CN102906087A - 制备手性三唑酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备手性化合物、尤其泊沙康唑的方法，其中此方法包括将式(I)Y3-NH2、式(IIa)O=C=N-Y0和/或式(IIb)的化合物与式(III)化合物在溶剂中按照任何顺序混合并反应，获得含有式(IV)和/或式(V)的手性化合物的反应混合物。
Description
本发明涉及一种制备手性化合物的方法，优选制备手性三唑酮的方法，更优选制备二取代的三唑酮抗真菌剂、尤其是泊沙康唑的方法。根据本发明方法，特别优选用于所述制备方法的化合物是羰基二咪唑(CDI)，因此本发明也涉及CDI用于制备手性化合物、尤其泊沙康唑的用途。
现有技术背景
泊沙康唑(CAS注册编号171228-49-2;CAS名称:2,5-脱水-1,3,4-三癸氧基-2-C-(2,4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-D-苏型-戊五醇)是一种由以下结构表示的三唑抗真菌药物：
泊沙康唑例如用于防治和/或处理由念珠菌属（Candida species）、毛霉菌属（Mucor species）、曲霉菌属（Aspergillus species）、镰刀菌属（Fusarium species）或球孢子菌属（Coccidioides species）引起的对以下病人的侵入性真菌感染：用于免疫力低的病人和/或其中耐受其它抗真菌剂两性霉素B、氟康唑或伊曲康唑的病人，和/或用于不能忍受这些抗真菌剂的病人。
目前公知的制备方法包括两步工序，其中要求苛刻的反应条件，即必须使用非常稳定的保护基团，这降低了三唑酮产物的产率和品质。
WO 96/33178描述了现有技术中的一种制备三唑酮化合物的方法。在此反应中，在泊沙康唑中的三唑酮环是通过将从相应胺和氯甲酸苯基酯制得的芳族氨基甲酸酯和O-受保护的酰肼在高于100°C的温度下加热24-48小时而形成的。认为在三唑酮环的缩合期间的这些苛刻反应条件引起了明显的降解，这表现为产物变黑，产物在脱保护后以80%的产率获得。当应用于四氢呋喃唑类抗真菌剂的合成中时，O-保护基团、通常为苄基的分裂被认为不是定量的。所以，痕量的受保护的化合物可能出现在含有此产物的相应药物组合物中。另外，作为氨基甲酸苯基酯的芳族胺的活化涉及诱导有机突变的化合物氯甲酸苯基酯：
并且产生显著量的毒性苯酚。24-48小时的长时间加热进一步降低了产物的产率和品质，并明显需要显著和不适宜量的能量。
WO 93/09114公开了另一种制备二取代的三唑酮化合物的方法。文献WO 95/17407具体涉及制备泊沙康唑的方法。这两个文献描述了上述制备的芳族氨基甲酸酯与酰肼反应，然后用甲酰胺乙酸酯加热，得到N-取代的三唑酮。所述三唑酮满意地被脂族烃链烷基化，而不是被制备泊沙康唑所需的O-取代的烷基烷基化。关于O-烷基化剂的用途，这些文献描述的方法涉及大量过量的烷基化剂，所以导致N-烷基化的和O-烷基化的异构体的混合物。结果，需要麻烦的提纯操作，这是昂贵的、耗时的，并将此步骤的产率降低到50%或更低，因此使得此方法是十分不利的，尤其是对于制备这些三唑酮化合物、例如泊沙康唑的工业方法而言。
WO 2006/007540描述了另一种方法。相似的反应描述在Huang等，Organic Letters 2004,6(25)4795-4798中。此反应涉及用光气活化脂族胺，并添加未取代的甲酰基肼，然后将六甲基二硅烷基胺于140°C加热达到30小时，从而以低到中等的产率得到N-未取代的三唑酮化合物。此方法没有描述合成含三唑酮的抗真菌化合物，例如泊沙康唑，这将需要与芳族胺之间的反应。在这方面，在形成三唑酮之后的N-烷基化步骤将显然面临与上述现有技术文献中相同的困难和限制。
总之，应当注意的是，所有公知的从芳族胺合成三唑酮化合物、尤其是泊沙康唑的方法都需要和产生大量的毒性和/或污染性试剂，芳族胺是例如Y3-NH2其中Y3是任选取代的芳基残基，尤其是从下式的芳族胺：
涉及在高温下延长的反应时间，并且关于制备泊沙康唑的方法仅仅具体描述了受苄基保护的酰肼：
未保护的或例如甲硅烷基保护的酰肼得到了含有少量泊沙康唑的复杂混合物。对于合成抗真菌三唑酮化合物，这些工艺限制引起了明显的污染和废料和/或能量的浪费，降低了产物的纯度，并在抗真菌试剂产物和相应的药物组合物中留下痕量的受保护的三唑酮化合物，尤其是苄基保护的三唑酮化合物，尤其是：
所以，本发明的目的是提供一种新方法，其能克服上述现有技术方法的问题中的至少一个问题。
发明概述
惊奇的是，发现可以在比现有技术建议和描述的条件显著更温和的条件下制备这些三唑酮化合物。这些新方法进一步允许在保护基团的宽选择范围下以优异的产率和质量制备二取代的三唑酮化合物，甚至包括可以在不使用保护基团的情况下操作。根据一个优选实施方案，本发明的新方法允许使用未保护的酰肼来合成抗真菌剂。
尤其是,根据本发明，惊奇地发现羰基二咪唑可以用于温和地活化芳族胺，尤其是胺例如Y3-NH2，其中Y3是任选取代的芳基残基,特别是下式的芳族胺：
惊奇地用于酰肼的化学选择性酰化反应。由于这种优异的化学选择性，惊奇地发现，与现有技术相比，在非常温和的能显著减少反应时间和温度的条件下，可以使用未保护的酰肼或O-甲硅烷基保护的酰肼。本发明新方法的效果是以明显量获得的唯一副产物是无毒性的咪唑。先前未知的中间体化合物能被分离和/或通过在合适的溶剂中加热而被转化成三唑酮化合物，从而允许出人意料的有效和干净的合成。惊人地发现，任选添加的合适的甲硅烷基化剂进一步改进了形成三唑酮环的速率和选择性。
本发明方法的一个主要优点是此方法不依赖于特定的保护基团，因此没有相关的副产物。
所以，本发明涉及一种制备手性化合物的方法，包括：
(1.1)提供式(I)化合物：
Y3-NH2 (I)
或其盐，
其中Y3是任选取代的芳基残基；
(1.2)提供式(IIa)化合物：
O＝C＝N-Y0 (IIa)，
或光气或式(IIb)的光气衍生物：
其中Y0是任选取代的烷基或芳基残基，和
其中Y1N-和Y2N-是相同或不同的任选取代的氮杂环结构部分，优选选自咪唑基和苯并咪唑基；
(1.3)提供式(III)化合物：
或其盐，
其中R1是烷基残基，其优选具有1-6个碳原子，和
其中–R是-H或合适的羟基保护基团，优选选自–SiRaRbRc和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基残基，其中Ra,Rb和Rc是相同或不同的并选自任选合适取代的烷基和芳基残基；
(2)将式(I)、(IIa)和/或(IIb)化合物和式(III)化合物在溶剂中按照任何顺序混合并反应，获得含有式(IV)和/或式(V)的手性化合物的反应混合物：
根据一个优选实施方案，本发明涉及一种制备手性化合物的方法，包括：
(1.1)提供式(I)化合物：
Y3-NH2 (I)
或其盐，
其中Y3是任选取代的芳基残基；
(1.2)提供式(IIa)化合物：
O＝C＝N-Y0 (IIa)，
或光气或式(IIb)的光气衍生物：
其中Y0是任选取代的烷基或芳基残基，和
其中Y1N-和Y2N-是相同或不同的任选取代的氮杂环结构部分，优选选自咪唑基和苯并咪唑基；
(1.3)提供式(III)化合物：
或其盐，
其中R1是烷基残基，其优选具有1-6个碳原子，和
其中–R是–H或合适的羟基保护基团，优选选自–SiRaRbRc和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基残基，其中Ra、Rb和Rc是相同或不同的并选自任选合适取代的烷基和芳基残基；
(2)将式(I)、(IIa)和/或(IIb)化合物以及式(III)化合物在溶剂中按照任何顺序混合并反应，获得含有式(IV)和/或式(V)的手性化合物的反应混合物：
其中在(2)中，
(2.1)将式(I)和(IIa)和/或(IIb)的化合物在溶剂中混合并至少部分地反应以获得反应混合物;
(2.2)将式(III)化合物加入从(2.1)获得的反应混合物中；
(3)将从(2)获得的混合物加热，这任选地在溶剂交换期间和/或之后进行；或将从分离的式(IV)手性化合物与溶剂混合得到的混合物加热；所述加热达到在40-150°C范围内的温度，得到式(V)化合物：
(4)萃取式(V)化合物，优选使用合适的含水酸作为萃取剂，更优选含水无机酸，更优选含水盐酸；
(5)将式(V)化合物在溶剂中结晶；
(6)任选地从溶剂分离出已结晶的式(V)化合物。
根据另一个优选实施方案，本发明涉及制备泊沙康唑的方法，包括：
(1.1)提供式(Ia)化合物：
(1.2)提供式(IIc)化合物：
(1.3)提供式(IIIa)化合物：
其中所述化合物的分子的至少99%是作为式(IIIb)化合物存在的：
(2)将式(Ia)、(IIc)和(IIIa)化合物在溶剂中按照任何顺序混合并反应，获得含有式(IVb)手性化合物的反应混合物：
其中所述化合物的分子的至少99%是作为式(IVd)和/或式(Vb)的化合物存在的：
其中所述化合物的分子的至少99%是作为式(Vd)化合物存在的：
其中在(2)中，
