CN105777720B - 一种泊沙康唑中间体的新晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种泊沙康唑中间体的新晶型，具体提供了式I化合物的晶体形式A，所示晶体形式A的X‑射线粉末衍射图谱上包含在8.0°±0.2°、12.2°±0.2°、20.1°±0.2°、21.2°±0.2°和24.0°±0.2°的2θ角有峰。本发明还提供了式I化合物晶体形式A的制备方法，采用甲基叔丁基醚做为溶剂进行结晶。所述晶体形式A，其中96%以上的晶体形式A是以结构式I所示的化合物形式存在。本发明提供的晶体形式A性质稳定，纯度高，含异构体杂质少，制备方法简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的新晶型，尤其涉及泊沙康唑中间体式I所示化合物的新晶型及制备方法。
背景技术
泊沙康唑（posaconazole）CAS: 171228-49-2），化学名为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基-2-[(2S, 3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮；结构式如下所示：
。
泊沙康唑是伊曲康唑的衍生物，是由先灵葆雅公司开发的第二代三唑类抗真菌药物，于2005年10月25日在欧洲首次上市，美国FDA于2009年9月15日批注口服混悬剂，2013年11月25日批准缓释片剂，注射剂也已获得FDA优先审评，其开发和应用日益普及，用于受侵袭性真菌感染的成年患者的治疗，尤其对那些难治预的和忍受不了其他常用的抗真菌剂的患者有特别的疗效。其抗菌谱广，对于念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌，包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病（接合菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等）也有效。具有代谢稳定、低毒、生物利用度高、低蛋白结合率、分布广泛、较长的半衰期以及较好的耐受性和疗效。
结构式如下I所示的化合物I，CAS：160709-02-4，是制备泊沙康唑个关键中间体，其反式异构体如下式II所示，
，。
WO2011/144656公开了一种含式I所示化合物与式II化合物9:1的混合物的晶体形式及其盐酸盐的制备方法，并公开了以THF为溶剂，通过向溶液中加入反溶剂如环己烷、己烷或庚烷或其两种或更多种的混合物结晶上述式I所示化合物及其反式异构体的混合物的方法，其中含式I所示化合物与式II所示化合物比率为9:1的混合物的一种晶型，其X-射线粉末衍射谱图在7.05°、8.03°、9.25°、11.92°、13.79°、15.88°、16.65°、20.15°、21.37°、22.04°、24.04°和27.80°的2θ位置有特征峰；以及含式I所示化合物与式II所示化合物9:1的混合物的盐酸盐的晶型，以丙酮为溶剂，通过加入叔丁基甲醚，搅拌制备获得；其X-射线粉末衍射谱图在11.08°、16.26°、17.15°、17.69°、19.19°、20.29°、21.00°、21.44°、22.56°、24.29°、24.66°、27.14°和27.56°的2θ位置有特征峰。
WO2011144653说明书实施例（f~h）公开了由下式化合物FF溶解在DMSO中，与1,2,4-三唑钠盐反应，然后加入氢氧化钠水溶液，用THF萃取，制备式I化合物和式II化合物混合物的粗品；将上述粗品用丙酮溶解，加入叔丁基甲醚和盐酸，制备式I化合物盐酸盐和式II化合物盐酸盐的混合物（顺:反比率为9:1）；另外还公开了式I化合物或其盐酸盐制备泊沙康唑的方法，
。
WO2012172015说明书实施例1.1h公开了使用叔丁基甲醚和正丁醇作为溶剂制备式I所示化合物与式II所示化合物盐酸盐（顺:反比率为99.2:0.8）的晶型的方法。
现有技术中公开的式I化合物的制备方法中，得到的式I化合物往往是油状物，而本领域已知的，油状物不容易控制产品的质量，杂质多，储存不方便，并且稳定性差，从而进一步影响了终产品泊沙康唑的质量；目前关于式I化合物的晶体形式及其制备方法的报道比较少。式I化合物难于被结晶，通常情况下为油状物或以盐的形式存在，而式I化合物的盐，特别是盐酸盐，由于吸湿性强，稳定性差；希望得到稳定性好且纯度高的晶体。本领域仍需要研究式I化合物的新的晶体形式，以满足产业化生产的需求。
发明内容
本发明提供了下式I所示化合物的晶体形式A，
其中，所述晶体形式A的X-射线粉末衍射图谱上包含在8.0°±0.2°、12.2°±0.2°、20.1°±0.2°、21.2°±0.2°和24.0°±0.2°的2θ角有峰。
进一步优选，所述晶体形式A的X-射线粉末衍射图谱上在下述2θ角还有峰：9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、16.3°±0.2°、16.6°±0.2°、17.6°±0.2°、18.2°±0.2°和18.4°±0.2°
