段，即可使混悬剂显示出比微粉化结晶形式I制成的产品相似或更小的粒径，从而避免使用复杂、昂贵、费时的微流化技术。

本发明所述的泊沙康唑VI晶型，稳定性良好，粒径小，，制备方法操作简便，收率高，成本低，适合于工业化生产。

附图说明

图1为泊沙康唑核磁共振氢谱(¹H-NMR)。

图2为泊沙康唑核磁共振碳谱(¹³C-NMR)。

图3为泊沙康唑晶型VI的HPLC谱图。

图4为泊沙康唑晶型VI的X-粉末衍射图。

图5 为泊沙康唑晶型VI的红外光谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

称取泊沙康唑5.0 g，加入40 ml的二氯甲烷溶液，室温下搅拌溶解后，再在搅拌下减压浓缩干溶剂，析出固体，过滤，40~45度下真空（真空度-0.07~-0.08 MPa）干燥约15小时，得到白色结晶性粉末。

实施例2

称取泊沙康唑5.0 g，加入25 ml的二氯甲烷溶液，30~35下溶解后，再用旋转蒸发仪减压浓缩干溶剂，析出固体，过滤，40~45度下真空（真空度-0.07~-0.08 MPa）干燥约15小时，得到白色结晶性粉末。

实施例3

称取泊沙康唑5.0 g，加入50 ml的二氯甲烷溶液，室温下溶解后，再用旋转蒸发仪减压浓缩干溶剂，析出固体，过滤，40~45度下真空（真空度-0.07~-0.08 MPa）干燥约15小时，得到白色结晶性粉末。

实施例4

泊沙康唑口服混悬液产品（每ml）的制备

成分	浓度（mg/ml)
		泊沙康唑晶型VI	40.0
聚山梨醇酯80	10.0
		西甲硅油	3.0
苯甲酸钠	2.0
		枸橼酸钠二水物	0.6
枸橼酸一水物	1.5
		丙三醇	100
黄原胶	3.0
		果葡糖浆	350
二氧化钛	4.0
		水蜜桃香精	5.0
纯化水，适量	加至 1ml

该实施例按下面方法制备：将处方量聚山梨醇酯80加入适量纯水中，溶解后加入西甲硅油，混匀。在恒定的搅拌下加入泊沙康唑，继续剪切混合直到完全分散，将苯甲酸钠、柠檬酸钠和柠檬酸的水溶液加入上述混合液中，剪切混匀；将甘油、果葡糖浆、黄原胶混合均匀后加入，静置30分钟水化；加入水蜜桃香精，混合约5分钟；将二氧化钛溶于水后，加入上述混合液，并用剪切直到该组分完全分散，补水至最终体积，混合直到获得均匀的混悬液。

同法制备经微粉化（（中位值为4.59µm）的泊沙康唑晶体形式Ⅰ的液体混悬剂。

按中国药典2010版二部附录Ⅺ E方法，基于粒子的激光散射，使用欧美克LS-C (Ⅲ)液体分散系统测定粒度分布，结果如下表1所示：

泊沙康唑多晶体形式	中位粒度（d（0.5）值），µm
		晶体形式VI（非微粉化）	4.63
晶体形式Ⅰ（微粉化）	6.99

表1显示非微粉化的晶体形式VI与经微粉化的晶体形式Ⅰ相比时中位粒度更小。

Claims

1.一种泊沙康唑的晶型VI，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射图谱中，衍射角度2θ为6.672±0.2、10.086±0.2、14.567±0.2、15.060±0.2、16.995±0.2度处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的泊沙康唑晶型VI，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射图谱中，衍射角度2θ为6.672、10.086、14.567、15.060、16.995度处有特征峰。

3.根据权利要求1所述的泊沙康唑晶型VI，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射图谱中，其特征峰如下：

2θ角(º)实测值 d (Å)实测值强度(%) 6.672 13.2369 100.0 10.086 8.7625 46.0 14.567 6.0758 52.9 15.060 5.8778 53.7 16.995 5.2129 52.2

。

4.根据权利要求1所述的泊沙康唑晶型VI，其特征在于：所述晶型的粉末红外光谱显示的特征吸收如下：3471cm^-1、2967 cm^-1、1690 cm^-1、1616 cm^-1、1552 cm^-1、1512 cm^-1、1451cm^-1、1271 cm^-1、1230 cm^-1、1136 cm^-1、1039 cm^-1、944 cm^-1、822 cm^-1。

5.根据权利要求1所述的泊沙康唑晶型VI，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱如说明书附图4所示。

6.一种如权利要求1所述的泊沙康唑晶型VI的制备方法，其特征在于: 将泊沙康唑在二氯甲烷溶液中搅拌溶解后，然后将二氯甲烷在减压下浓缩干，析出晶体。

7.一种如权利要求6所述的泊沙康唑晶型的制备方法，其特征在于：所述二氯甲烷溶液，温度为10~40℃。

8.一种如权利要求6所述的泊沙康唑晶型的制备方法，其特征在于：所述二氯甲烷的总体积为相应泊沙康唑质量的5~15倍。

9.一种如权利要求8所述的泊沙康唑晶型的制备方法，其特征在于：所述二氯甲烷的总体积为相应泊沙康唑质量的6~10倍。

10.一种药物组合物，其特征在于：包含作为活性成分的如权利要求1~5所述的泊沙康唑晶型VI和药学上可接受载体。

11.如权利要求1~5所述的泊沙康唑晶型在制备预防或治疗真菌感染的药物中的用途。