(2.1)将式(Ia)和(IIc)的化合物混合并在溶剂中至少部分地反
应以获得反应混合物;
(2.2)将式(IIIa)化合物加入从(2.1)获得的反应混合物中；
(3)将从(2)获得的混合物加热，这任选地在溶剂交换期间和/或之后进行；或将从分离的式(IVb)手性化合物与溶剂混合得到的混合物加热；所述加热达到在40-150°C范围内的温度，得到式(Vb)化合物：
(4)使用含水盐酸作为萃取剂，萃取式(Vb)化合物；
(5)将式(Vb)化合物在溶剂中结晶；
(6)任选地从溶剂分离出已结晶的式(Vb)化合物。
此外，本发明涉及任选结晶的式(IVa)手性化合物：
或其盐，
其中R1是烷基残基，其优选具有1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子、更优选1或2个碳原子、最优选2个碳原子，R1尤其是乙基，和
其中–R是–H或合适的羟基保护基团，优选选自–SiRaRbRc和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基残基，其中Ra、Rb和Rc是相同或不同的并选自任选合适取代的烷基和芳基残基，其中–R优选是–H或选自–Si(CH3)3和苄基的羟基保护基团，–R尤其是-H,并且其中所述化合物最优选是式(IVb)化合物：
本发明还涉及一种组合物，其包含优选结晶的式(Va)手性化合物：
或其盐，其中R1是烷基残基，其优选具有1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子、更优选1或2个碳原子、最优选2个碳原子，
所述组合物优选包含式(Vb)化合物：
其中所述优选结晶化合物的分子的优选至少95%、更优选至少97%、更优选至少99%是作为式(Vc)异构体存在的：
优选作为式(Vd)异构体存在：
所述组合物含有按重量计至多70ppm、优选按重量计至多50ppm、更优选按重量计至多30ppm、更优选按重量计至多10ppm的式(Ve)化合物,所述组合物尤其是不含式(Ve)化合物：
优选式(Vf)化合物：
其中–R是–CH2–C6H5，–R优选选自–SiRaRbRc和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基残基，其中Ra、Rb和Rc是相同或不同的并选自任选合适取代的烷基和芳基残基，–R更优选是羟基保护基团。
另外，本发明涉及式(IIc)化合物用于制备抗真菌剂的用途，
优选用于制备优选结晶的式(Vb)手性化合物：
最优选用于制备优选结晶的式(Vd)化合物：
附图简述
图1显示了根据本发明实施例3获得的式(IIIa)化合物的红外光谱(IR)。在图1中，y轴表示单位为%的透过率，x轴表示波数cm-1。可以尤其观察到以下IR峰：3341,3298,2970,2881,1674,1497,1447,1319,1125,1071,945,910,876,775和650+/-2cm-1。
图2显示了根据本发明实施例3获得的式(IIIa)化合物的X-射线衍射图。在图2中，y轴表示强度，是作为每300秒的计数检测的（线性刻度）；x轴表示位置，用单位为度的2θ值表示。可以尤其观察到以下XRD峰：9.0,13.9,17.4,18.1,20.0,20.7,23.4,24.6,27.5和29.2+/-0.2°2-θ。
图3显示了根据本发明实施例1(Ex1.h)获得的式(GG)化合物的HCl盐的X-射线粉末衍射图谱(XRD)。顺：反比率，即式(GGa)化合物:式(GGb)化合物的比率，是99.2:0.8。在图3中，x轴表示位置，用单位为度的2θ值表示；y轴表示强度，是作为每300秒的计数检测的（线性刻度）。
图4显示了根据本发明实施例4获得的式(IVb)化合物的红外光谱(IR)。在图4中，y轴表示单位为%的透过率，x轴表示波数cm-1。可以尤其观察到以下IR峰：3416,3118,2870,1671,1618,1498,1415,1380,1227,1135,1072,947,823,728和663+/-2cm-1。
图5显示了根据本发明实施例4获得的式(IVb)化合物的X-射线衍射图。在图5中，y轴表示强度，是作为每300秒的计数检测的（线性刻度）；x轴表示位置，用单位为度的2θ值表示。可以尤其观察到以下XRD峰：5.1,10.5,11.6,14.1,16.8,18.9,19.8,21.1,22.2和23.8+/-0.2 0°2-θ。
详细描述
如上所述，本发明涉及一种制备手性化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(1.1)提供式(I)化合物：
Y3-NH2 (I)
或其盐，
其中Y3是任选取代的芳基残基；
(1.2)提供式(IIa)化合物：
O＝C＝N-Y0 (IIa)，
或光气或式(IIb)的光气衍生物：
其中Y0是任选取代的烷基或芳基残基，和
其中Y1N-和Y2N-是相同或不同的任选取代的氮杂环结构部分，优选选自咪唑基和苯并咪唑基；
(1.3)提供式(III)化合物：
或其盐，
其中R1是烷基残基，其优选具有1-6个碳原子，和
其中–R是–H或合适的羟基保护基团，优选选自–SiRaRbRc和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基残基，其中Ra、Rb和Rc是相同或不同的并选自任选合适取代的烷基和芳基残基；
(2)将式(I)、(IIa)和/或(IIb)的化合物以及式(III)化合物在溶剂中按照任何顺序混合并反应，获得含有式(IV)和/或式(V)的手性化合物的反应混合物：
步骤(1.1)-提供式(I)化合物：
根据本发明的步骤(1.1)，提供式(I)化合物：
Y3-NH2 (I)，
其中Y3是任选取代的芳基残基，和/或它们的合适的盐。没有特别的限制，只要式(I)化合物和/或它们的合适的盐能根据本发明步骤(2)合适地混合并反应即可。
用于本发明中的术语"任选取代的芳基残基"表示这样的芳基残基，其具有例如最多6个或最多12个碳原子。如果这种芳基残基是取代的芳基残基，则碳原子数目表示相应未取代的芳基残基的碳原子数目。根据本发明的优选实施方案，选择任选取代的芳基残基以允许制备能用作抗真菌剂的化合物。更优选，Y3是合适取代的芳基残基，更优选合适取代的苯基残基。最优选，式(I)化合物是下式的手性化合物：
其中Z1和Z2独立地是F或Cl，优选F。甚至更优选，式(I)化合物是下式的化合物：
其中Z1和Z2独立地是F或Cl，优选F，和其中根据一个甚至更优选实施方案，所述化合物的分子的至少95%、更优选至少97%、更优选至少99%是作为下式异构体存在的：
所以,根据本发明的一个优选实施方案，式(I)化合物是下式的化合物：
其中所述化合物的分子的至少95%、更优选至少97%、更优选至少99%是作为式(Ia)异构体存在的：
因此，本发明尤其涉及上述方法，其中式(I)化合物是式(Ia)化合物。
关于制备式(Ia)化合物的方法，没有特别的限制。优选，式(Ia)化合物是通过式(A)化合物与式(B)化合物反应制备的：
步骤(1.1)–提供式(A)化合物
关于提供式(A)化合物，没有特别的限制。可想到的用于制备式(A)化合物的方法例如参见M.Hepperle等，Tetrahedron Lett.2002,43,3359-3363，以及US 6,355,801 B1或EP 1 230 231 B1。
步骤(1.1)–提供式(B)化合物
关于提供式(B)化合物，没有特别的限制。可想到的制备式(B)化合物的方法例如参见US 5,403,937、EP 0 736 030 A1或WO 95/17407。
根据本发明的一个优选实施方案，式(B)化合物是通过这样的方法制备的，其中将式(GGa)化合物的HCl盐转化成式(B)化合物：
关于将式(GGa)化合物的HCl盐转化成式(B)的相应甲苯磺酸盐的方法，没有特别的限制。根据本发明的一个优选实施方案，式(GG)化合物的至少部分结晶的、优选结晶的盐是作为悬浮在合适液体中的形式提供的，
所述液体最优选是二氯甲烷(DCM)。向此悬浮液中，优选加入至少一种合适的有机氮碱，例如三乙胺(TEA)和/或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。向所得的混合物中，在10-40°C的优选温度下加入合适的含有对甲苯磺酰基的化合物，例如对甲苯磺酰氯(TsCl)，并优选反应1-6小时。所获得的含有式(B)化合物的反应混合物优选合适地萃取，并且从所获得的有机层，任选在合适的浓缩之后，获得作为固体的式(B)化合物，这例如通过结晶进行，所述固体可以任选合适地干燥和优选随后在不经过任何其它中间处理之后作为原料用于与式(A)化合物的反应。为了获得式(B)化合物所使用的结晶有利地允许提纯所述化合物，并且直接将这里描述的使用所述化合物的方法扩展到大规模生产。
关于制备式(GGa)化合物的HCl盐，没有特别的限制.根据本发明的一个优选实施方案，这种HCl盐是根据这样的方法制备的，其中获得式(GGa)化合物的HCl盐，所述式(GG)化合物含有式(GGa)的顺式异构体和式(GGb)的反式异构体：