更优选，所述晶体形式A的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
上述的晶体形式A，优选，96%以上的晶体形式A是以结构式I所示的化合物形式存在，并且以不高于2.0%的异构体（式II所示化合物）存在；更优选的，约98%以上的晶体形式A是以结构式I所示的化合物形式存在，
。
另一方面，本发明还提供了一种式I所示化合物的晶体形式A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）、将化合物I粗品加入到甲基叔丁基醚中，搅拌，升温至60~80℃，搅拌至溶清；
2）、将上述溶液降温至0~10℃，析出固体；
3）、将步骤2）的混悬液过滤或离心，固体用甲基叔丁基醚淋洗；
4）、将步骤3）得到的固体干燥，即得晶体形式A。
其中，步骤1）化合物I粗品与甲基叔丁基醚的质量比为1.0: 2.5~3.5，优选化合物I粗品与甲基叔丁基醚的质量比为1.0: 3.0~5.0，更优选，步骤1）化合物I粗品与甲基叔丁基醚的质量比为1.0:3.5。
进一步的，优选步骤1）将化合物I粗品加入到甲基叔丁基醚中，搅拌，升温至65~68℃，搅拌至溶清；
优选，步骤4）所述固体干燥方式为烘干，温度为35~45℃。
上述式I化合物晶体形式A的制备方法不限于本发明提供的方法，本领域任何工艺方法得到的式I化合物的晶体形式，只要与本发明提供的晶体形式A一致，都包含在本发明中；例如使用其他有机溶剂（如乙酸乙酯/正庚烷、乙酸乙酯/石油醚、甲基叔丁基醚/二氯甲烷等）进行类似方法结晶，制备晶体形式A。
另一方面，本发明还提供了所述式I化合物晶体形式A的用途，其用于制备泊沙康唑。
WO2013042138说明书第39页scheme 1公开了式I化合物（对应WO2013042138中的Formula-9）的制备方法，说明书实施例7公开式I化合物的具体制备方法，即反应结束后采用有机溶剂萃取，合并有机层，水洗，氯化钠洗涤，然后将有机层通过蒸馏，得到的残留物即为目标产物；由式I化合物制备POA的方法，以及由POA制备泊沙康唑的方法在scheme II和scheme III有公开，说明书实施例部分具体公开了反应步骤和方法，这些公开的内容通过引用结合到本发明中。
。
本发明人对式I化合物的制备工艺进行了大量研究，找到了式I化合物的合适的晶体形式A，使得式I化合物在保存储藏的过程中更加的稳定，存储方便，质量可控，纯度高。本发明提供的式I化合物的晶体形式A，制备方法简便，适合工业化生产。
附图说明
图1显示按照实施例1方法制备的式I化合物的晶体形式A的X-射线粉末衍射谱图。
图2显示按照实施例1方法制备的式I化合物的晶体形式A的差示量热扫描曲线（DSC）。
图3显示按照实施例1方法制备的式I化合物的晶体形式A的HPLC色谱图，其中式I化合物保留时间为19.0min；其异构体（式II化合物）的保留时间为18.5min，异构体峰面积为0.44%。
图4显示按照实施例2方法制备的式I化合物的晶体形式A的HPLC色谱图，其中式I化合物保留时间为19.0min；其异构体（式II化合物）的保留时间为18.4min，异构体峰面积为0.44%。
图5显示按照实施例3方法制备的式I化合物的晶体形式A的HPLC色谱图，其中式I化合物保留时间为19.0min；其异构体（式II化合物）的保留时间为18.4min，异构体峰面积为0.45%。
具体实施例
以下结合具体实施例对本发明的内容作进一步解释。
本发明中所述“式I所示化合物”、“式I化合物”以及“化合物I”均为同一含义，即都是指如下结构式I的化合物：
。
所述“式II化合物”、“化合物II”“式II所示化合物”以及“式I化合物的异构体”均指同一化合物，即结构如下式II所示：
。
式I化合物粗品可按照本领域常规方法制备获得，例如包括但不限于专利CN1057089C说明书实施例2步骤（d），以及WO2013042138说明书实施例7（Formula-9）公开的方法的制备获得。
X-射线粉末衍射图谱(XRPD)测试使用Panalytical（帕纳科）公司的EMPYREAN型X射线衍射仪。将约10毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上，用以下表1描述参数进行XRPD测试。
表1：XRPD扫描参数
。
DSC图谱在TA Q2000差示扫描量热仪上采集，下表2列出了试验参数：
表2：DSC试验参数
；
当在本文中使用时，差示扫描量热法测定的术语“T 开始”是指用转变的外推边缘与转变前基线相交对应的温度。
有关物质及含量（HPLC）测定方法：
分析条件：HPLC（UV检测器），柱型：Waters Symmetry C18（250 mm×4.6mm×5 μm）；检测波长：210nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；保留时间：40min；进样量：10μL；流动相：A:B=85:15，其中A：0.01mol/L磷酸二氢钾水溶液，B：乙腈；洗脱方式：梯度洗脱，
。
采用面积归一化法计算。
实施例1式I化合物的晶体形式A的制备方法