根据本发明的一个优选实施方案，所述优选结晶的HCl盐含有至少97%、优选至少98%和更优选至少99%的式(GGa)顺式-异构体的HCl盐，以及含有至多3%、优选至多2%和更优选至多1%的式(GGb)反式异构体的HCl盐。
根据本发明的一个甚至更优选实施方案，所述式(GG)化合物是通过包括以下步骤的方法获得的：
(I)提供包含在第一种合适溶剂中的式(GG)化合物；
(II)将包含在第一种合适溶剂中的式(GG)化合物用包含在第二种合适溶剂中的HCl处理，获得式(GG)化合物的HCl盐。
尤其是，根据本发明的一个优选实施方案，提供式(GG)化合物的HCl盐的方法包括按照以下实施方案的步骤及其相应组合：
1.制备式(GG)化合物的盐酸(HCl)盐的方法：
所述式(GG)化合物含有式(GGa)的顺式异构体和式(GGb)的反式异构体：
此方法包括：
(I)提供包含在第一种合适溶剂中的式(GG)化合物；
(II)将包含在第一种合适溶剂中的式(GG)化合物用包含在第二种合适溶剂中的HCl处理，获得式(GG)化合物的HCl盐。
2.实施方案1的方法，其中在(I)中提供的式(GG)化合物含有80-95%、优选85-95%的式(GGa)顺式异构体，以及20-5%、优选15-5%的式(GGb)反式异构体。
3.实施方案1或2的方法，其中在(I)中，式(GG)化合物是通过包括以下步骤的方法提供的：
(i.1)使式(AA)化合物
其中L是离去基团、优选卤素、更优选Cl，在溶剂中与含有亲核性残基RaaaRbbbRcccSi-CH2的亲核性化合物反应，其中Raaa、Rbbb和Rccc是相同或不同的并且选自任选合适取代的烷基和芳基残基，获得含有作为中间体的下式β-羟基硅烷的反应混合物：
所述反应优选在-50至+20°C范围内的温度下进行，更优选-30至+10°C，更优选-15至+5°C；
(i.2)所得反应混合物，优选在不改变溶剂的情况下，用能促进消除反应的试剂处理，获得含有式(BB)化合物的反应混合物：
其中所述处理在-20至+70°C范围内的温度下进行，并且其中所述试剂优选是酸，优选无机酸，更优选硫酸，其中如果使用硫酸，则进行所述处理的温度优选在40-50°C的范围内；
(ii)使式(BB)化合物与丙二酸酯R11OOC-CH2-COOR22反应，获得式(CC)的化合物：
其中R11和R22独立地是任选合适取代的具有1-5个碳原子的烷基，优选乙基，
其中在(ii)之后和在(iii)之前，式(CC)化合物任选地通过在合适溶剂中萃取来分离，所述溶剂优选是环己烷；
(iii)还原式(CC)化合物，获得式(DD)化合物：
还原剂优选是LiBH4，其用量是基于式(CC)化合物计的至多2摩尔当量，所述还原优选在合适的溶剂中进行，所述溶剂优选包含水，所述溶剂优选选自水、醇以及水和至少一种醇的混合物，更优选选自水、甲醇、乙醇、异丙醇以及水和至少一种这些醇的混合物，更优选选自水、乙醇、异丙醇以及水和至少一种这些醇的混合物，更优选选自水、异丙醇以及水和异丙醇的混合物，所述溶剂最优选是水和异丙醇的混合物，其中所述溶剂优选含有1-20体积%、更优选5-15体积%的水；
(iv)用异丁酸酐将式(DD)化合物酰化，获得式(EE)化合物：
所述酰化反应优选在合适酶的存在下在合适的溶剂中进行，所述酶优选是Novo SP 435酶，所述溶剂优选是乙腈或甲苯，更优选甲苯，
其中在(iv)之后和在(v)之前，式(EE)化合物优选至少部分地结晶；
(v)使式(EE)化合物与选自Cl2、Br2和I2、优选I2的卤素Hal2在碱的存在下在溶剂中反应，获得式(FF)化合物：
其中化合物(FF)的分子的优选80-95%、更优选85-95%是作为式(FFa)顺式异构体存在的：
并且化合物(FF)的分子的优选20-5%、更优选15-5%是作为式(FFb)反式异构体存在的：
其中所述溶剂优选是乙酸乙酯，并且其中所述碱优选是碳酸氢钠，并且其中式(EE)化合物的反应温度优选低于0°C,更优选不高于-5°C，甚至更优选不高于-10°C；
(vi.1)优选在+70至+100°C的温度范围内用1,2,4-三唑碱金属盐、优选钠盐加热式(FF)化合物，更优选+80至+95°C，更优选+85至+90°C，这优选在不存在DMPU(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)的情况下在溶剂中进行，溶剂优选是极性非质子溶剂，例如DMF(N,N-二甲基甲酰胺)和DMSO，更优选DMSO；并且将所得反应混合物用适用于促进酯结构部分进行皂化反应的碱处理，所述碱是例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸氢盐以及碱土金属碳酸盐,优选碱金属碱，所述碱优选加入含水和/或含醇的介质中，其中合适的醇是含有1-6个、优选1-4个、更优选1-3个、最优选1-2个碳原子的醇，所述碱甚至更优选是氢氧化钠，优选作为水溶液使用，在甲醇的存在下加入，获得式(GG)化合物：
其中所述分子的优选80-95%、更优选85-95%是作为式(GGa)顺式异构体存在的：
并且所述分子的优选20-5%、更优选15-5%是作为式(GGb)反式异构体存在的：
(vi.2)通过在合适的溶剂中萃取从由(vi.1)获得的反应混合物分离出式(GG)化合物，溶剂优选是水不混溶性的极性溶剂,更优选是酯，例如乙酸乙酯或乙酸异丙基酯，醚例如四氢呋喃或甲基四氢呋喃，酮例如甲基异丁基酮，卤化溶剂例如DCM，甲苯，或两种或更多种这些溶剂的混合物，更优选酯或醚,更优选醚，甚至更优选甲基四氢呋喃。
4.实施方案3的方法，其中在(I)中提供式(GG)化合物的方法还包括：
(vii)在(vi.2)之后使式(GG)化合物至少部分地结晶。
5.实施方案1-4中任一项的方法，其中含有式(GG)化合物的第一种合适的溶剂是有机溶剂,优选醇和/或醇的前体，醚，酮，酯，或者两种或多种这些溶剂的混合物。
6.实施方案1-5中任一项的方法，其中含有式(GG)化合物的第一种合适的溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙基酯、乙醚、四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、二
烷、甲醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇、丙酮、2-丁酮和甲基异丁基酮(MIBK)，并且其中第二种溶剂是选自二
烷、四氢呋喃(THF)、乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯、甲醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-1-丁醇和甲苯。
7.实施方案5或6的方法，其中第一种和/或第二种溶剂含有醇和/或醇的前体。
8.实施方案7的方法，其中第一种溶剂是MIBK，第二种溶剂是THF，或其中第一种和第二种溶剂都是正丁醇。
9.实施方案7或8的方法，其中在(II)中的处理是在20-100°C范围内的温度进行，优选40-80°C，更优选55-65°C。
10.实施方案7-9中任一项的方法，其中在(II)中，在第二种溶剂中所含的HCl相对于式(GG)化合物计，按照在1.0:1-2.0:1范围内的HCl:(GG)摩尔比使用，优选1.1:1-1.8:1，更优选1.2:1-1.7:1，更优选1.3:1-1.5:1。
11.实施方案7-10中任一项的方法，还包括在(II)之后，使式(GG)化合物的HCl盐至少部分地结晶。
12.实施方案11的方法，其中至少部分结晶的式(GG)化合物的HCl盐含有至少97%、优选至少98%和更优选至少99%的式(GGa)顺式异构体的HCl盐，以及至多3%、优选至多2%和更优选至多1%的式(GGb)反式异构体的HCl盐。
13.实施方案7-12中任一项的方法，还包括：
(IIa)分离出至少部分结晶的式(GG)化合物的HCl盐，这优选通过过滤进行，任选地随后用合适的溶剂洗涤，优选用MIBK洗涤。
14.实施方案1-6中任一项的方法，其中在(II)中的处理是在0-100°C的温度下进行；并且在(II)中，在第二种溶剂中所含的HCl相对于式(GG)化合物计，按照在1.0:1-3.0:1范围内的HCl:(GG)摩尔比使用，优选1.5:1-2.5:1，更优选2.0:1-2.2:1。
15.实施方案14的方法，其还包括在(II)之后，使式(GG)化合物的HCl盐至少部分地结晶。
16.实施方案15的方法，其中所述至少部分结晶的HCl盐含有80-95%、优选85-95%的式(GGa)顺式异构体的HCl盐，以及20-5%、优选15-5%的式(GGb)反式异构体的HCl盐。
17.实施方案15或16的方法，其中还包括：
(IIb)分离出至少部分结晶的式(GG)化合物的HCl盐，这优选通过过滤进行，任选地随后用合适的溶剂洗涤，优选用甲基叔丁基醚(MTBE)、丙酮或甲基异丁基酮(MIBK)洗涤，更优选用MTBE洗涤。
18.实施方案17或实施方案13的方法，还包括：
(III)使至少部分结晶的式(GG)化合物的HCl盐在合适的溶剂中进行固体萃取，所述溶剂优选包括MIBK，获得式(GG)化合物的HCl盐，从而提高式(GGa)顺式异构体的HCl盐的含量。
19.实施方案18的方法，其中合适的溶剂是MIBK或者MIBK和醇的混合物，醇优选是正丁醇，MIBK相对于醇的摩尔比优选在0.5:1-10:1的范围内,更优选0.75:1-5:1,更优选0.95:1-1.05:1。
20.实施方案18或19的方法，其中固体萃取是在20-100°C范围内的温度下进行，优选40-80°C，更优选55-65°C。
21.实施方案18-20中任一项的方法，其中在(III)中，式(GG)化合物的HCl盐的浓度是在0.25-0.75摩尔/升溶剂的范围内，优选0.55-0.65摩尔/升溶剂。
22.实施方案18-21中任一项的方法，其中还包括在(III)之后，分离出至少部分结晶的式(GG)化合物的HCl盐。
23.实施方案18-22中任一项的方法，其中从(III)获得的至少部分结晶的式(GG)化合物的HCl盐含有至少97%、优选至少98%和更优选至少99%的式(GGa)顺式异构体的HCl盐，和至多3%、优选至多2%和更优选至多1%的式(GGb)反式异构体的HCl盐。
24.实施方案18-23中任一项的方法，其中还包括：
(IIIa)从(III)获得的混合物分离出至少部分结晶的式(GG)化合物的HCl盐，这优选通过过滤进行，任选地随后用合适的溶剂洗涤，优选用乙醚或甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤。
25.实施方案24的方法，其中还包括使从(IIIa)获得的HCl盐根据实施方案18-23中任一项的方法进行固体萃取，优选随后根据实施方案24的方法分离出所得的HCl盐。
步骤(1.1)-使式(A)化合物与式(B)化合物反应：
关于式(A)化合物与式(B)化合物的反应，没有特别的限制，前提是获得式(I)化合物。
优选，根据本发明步骤(1.1)，式(I)化合物是通过以下方法提供的：
(aa)使式(A)化合物：
在合适的溶剂中并且在合适碱的存在下与式(B)化合物反应：
关于合适的溶剂,没有特别的限制,根据本发明优选的溶剂是极性溶剂。尤其是，合适的溶剂是极性质子溶剂或两种或多种这些溶剂的混合物，或者极性非质子溶剂或两种或多种这些溶剂的混合物。更优选，合适的溶剂是选自二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、环丁砜、甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，其中乙醇或DMSO是特别优选的。
任选地，在步骤(aa)中的反应是在至少一种合适抗氧化剂的存在下进行，例如丁基化羟基甲苯(BHT)。
关于合适的碱，没有特别的限制，前提是式(A)化合物和式(B)化合物能彼此反应得到所需产物。根据本发明优选的碱是无机碱，更优选碳酸盐、氢氧化物和/或碳酸氢盐，以及它们的混合物。甚至更优选，相应的阳离子是选自碱金属离子、碱土金属离子或它们的混合物。作为碱金属，可以提到锂、钠或钾。作为碱土金属，可以提到镁、钙、锶或钡。因此，优选的碱尤其是碱金属和/或碱土金属的碳酸盐，碱金属和/或碱土金属的氢氧化物,和/或碱金属和/或碱土金属的碳酸氢盐，其中氢氧化钠物和碳酸钾是特别优选的。
关于优选的碱氢氧化钠，特别优选使用作为含水溶液的所述碱。使用浓度为至少20重量%、优选至少45重量%的所述碱的水溶液是特别有利的，并能显著加速反应速率以及通过减少副产物来提高所述反应的选择性。
相对于式(A)化合物计，使用过量的式(B)化合物是优选的。因此，本发明涉及上述方法，其中在步骤(aa)中，式(B)化合物相对于式(A)化合物的摩尔比是大于1。另外，优选的摩尔比是在大于1:1到1.2:1的范围内，特别优选的摩尔比是在1.05:1到1.15:1的范围内，特别优选摩尔比为1.1:1。
相对于式(A)化合物计，使用过量的碱是优选的。因此，本发明涉及上述方法，其中在步骤(aa)中，碱相对于式(A)化合物的摩尔比是大于1。另外，优选的摩尔比是在大于1:1到2.0:1的范围内,更优选大于1:1到1.8:1，更优选大于1:1到1.6:1，更优选大于1:1到1.5:1。
用于进行在(aa)中的反应的温度可以合适地选择。优选的温度是在20°C到至多35°C的范围内，更优选25°C到至多32°C。
用于进行在(aa)中的反应的pH合适地通过添加上述碱来控制。尤其是，此反应在至少10的pH下进行。
从本发明的步骤(aa)，式(I)化合物作为包含在反应混合物中的结晶产物获得。根据一个优选实施方案，式(I)化合物合适地从反应混合物分离出来，并任选合适地洗涤。所述任选的洗涤操作优选用碱作为洗涤剂进行，其中优选的是无机碱，例如氢氧化钠。优选的碱浓度是0.1-5重量%，特别优选0.5-2重量%。另外，式(I)化合物可以用水再洗涤至少一次，和/或用合适的醇洗涤至少一次，例如异丙醇。
一般而言，如此获得的产物可以在不经过进一步处理的情况下用于其它步骤，但是根据本发明优选将从步骤(aa)获得的产物进行重结晶。所以，本发明涉及上述方法，其中还包括：
(bb)使式（I）化合物重结晶。
虽然可以想到每种合适的重结晶方法，但是特别优选的是将式（I）化合物从乙腈和/或水重结晶至少一次。发现与从水分离相比，从乙腈重结晶获得的产物可以更容易地干燥，并且因此从乙腈重结晶能允许更温和的后处理条件。
经过重结晶的式（I）化合物的干燥操作是优选在至多75°C、优选至多70°C的温度和在优选至多500毫巴、更优选至多100毫巴、更优选至多75毫巴的压力下进行。
最优选，重结晶或干燥或者重结晶和干燥是在惰性气氛下进行，例如在氮气气氛下进行。
任选地，产物可以用合适的多孔材料处理以除去剩余的杂质。其中，可以提到活性炭作为这种合适的材料。
步骤(1.2)–提供式(IIa)或(IIb)的化合物
根据本发明方法的步骤(1.2)，提供式(IIa)化合物：
O＝C＝N-Y0 (IIa)，
或提供式(IIb)化合物：
关于式(IIa)化合物，残基Y0是任选取代的烷基或芳基残基。在本发明中使用的术语“任选取代的芳基残基”表示芳基残基，其具有例如至多6个或至多12个碳原子。如果这种芳基残基是取代的芳基残基，则碳原子数目表示相应未取代的芳基残基的碳原子数目。在本发明中使用的术语“任选取代的烷基残基”表示直链或支化的烷基残基，其具有例如1-20个、优选1-10个碳原子。如果这种烷基残基是取代的烷基残基，则碳原子数目表示相应未取代的烷基残基的碳原子数目。作为优选的式(IIa)化合物，可以提到异氰酸苯基酯。
关于式(IIb)化合物，残基Y1N-和Y2N-是相同或不同的，并且是任选取代的氮杂环结构部分。用于本发明中的术语“氮杂环”涉及环状残基，其含有至少1个、优选1、2或3个、更优选2个氮原子。环状结构本身优选总共含有5-10个原子，优选总共5-9个原子。特别优选的残基Y1N-和Y2N-是咪唑基或苯并咪唑基。根据本发明的一个特别优选实施方案，式(IIb)化合物是式(IIc)的羰基二咪唑(CDI)：
通常，式(IIb)化合物是包含在合适溶剂中或包含在两种或更多种合适溶剂的混合物中使用的。这些合适的溶剂是例如DCM,THF,Me-THF,DMF,乙腈，酯例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，其中特别优选DCM。
步骤(1.3)–提供式(III)化合物
根据本发明的步骤(1.3)，提供式(III)化合物：
或其合适的盐。
在式(III)化合物中，残基R1优选是直链或支化的烷基残基，其优选具有1-6个碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子，更优选1-4个碳原子，即1、2、3或4个碳原子，更优选1或2个碳原子,尤其是2个碳原子。
另外，在式(III)化合物中，残基–R是–H或合适的羟基保护基团。可想到的保护基团是例如参见Greene等,"在有机合成中的保护基团（Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,Wiley-Interscience(1999)。优选，合适的羟基保护基团是苄基或具有式-SiRa,RbRc的基团，其中残基Ra、Rb和Rc可以是相同或不同的，并且优选是烷基或芳基残基。在本发明中使用的术语"芳基残基"涉及碳环芳族基团，例如苯基或萘基等。用于本发明中的术语“烷基残基”涉及直链或支化的烷基结构部分，其优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子，更优选1、2或3个碳原子，更优选1个碳原子，特别优选的是，残基-R是-H或选自–Si(CH3)3和苄基的羟基保护基团，–R最优选是-H。
甚至更优选，式(III)化合物是作为结晶化合物提供的，其中特定量的分子是作为下式化合物存在的：
并且其中根据另一个优选实施方案，所述结晶化合物的分子的至少95%、优选至少97%、更优选至少99%是作为式(IIIb)化合物存在的：