将式I化合物粗品（68.9kg）加入到甲基叔丁基醚（206.7kg）中，升温至60℃～65℃溶清，搅拌30min，然后降温至2±2℃，溶液中析出大量固体。
将上述混悬液离心，每次离心的固体用9~10kg 甲基叔丁基醚淋洗，离心母液分离至反应釜中。全部离心后，收集离心的固体送入烘房，在38±2℃烘24h。得到式I化合物的晶体形式A，其X-射线粉末衍射谱图如附图1所示，DSC曲线如附图2所示，HPLC：99.4%，HPLC色谱图见附图3。
上述式I化合物的晶体形式A的X-射线粉末衍射谱图的特征XPRD角、d-面间距和相对强度示于表3中，
表3：式I化合物晶体形式A的2θ角位置（Pos. [°2Th.]），相对强度（Rel. Int.[%]）和d-面间距（d-spacing [Å]）
。
实施例1制备的式I化合物的晶体形式A的DSC曲线如附图2所示，晶体形式A在约86.4℃（T起始约76.4℃）熔化，之后在约280.3℃出现弱的吸热峰。
附图3可看出，式I化合物晶体形式A异构体含量约0.44%；附图3对应的峰保留时间（min），峰面积，分离度及理论塔板如下表4所示：
表4：附图3对应的峰保留时间（min），峰面积，分离度及理论塔板
。
实施例2式I化合物的晶体形式A的制备方法
将式I化合物粗品（68.9kg）加入到甲基叔丁基醚（241.1kg）中，升温至65℃～68℃溶清，搅拌40min，然后降温至5±2℃，溶液中析出大量固体。
将上述混悬液离心，每次离心的固体用8~9kg甲基叔丁基醚淋洗，离心母液分离至反应釜中。全部离心后，收集离心的固体送入烘房，在35±2℃烘24h。得到式I化合物的晶体形式A，其X-射线粉末衍射谱图如附图1所示，其DSC曲线如附图2所示，HPLC 99.4%，HPLC色谱图见附图4。
附图4对应的峰保留时间（min），峰面积，分离度及理论塔板如下表5所示：
表5：附图4对应的峰保留时间（min），峰面积，分离度及理论塔板
。
实施例3式I化合物的晶体形式A的制备方法
将式I化合物粗品（68.9kg）加入到甲基叔丁基醚（172.2kg）中，升温至75℃～80℃溶清，搅拌20min，然后降温至约10℃，溶液中析出大量固体。
将上述混悬液过滤，每次过滤的固体用约9kg甲基叔丁基醚淋洗，母液分离至反应釜中。全部离心后，收集过滤得到的固体送入烘房，在约45℃烘24h。得到式I化合物的晶体形式A，其X-射线粉末衍射谱图如附图1所示，其DSC曲线如附图2所示，HPLC 99.3%，HPLC色谱图见附图5。
附图5对应的峰保留时间（min），峰面积，分离度及理论塔板如下表6所示：
表6：附图5对应的峰保留时间（min），峰面积，分离度及理论塔板
。
实施例4式I化合物晶体形式A的稳定性研究
将晶体形式A于室温，放置10个月，通过XRPD 未检测到其他晶体形式。
RT鉴别(HPLC)，供试品溶液主峰保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致；
有关物质（%）：异构体（式II化合物）≤1.2%，其他最大单杂≤0.3%，总杂≤3.0%；
干燥失重（%）：≤1.0。
以上仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明。
Claims (7)
1.一种下式I化合物的晶体形式A，
其特征在于，所述晶体形式A的X-射线粉末衍射图谱上包含在8.0°±0.2°、9.2°±0.2°、12.2°±0.2°、13.8°±0.2°、16.3°±0.2°、16.6°±0.2°、17.6°±0.2°、18.2°±0.2°、18.4°±0.2°、20.1°±0.2°、21.2°±0.2°和24.0°±0.2°的2θ角有峰，并且96％以上的晶体形式A是以结构式I所示的化合物形式存在。
2.根据权利要求1所述式I化合物的晶体形式A，其特征在于，所述晶体形式A的X-射线粉末衍射图谱如附图1 所示，并且96％以上的晶体形式A是以结构式I所示的化合物形式存在。
3.一种权利 要求1～2任一项所述式I所示化合物的晶体形式A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)、将化合物I粗品加入到甲基叔丁基醚中，搅拌，升温至60～80℃，搅拌至溶清；
2)、将上述溶液降温至0～10℃，析出固体；
3)、将步骤2)的混悬液过滤或离心，固体用甲基叔丁基醚淋洗；
4)、将步骤3)得到的固体干燥，即得晶体形式A。
其中，步骤1)化合物I粗品与甲基叔丁基醚的质量比为1.0:3.0～5.0。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，步骤1)化合物I粗品与甲基叔丁基醚的质量比为1.0:3.5。
5.根据权利要求3所述方法，其特征在于，步骤1)将化合物I粗品加入到甲基叔丁基醚中，搅拌，升温至65～68℃，搅拌至溶清。
6.根据权利要求3所述方法，其特征在于，步骤4)所述固体干燥方式为烘干，温度为35～45℃。
7.一种权利要求 1～2任一项所述的式I所示化合物晶体形式A的用途，其特征在于，所述晶体形式A用于制备泊沙康唑。
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