一般而言，对于制备式(III)化合物、尤其是式(IIIa)化合物的方法没有具体限制。
根据一个优选的工艺，其中–R=-H或残基-SiRa,RbRc的式(III)化合物是在本发明的步骤(1.3)中通过包括以下步骤的方法提供的：
(a)提供式(i)手性化合物：
其中Y是任选取代的芳基结构部分,优选任选取代的苯基结构部分,更优选未取代的苯基,所述在(a)中的提供操作优选包括使丙醛在溶剂中与式(j)化合物在催化剂体系的存在下反应：
O=N-Y (j)，
优选与亚硝基苯反应，所述催化剂体系优选包含至少一种有机催化剂，更优选脯氨酸(Pro),更优选D-Pro,所述催化剂体系任选还包含助催化剂，优选脲衍生物，更优选1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-苯基脲,其中在(a)中提供的式(i)手性化合物的分子的优选至少95%、更优选至少97%、更优选至少99%是作为下式存在的：
所述丙醛与式(j)化合物的反应是优选在-15至+5°C范围内的温度下进行，优选-12至+3°C,更优选-10至0°C，优选在作为溶剂的二氯甲烷中进行，和优选在催化剂量的酸的存在下进行，优选乙酸或丙酸；
(b)式(i)化合物与H2N-NH-CHO在溶剂、优选二氯甲烷中反应，获得式(ii)化合物：
其中所述反应是优选在分子筛的存在下进行，分子筛优选具有根据DIN66131测定的孔直径是在0.3-0.5nm的范围内(纳米，3-5埃)，并且其中所述反应是优选在-10至+20°C范围内的温度下进行，优选-5至+5°C；
(c)通过溶剂萃取从由(b)获得的反应混合物分离式(ii)化合物，其中在(c)之前优选进行溶剂交换；
(d)任选地使式(ii)化合物在溶剂中、优选在15-70°C范围内的温度下与含有残基-SiRaaRbbRcc的甲硅烷基化剂反应，获得式(iii)化合物：
其中残基Raa、Rbb和Rcc可以是相同或不同的，并且优选是烷基或芳基残基，更优选具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子、更优选1或2个碳原子的烷基残基，并且其中甲硅烷基化剂优选是六甲基二硅烷基胺，三甲基氯硅烷，双三甲基甲硅烷基乙酰胺，或两种或更多种这些化合物的混合物，更优选双三甲基甲硅烷基乙酰胺；
(e)使式(ii)化合物或式(iii)化合物与含有亲核性残基R1的亲核性化合物在溶剂中反应，所述亲核性化合物优选是格氏化合物R1MgX，其中X优选选自Cl、Br和I，并且其中R1优选是烷基残基，其优选具有1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子、更优选1或2个碳原子、最优选2个碳原子，所述溶剂是优选选自甲苯、四氢呋喃(THF)、MTBE，以及THF和MTBE的混合物，获得式(iv)化合物：
其中亲核性化合物优选是CH3CH2MgCl,其中与亲核性化合物的反应优选是在-80°C至0°C范围内的温度下进行，优选-75°C至-10°C,更优选-70°C至-25°C；
(f)还原式(iv)化合物，这优选通过氢化进行，其中使用溶剂混合物，其包含含1-4个碳原子的醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇，最优选甲醇，获得其中R=H的式(III)化合物，
其中所述氢化优选在15-35°C范围内的温度下进行，优选20-30°C，和在0.5-50巴范围内的氢气压力下进行，优选1-20巴，更优选1-10巴，并且在含有贵金属的催化剂的存在下进行，优选含有钯的催化剂，最优选Pd/C催化剂；
(g)任选地将其中R=H的式(III)化合物结晶，其中优选将其中R=H的式(III)化合物从MTBE和环己烷(CHX)的混合物结晶；
(h)任选地将其中R=H的式(III)化合物重结晶，其中所述其中R=H的式(III)化合物优选从乙酸异丙基酯重结晶；
(i)任选地使任选结晶的其中R=H的式(III)化合物在溶剂中与含有残基-SiRaRbRc的甲硅烷基化剂反应，获得其中R=SiRaRbRc的式(III)化合物：
其中残基Ra、Rb和Rc是如上所定义的。
步骤(2)-将式(I)、(IIa)和/或(IIb)化合物和式(III)化合物混合并反应
关于本发明的步骤(2)，式(I)、(IIa)和/或(IIb)化合物、优选(IIb)化合物和式(III)化合物可以按照任何合适的顺序混合，其中每种所述化合物可以原样使用或包含在至少一种合适的溶剂或包含在合适的溶剂混合物中使用。
根据本发明的一个优选实施方案，在第一个步骤(2.1)中，式(I)和(IIa)和/或(IIb)化合物、优选式(IIb)化合物在溶剂中混合并且至少部分地反应，获得反应混合物。
对于进行步骤(2)和/或步骤(2.1)的溶剂，没有特别的限制。优选，溶剂是极性非质子溶剂，或两种或多种这些溶剂的混合物。更优选，至少一种溶剂是选自：二氯甲烷(DCM),四氢呋喃(THF),甲基四氢呋喃(MeTHF)，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈(AN)，酯，优选乙酸丁酯(BuAc)或乙酸乙酯(EtAc)，以及两种或多种这些溶剂的混合物，优选DCM或THF。特别优选的溶剂是DCM。
如上所述，特别优选使用包含在DCM中的式(IIa)和/或(IIb)化合物，优选式(IIb)的化合物。关于式（I）化合物，可以想到将其作为固体化合物引入，例如根据上述步骤(bb)获得，其中式（I）化合物进行重结晶，优选从乙腈重结晶；或包含在合适的溶剂中引入，例如DCM。根据本发明的一个优选实施方案，式（I）化合物是作为从步骤(bb)获得的固体化合物引入含有式(IIa)或(IIb)化合物的溶液中，其中DCM是最优选的溶剂。
优选，式(IIa)或(IIb)的化合物和式（I）化合物所使用的摩尔比使得式(IIa)或(IIb)的化合物过量使用。优选，所述摩尔比是在大于1:1至1.3:1范围内，更优选从大于1:1至1.2:1，更优选1.05:1至1.15:1，例如1.1:1。
在步骤(2.1)之后，优选向从步骤(2.1)获得的反应混合物加入式(III)化合物。
关于式(III)化合物，可以想到将其作为固体化合物引入，例如根据上述步骤(h)获得，其中式（III）化合物进行重结晶，优选从乙酸异丙基酯重结晶；或包含在合适的溶剂中引入，例如DCM、THF或优选它们的混合物。根据本发明的一个优选实施方案，式（III）化合物是作为从步骤(h)获得的固体化合物引入从步骤(2.1)获得的反应混合物中。
优选，式(III)化合物相对于式（I）化合物计所使用的摩尔比使得式(III)化合物过量使用。优选，所述摩尔比是在大于1:1至1.3:1范围内，更优选从大于1:1至1.2:1，更优选1.05:1至1.15:1，例如1.1:1。
在步骤（2）中进行反应的温度优选在-20至+40°C的范围内。更优选，在步骤(2.1)中进行反应的温度优选在-20至+20°C的范围内，更优选-15至0°C,更优选-10至-5°C。本发明步骤(2.2)的反应优选在-20至+40°C的范围内进行，更优选在第一反应期间在-20至0°C、更优选-15至0°C、更优选-15至-5°C的温度下进行，并且在随后的反应期间在-5至+40°C、优选15-40°C、更优选25-35°C、最优选30°C的温度下进行。
一般而言，式(IV)化合物可以从至少一种合适的溶剂结晶，例如从乙腈结晶。优选，根据本发明，式(IV)化合物直接从反应混合物结晶。例如在随后的反应期间，上述反应混合物优选合适地冷却以引发式(IV)化合物的结晶，其中优选将反应混合物冷却以引发结晶和随后进一步冷却到-10至+5°C、优选-5至+5°C范围内的温度。可以加入晶种以引发结晶。
所以，本发明涉及上述方法，其中包括从由(2)获得的反应混合物分离式(IV)手性化合物：
如上所述，所述分离是优选通过结晶进行的。另外，也可以想到通过色谱法分离式(IV)化合物。
从在步骤(2)中的反应，获得了经过适宜分离的、优选结晶的式(IV)化合物。
在从其母液中分离之后，结晶的式(IV)化合物可以合适地洗涤至少一次，并且任选地干燥。
根据本发明的一个优选实施方案，这里描述的式(IV)化合物是式(IVb)化合物、尤其是式(IVd)化合物，直接从反应混合物结晶，所述反应混合物优选含有咪唑和溶剂例如优选DCM，并且施加上述反应时间和条件。
惊奇的是，发现在将式(IVb)化合物、尤其式(IVd)化合物直接从尤其含有DCM和咪唑的反应混合物结晶的情况下，式(IVb)化合物、尤其式(IVd)化合物可以作为以下加合物结晶：
式(IVd)化合物:咪唑:DCM，
例如作为1:1:1加合物结晶，其中所述加合物是以至少一种多晶型形式获得的。
在从其母液中分离之后，结晶的式(IVd)化合物可以合适地洗涤至少一次，并且任选地干燥。产物可以从DCM重结晶以获得与上述相同的1:1:1加合物，或从乙腈重结晶以获得与咪唑的1:1加合物。
上述直接从反应混合物作为加合物结晶出式(IVd)化合物的工序实现了改进的工艺，因为这避免了施加复杂的技术要求，并且允许容易地分离结晶产物，进而获得在分离产物中的低量杂质以及所述产物的高产率。
根据具体结晶条件和/或在反应混合物中所含的组分，其它加合物也可以各自以至少一种多晶型形式存在。
因此，本发明也涉及任选结晶的式(IVa)手性化合物：
或其盐，
其中R1是烷基残基，其优选具有1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子、更优选1或2个碳原子、最优选2个碳原子，R1尤其是乙基，和
其中–R是–H或合适的羟基保护基团，后者优选选自–SiRaRbRc和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基残基，其中Ra、Rb和Rc是相同或不同的并且选自任选合适取代的烷基和芳基残基，其中–R优选是-H或选自–Si(CH3)3和苄基中的羟基保护基团，–R尤其是-H，和
其中所述化合物最优选是式(IVb)化合物：
根据一个甚至更优选的实施方案，所述式(IVb)化合物的分子的至少95%、优选至少97%、更优选至少99%是作为式(IVc)化合物存在的：
最优选作为式(IVd)化合物存在：
根据本发明的一个任选实施方案，在步骤(2)中的反应可以在酸的存在下进行，所述酸是按照化学计算量或优选按照低于化学计算量的量使用。通常，所使用的酸能至少部分地溶于在步骤(2)中所用的溶剂或溶剂混合物中。最优选，所述酸是三氟乙酸(TFA)或对甲苯磺酸(PTSA)，其中特别优选三氟乙酸(TFA)。
但是，如上所述，在步骤(2)中的反应可以在不存在三氟乙酸(TFA)的情况下进行，优选在不存在三氟乙酸(TFA)或对甲苯磺酸(PTSA)的情况下进行，更优选在不存在酸的情况下进行。
如上所述，与现有技术公知的方法相比，尤其是与用于制备泊沙康唑的公知方法相比，本发明方法的特征在于是在不存在式Cl-C(=O)-O-Ph(氯甲酸苯基酯)的情况下进行的，尤其是不存在卤化甲酸的酯。因此，避免了使用诱导有机突变的化合物，其可能出现在最终产物中或含有这种产物的药物组合物中。
步骤(3)–加热从步骤(2)获得的混合物
根据本发明的第一个优选实施方案，从步骤(2)获得的反应混合物在没有分离式(IV)化合物的情况下进行加热步骤(3)。
任选地在加热之前，在从步骤(2)获得的反应混合物中存在的溶剂可以用至少一种其它溶剂交换。优选，从步骤(2)获得的反应混合物含有选自以下的溶剂：二氯甲烷(DCM)，四氢呋喃(THF)，甲基四氢呋喃(MeTHF)，乙腈(AN)，酯、优选乙酸丁酯(BuAc)或乙酸乙酯(EtAc)，以及二甲基甲酰胺(DMF)，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，优选DCM或THF，尤其是DCM。如果进行这种溶剂交换，则上述溶剂用能允许在下文中详述的步骤（3）的加热条件的那些溶剂交换。优选，优选用于步骤(3)中的加热操作的这种溶剂是选自甲苯，苯，饱和羧酸酯、优选乙酸异丙基酯，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈(AN)，甲基四氢呋喃(Me-THF)，甲基异丁基酮(MIBK),二
烷，六甲基二硅烷基胺(HMDS)，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，优选甲苯或乙酸异丙基酯。
根据第二个优选实施方案，式(IV)化合物合适地在步骤(2)之后分离，优选通过结晶进行。关于本发明的此实施方案，已分离的优选结晶的式(IV)化合物与合适的溶剂在加热之前在步骤(3)中混合，其中所述溶剂优选选自：甲苯，苯，饱和羧酸酯、优选乙酸异丙基酯，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈(AN),甲基四氢呋喃(Me-THF)，甲基异丁基酮(MIBK)，二烷，六甲基二硅烷基胺(HMDS)，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，优选甲苯或乙酸异丙基酯。
在步骤(3)中加热这种混合物的温度是优选在40-150°C的范围内，优选60-140°C，更优选70-130°C。典型的温度将在70-80°C或80-90°C或90-100°C或100-110°C或110-120°C或120-130°C的范围内。
根据本发明的一个优选实施方案，在根据步骤(3)加热之前，式(IV)化合物作为包含在从步骤(2)获得的反应混合物中并任选随后如上所述进行溶剂交换、或者作为包含在从合适分离式(IV)化合物并将分离的化合物与上述合适溶剂混合所得的混合物中的形式，与合适的甲硅烷基化剂混合并反应。如果上述残基-R是-H，即在式(III)化合物的相应羟基按照其未受保护的形式使用时，特别优选进行这种与甲硅烷基化剂的混合。
对于这种甲硅烷基化剂没有特别的限制。可想到的甲硅烷基化剂是例如三烷基甲硅烷基卤化物，更优选三烷基甲硅烷基氯化物和/或三烷基甲硅烷基碘化物，尤其是三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)和/或三甲基甲硅烷基碘(TMSI)。根据本发明的一个优选实施方案，双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)用作甲硅烷基化剂。任选地,尤其是如果使用BSA，则式(IV)化合物与甲硅烷基化剂的反应是在合适酸的存在下进行，优选路易斯酸，更优选含有硅的路易斯酸，尤其是三甲基甲硅烷基碘(TMSI)。
相对于式(IV)化合物计，甲硅烷基化剂优选过量使用。优选的甲硅烷基化剂相对于式(IV)化合物的摩尔比是在大于1:1至3:1的范围内，更优选从大于1.45:1至2.7:1，更优选从大于1.5:1至2.1:1,更优选从1.9:1至2.1:1，最优选2:1。
相对于式(IV)化合物计，酸、优选路易斯酸是优选按照低于化学计算量的量使用。路易斯酸、优选TMSI相对于式(IV)化合物的优选摩尔比是在0.05至低于1:1的范围内，优选0.1-0.5，更优选0.15-0.25，最优选0.2。
如上所述，在使用最优选的化合物CDI的情况下，在溶剂交换之后或在结晶和与溶剂混合之后获得的式(IV)化合物将通常含有咪唑，一般是在1-10重量%的范围内，优选2-10重量%，更优选4-10重量%，更优选6-10重量%。根据本发明的一个特别优选的实施方案，将咪唑加入式(IV)化合物中，从而将式(IV)化合物转化成式(V)化合物。所以，因为由于使用CDI导致咪唑总是包含在式(IV)化合物中，所以仅仅必须加入较少量的咪唑。在此阶段，咪唑的添加量使得相对于式(IV)化合物计，咪唑按照过量存在，其中咪唑相对于式(IV)化合物的优选摩尔比是在2:1-10:1的范围内，更优选4:1-9.5:1，更优选7:1-8:1，最优选7.5:1。
最优选，在将式(IV)化合物与上述甲硅烷基化剂混合之前加入咪唑。
在步骤(3)中加热之后，优选在添加咪唑之后，和任选地在添加甲硅烷基化剂之后，从式(IV)化合物获得了式(V)化合物，其优选包含在选自以下的溶剂中：甲苯，苯，饱和羧酸的酯、优选乙酸异丙基酯，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈(AN)，甲基四氢呋喃(Me-THF)，甲基异丁基酮(MIBK)，二
烷，六甲基二硅烷基胺(HMDS)，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，优选甲苯或乙酸异丙基酯。
步骤(4)–萃取式(V)化合物
根据本发明的另一个优选实施方案，在上述溶剂中包含的式(V)化合物进行合适的溶剂萃取。
关于溶剂萃取，含水酸优选用作萃取剂，其中所述含水酸优选是含水无机酸，更优选是含水盐酸。含水无机酸、优选含水盐酸的浓度优选是在5-15重量%的范围内。添加萃取剂的温度是优选在10-50°C的范围内，优选20-40°C。如此获得的各层进行分离。
优选，含有式(V)化合物的酸性含水层进行进一步的溶剂萃取，其中使用至少一种合适的有机溶剂，尤其是DCM。如此获得的含水层的pH优选使用合适量的至少一种合适的碱调节到在0.8-1.5范围内的值，优选1-1.2,所述碱优选是无机碱，更优选无机氢氧化物，更优选氢氧化钠水溶液。如此获得的各层进行分离。
优选，如此获得的含有式(V)化合物的有机层进行合适的洗涤处理。可以使用每种可想到的洗涤剂或洗涤剂的组合物。根据本发明的一个优选实施方案，有机层用酸洗涤，优选无机酸，更优选盐酸，更优选盐酸水溶液；和另外用碱洗涤，优选无机碱，更优选碱金属碳酸氢盐，更优选碳酸氢钠。优选，有机层先用酸洗涤，随后用碱洗涤。如此获得的各层进行分离。
优选，如此获得的含有式(V)化合物的有机层合适地在一个、两个或更多个单独的浓缩步骤中浓缩，其中在两个随后的浓度步骤之间可以加入至少一种溶剂，例如丙酮或甲醇，优选丙酮。
最终获得的浓缩的有机层优选与水在优选15-40°C、更优选20-30°C的温度下混合。任选地，如此获得的悬浮液可以用合适的多孔材料处理以除去剩余的杂质。其中，活性炭可以用作这种合适的材料。
在上述溶剂萃取和优选的后处理步骤之后，优选的所得悬浮液含有处于溶液中的式(V)化合物。式(V)化合物优选合适地从上述合适的多孔材料分离，例如经由过滤进行。滤饼优选含有上述合适的多孔材料，例如活性炭，所述滤饼优选用合适的溶剂或溶剂混合物洗涤。合适的洗涤剂是例如丙酮或甲醇与水的混合物。含有式(V)化合物的滤液和洗涤液优选合并。
根据一个优选实施方案，将优选包含在合并的滤液和洗涤液中的式(V)化合物合适地在本发明的步骤(5)中结晶，并任选地在本发明的步骤(6)中从此母液分离出来。
步骤(5)–使式(V)化合物结晶
根据步骤(5)，式(V)化合物在一种溶剂或两种或更多种溶剂的混合物中合适地结晶。
对于溶剂没有特别的限制，前提是式(V)化合物能结晶。优选，在步骤(5)中的结晶是在选自以下的溶剂中进行：醇，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，醚，优选THF，酮，优选丙酮，乙腈，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，最优选与水混合，溶剂最优选是与水混合的甲醇，或与水混合的丙酮。
根据使用的一种或多种溶剂，步骤(5)中进行结晶的温度是优选在-20至+90°C的范围内，更优选-10至+70°C，更优选0-50°C，更优选10-40°C。
任选地，可以加入式(V)化合物的晶种。
根据本发明的一个特别优选的实施方案，结晶在两个或更多个步骤中进行，优选在三个或更多个步骤中进行。在一个特别优选的第一步中，加入水，优选将水加入上述合并的滤液和洗涤液中。进行所述第一步的温度是优选在10-50°C的范围内，更优选20-40°C。在一个特别优选的第二步中，加入式(V)化合物的晶种，并将所得混合物搅拌，这优选在10-50°C的温度下进行，更优选20-40°C。在一个特别优选的第三步中，加入水，并将所得混合物搅拌，优选在10-50°C的温度下进行，更优选20-40°C。在一个特别优选的第四步中，将搅拌的混合物冷却到低于20°C的温度，优选在0至低于20°C的范围内，更优选10°C至低于20°C的范围内。
步骤(6)–分离已结晶的式(V)化合物
如此获得的已结晶的化合物任选合适地在本发明步骤(6)中从溶剂或溶剂混合物分离。合适的分离操作优选通过过滤进行，分离的结晶的式(V)化合物，优选包含在从过滤获得的滤饼中，优选用合适的溶剂或溶剂混合物洗涤。合适的洗涤剂是例如以下物质与水的混合物：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、醚、优选THF，酮、优选丙酮，以及乙腈。洗涤剂的温度优选在0-10°C的范围内，更优选0-5°C。
经过分离和优选洗涤的结晶的式(V)化合物优选在合适的条件下干燥。结晶的式(V)化合物的干燥优选在至多50°C的温度下进行，优选至多45°C，压力为优选至多500毫巴，更优选至多100毫巴，更优选至多75毫巴，更优选至多50毫巴。
根据本发明，发现一般不需要通过现有技术中的繁琐工艺进一步提纯如此获得的结晶的式(V)化合物，尤其是通过色谱法，并且所述结晶的式(V)化合物可以在不经过进一步提纯的情况下使用，尤其是作为抗真菌剂。所以，本发明涉及上述方法，其中从(5)或(6)获得的结晶化合物不进行随后的色谱法提纯阶段。
因此，本发明也涉及一种组合物，其特别优选是或可以在本发明的步骤(5)或步骤(6)之后获得，所述组合物包含优选结晶的式(Va)手性化合物或其盐，优选基本上由优选结晶的式(Va)手性化合物或其盐组成：
其中R1是烷基残基，其优选具有1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子、更优选1或2个碳原子、最优选2个碳原子，所述组合物优选包含式(Vb)化合物：
其中所述优选结晶化合物的分子的优选至少95%、更优选至少97%、更优选至少99%是作为式(Vc)异构体存在的：
优选作为式(Vd)异构体存在：
所述组合物含有按重量计至多70ppm、优选按重量计至多50ppm、更优选按重量计至多30ppm、更优选按重量计至多10ppm的式(Ve)化合物，尤其是不含式(Ve)化合物：
优选式(Vf)化合物：
其中-R是-CH2-C6H5，-R优选是选自–SiRaRbRc和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基残基，其中Ra、Rb和Rc是相同或不同的并选自任选合适取代的烷基和芳基残基，–R更优选是羟基保护基团。在本发明中使用的术语"基本上由组成"涉及这样的组合物，其中至少99.9重量%、更优选至少99.99重量%含有式(Va)化合物，基于式(Va)和(Vf)化合物的总量计。
所以，由于本发明方法的新型有利工艺，提供的上述组合物可以不含受苄基保护的式(V)化合物。特别优选的是，提供的组合物含有结晶的泊沙康唑，其不含受苄基保护的泊沙康唑。
根据上述制备泊沙康唑的方法，通常获得特定的多晶型形式或两种或更多种这种多晶型形式的混合物。如果需要的话，这种（粗制）泊沙康唑可以重结晶至少一次，获得仅仅这些多晶型形式中的一种或获得另一种多晶型形式，或两种或更多种其它多晶型形式的混合物。
优选，根据本发明，上述粗制的泊沙康唑在第一步中重结晶。重结晶特别优选从丙酮和水的混合物或从甲醇进行，参见US 6958337中的实施例6。
溶剂调节的固相转化得到了如WO 2010/000668所述的多晶型形式IV的泊沙康唑。根据一个优选实施方案，在上述重结晶之后获得的产物在甲醇和水的混合物中搅拌，这优选在泊沙康唑的晶种形式IV-a的存在下进行，温度为40-45°C，时间为4-48小时。所获得的多晶型形式IV的泊沙康唑进行合适的分离，优选通过过滤进行。作为分离产物的多晶型形式IV的泊沙康唑优选在合适的条件下干燥。干燥优选在至多45°C、优选至多40°C的温度下进行，压力是优选至多500毫巴，更优选至多100毫巴，更优选至多75毫巴，更优选至多50毫巴，更优选在30-40毫巴的范围内。
所以，本发明也涉及上述方法，其中从(5)或(6)获得的结晶化合物、尤其式(Vb)化合物进行重结晶：
其中所述结晶化合物的分子的优选至少95%、更优选至少97%、更优选至少99%是作为式(Vd)异构体存在的：
优选从丙酮和水的混合物或从甲醇重结晶；并且随后在水和甲醇的混合物中搅拌，优选在晶种的存在下进行，所述晶种包含多晶型形式IV的结晶式(Vd)化合物。
可以根据本发明或是根据本发明获得的本发明抗真菌剂可以合适地包含在药物组合物中，尤其用于处理真菌感染。这些药物组合物通常含有抗真菌有效量的抗真菌剂，优选泊沙康唑，尤其是多晶型形式IV的泊沙康唑。尤其是，本发明的药物组合物含有上述组合物，其特别优选是或可以在本发明步骤(5)或步骤(6)之后、或在所述重结晶和/或固相转化之后获得，所述组合物包含以下化合物或基本上由以下化合物组成：优选结晶的式(Vb)手性化合物，以及按重量计至多70ppm、优选按重量计至多50ppm、更优选按重量计至多30ppm、更优选按重量计至多10ppm的式(Ve)化合物，所述组合物尤其是不含式(Ve)化合物。
除了抗真菌有效量的抗真菌剂之外，本发明的药物组合物优选含有至少一种药物可接受的添加剂。可以使用任何药物可接受的添加剂，只要其对药物组合物的性能没有不利影响即可。典型的药物可接受的添加剂的例子可以参见例如WO 2010/000668A1,第13页，13-23行，将相应的公开内容引入这里供参考。其它合适的药物可接受的添加剂例如参见：Remington药物科学（Remington's Pharmaceutical Sciences），第15版，Mack Publishing Co.,New Jersey(1991)。
本发明的药物组合物可以按照本领域技术人员公知的方式制备，例如参见Remington药物科学（Remington's Pharmaceutical Sciences），第15版,Mack Publishing Co.,New Jersey(1991)。
本发明的药物组合物可以是固体或液体。在这方面，可以参见WO2010/000668A1，第13页，28-36行，将相应的公开内容引入这里供参考。药物可接受的添加剂也可以是包封材料。在这方面，参见WO 2010/000668A1,第14页，1-6行，将相应的公开内容引入这里供参考。
含有本发明抗真菌剂、优选本发明组合物的制剂可以是局部制剂，其通常含有一种或多种无毒的药物可接受的局部载体，或其他制剂例如通常对于泊沙康唑描述的那些制剂。在这方面，参见WO 2010/000668A1,第14页，8-19行，将相应的公开内容和其中引用文献引入这里供参考。
所以，本发明涉及一种用于处理真菌感染的药物组合物，其含有抗真菌有效量的上述组合物和药物可接受的载体。
尤其是对于其中根据本发明制备的抗真菌剂是泊沙康唑的情况，试剂、尤其是上述组合物可以用作药物处理或防治任何能用泊沙康唑处理或防治的病症。尤其，其可以用于处理或防治真菌感染，特别是对于哺乳动物，例如人体。因此，也考虑通过向需要的病人施用治疗有效量的上述组合物来处理或防治真菌感染的方法，以及考虑上述组合物，其用于对需要处理或防治这些真菌感染的哺乳动物进行处理或防治真菌感染的方法中。上述组合物适用于处理或防治宽范围的由真菌致病病菌引起的感染，包括酵母、皮肤藓菌和霉菌。典型的可以处理的真菌感染参见WO 2010/000668A1,第11页第29行到第12页第5行，将相应的公开内容引入这里供参考。
所以，本发明涉及上述组合物用作药物的用途。此外，本发明涉及上述组合物用于制备药物的用途，所述药物用于处理或防治在需要处理或防治真菌感染的哺乳动物中的真菌感染。
如上所述，其中，本发明的特征在于为了制备式(IV)化合物、优选式(V)化合物、优选泊沙康唑、甚至更优选包含在上述基本上不含式(Ve)化合物的组合物中的泊沙康唑，使用式(IIc)化合物。使用这种特定化合物的优点已经在上文中陈述。所以，本发明也涉及式(IIc)化合物用于制备抗真菌剂的用途，
优选用于制备优选结晶的式(Vb)手性化合物：
最优选用于制备优选结晶的式(Vd)化合物：
本发明也涉及一种制备抗真菌剂的方法，优选制备优选的结晶的式(Vb)手性化合物的方法，最优选制备优选的结晶的式(Vd)化合物的方法，其中使用式(IIc)化合物。
一般，本发明也涉及通过本发明方法获得或可以通过本发明方法获得的手性化合物，所述方法包括步骤(1.1)至(2)。或包括步骤(1.1)至(3)，或包括步骤(1.1)至(4)，或包括步骤(1.1)至(5)，或包括步骤(1.1)至(6)，优选包括步骤(1.1)至(2)或者包括步骤(1.1)至(5)或(1.1)至(6)。
下面通过实施例描述本发明。
实施例
实施例1:合成式(B)化合物
(Ex1.a)制备式(BB)化合物，其中L=Cl
在20ml的MTBE中悬浮3.8g的Mg。悬浮液的温度是55°C。然后，加入来自前一个批次的在MTBE中的0.5g格氏试剂(CH3)3Si-CH2MgCl，从而干燥此体系(如果对于第一个批次没有这种格氏试剂，则可以使用在乙醚中的(CH3)3Si-CH2MgCl(CAS注册编号:13170-43-9)，其可以作为1.0M溶液从Sigma-Aldrich商购),然后加入1.0ml氯甲基三甲基硅烷(CM-TMS;CAS注册编号:2344-80-1;可以从Sigma-Aldrich商购)。然后，在2小时内在55°C的温度缓慢加入14ml的CM-TMS在43ml的MTBE中的溶液。将此混合物于55°C搅拌2小时，然后冷却到-10°C的温度。随后，加入在30ml的MTBE中的10.0g商购式(AA)化合物，其中L=Cl(CAS注册编号:51336-94-8;可以从Sigma-Aldrich商购)，并将温度保持在0至-10°C的范围内。反应混合物在氯化铵的20%(w/v)水溶液中骤冷。所获得的有机层用氯化铵的20%(w/v)水溶液洗涤。经过如此洗涤的有机层然后用水洗涤。
向有机层加入11.0ml浓硫酸，并将温度保持在25-30°C。然后，将反应混合物于45-50°C的温度搅拌3小时。随后，将反应混合物冷却到20°C，并加入25ml水，并分离有机层。所获得的有机层用碳酸氢钠的9%(w/v)水溶液洗涤，然后用水洗涤。洗涤后的有机层的溶剂通过减压蒸馏除去，并且目标化合物是作为油获得的。产率是9.4g，相应的理论值为95%。
(Ex1.b)制备式(CC)化合物，其中R11=R22=CH2CH3
将根据(Ex1.a)作为油获得的10.0g的式(BB)化合物在搅拌下溶解在20ml的DMSO中。然后，加入3.2g的NaOH薄片和24.0ml丙二酸二乙基酯。所得的悬浮液于25-30°C搅拌5小时。随后加入100ml水，并将所得的混合物搅拌30分钟。如此获得的溶液用80ml环己烷于25-30°C萃取。在各层的分离之后，含水层用40ml环己烷于25-30°C萃取。合并的有机层用5%(w/v)NaOH水溶液洗涤，然后用水洗涤。在洗涤之后，有机层的溶剂通过减压蒸馏除去，并且作为油获得目标化合物。产率是15.0g,相应的理论值为90.0%。
(Ex1.c)制备式(DD)化合物
将10.0g的根据(Ex1.b)作为油获得的式(CC)化合物在搅拌下于25-30°C溶解在120ml异丙醇和13.0ml水中。将所得的混合物冷却到0至-5°C的温度。然后，于0至-5°C加入2.3g氯化锂和2.1g硼氢化钠。所得的悬浮液于25-30°C搅拌20小时。通过添加4N的含水HCl将搅拌的混合物的pH调节到1(使用校准的pH计检测)。然后，加入20%(w/v)NaOH水溶液以将pH值调节到10(使用校准的pH计检测)。所得的混合物搅拌1小时。然后，排出较低的含水层。从分离的有机层，蒸馏出异丙醇，并获得油。向此油中加入100ml甲苯和100ml水，并将产物萃取到甲苯层中。所得甲苯层的溶剂通过减压蒸馏除去，并且获得作为油的目标化合物。产率是6.0g，相应的理论值为82.0%。
(Ex1.d)制备式(EE)化合物
将10.0g的根据(Ex1.c)作为油获得的式(DD)化合物溶解在80ml甲苯中并冷却到-15°C。然后，加入7.4g碳酸氢钠、0.5g酶(Novo SP 435;Candida antarctica,Novozym 435，来自Novo Nordisk)和7.9ml异丁酸酐。所得的混合物于-15°C搅拌24小时。然后，过滤出固体，滤液用5%(w/v)碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。所得有机层的溶剂通过减压蒸馏除去，获得作为油的所需产物。将此油于50-60°C溶解在40ml正庚烷中。将透明溶液逐步冷却到10°C。式(EE)化合物作为无色晶体结晶。所获得的固体进行过滤，湿滤饼用20ml正庚烷洗涤。滤饼然后于40°C真空干燥，作为无色晶体获得目标化合物。产率是9.2g,相应的理论值为70.0%。
(Ex1.e)制备式(FF)化合物，其中Hal=I
将10.0g的在(Ex1.d)中获得的晶体在搅拌下溶解在80ml乙酸乙酯中。将所得的溶液冷却到-15°C，并且加入21.5g碘和7.0g碳酸氢钠。所获得的悬浮液于-15°C搅拌5小时。将反应混合物在200ml的10%(w/v)亚硫酸钠水溶液中骤冷。有机层用100ml的10%(w/v)亚硫酸钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。如此获得的洗涤后的有机层中的溶剂通过减压蒸馏除去，获得作为油的目标化合物。产率是13.5g,相应的理论值为95.0%。
(Ex1.f)制备式(GG)化合物
将10.0g的根据(Ex1.e)作为油获得的式(FF)化合物在搅拌下溶解在80ml的DMSO中。然后，于25-30°C加入10g的1,2,4-三唑钠盐，并将所得的反应混合物于85-90°C搅拌24小时。此混合物然后冷却到25-30°C，并加入25ml的5%(w/v)氢氧化钠水溶液。然后将此混合物于25-30°C搅拌3小时。加入100ml水，并将产物萃取到150ml甲基四氢呋喃中。如此获得的有机层用10%(w/v)氯化钠水溶液洗涤，随后所得的分离的有机层中的溶剂通过减压蒸馏除去，获得作为粗制油的式(GG)目标化合物：
产率是6.0g,相应的理论值为86.0%。
(Ex1.g)制备化合物(GG)的HCl盐
将10.0g的在(Ex1.f)中作为粗制油获得的式(GG)化合物在搅拌下于30-40°C溶解在200ml丙酮中。将所得的溶液冷却到25-30°C。然后，在15分钟内于25-30°C加入在MTBE中的HCl(10重量%)。当此混合物搅拌15分钟时，固体结晶。然后，在30分钟内缓慢加入200ml的MTBE。将此悬浮液冷却到0至-5°C并搅拌2小时。过滤产物，湿滤饼用20ml的MTBE洗涤。在于70°C真空干燥之后，化合物(GG)的HCl盐作为无色固体获得。产率是9.5g,相应的理论值为85.0%。
式(GG)化合物的HCl盐是作为顺式异构体与相应反式异构体的混合物获得的，顺：反比率为9:1。
(Ex1.h)通过固体萃取制备式(GG)化合物的HCl盐，使用MIBK和正丁醇作为溶剂混合物
20.0g的在上述(Ex1.g)中获得的结晶式(GG)化合物的HCl盐，其含有式(GGa)顺式异构体的HCl盐：
和式(GGb)反式异构体的HCl盐：
其中顺：反比率为9:1(60mmol)，将其悬浮在正丁醇(50ml)和MIBK(50ml)的混合物中。将此混合物加热到60°C，并将此温度保持2小时。随后，将混合物冷却到室温。所获得的固体进行过滤，并用少量乙醚洗涤。
将此固体(14.55g,43.9mmol)再次悬浮在正丁醇(36.4ml)和MIBK(36.4ml)的混合物中。将此混合物加热到60°C，并将此温度保持2小时。随后，将混合物冷却到室温。所获得的固体进行过滤，并用少量乙醚洗涤。
在真空下于45°C干燥之后，作为无色的结晶固体获得式(GG)化合物的HCl盐，2个步骤的总产率是66%，对应于10.75g。晶体在显微镜下显示出双条纹。
通过HPLC检测，式(GG)化合物的HCl盐含有顺式异构体的HCl盐和反式异构体的HCl盐，其中顺：反比率为99.2:0.8。
用于检测纯度和顺/反比率的HPLC方法：
式(GG)化合物的X-射线粉末衍射图(XRD)显示在图3中。
记录X-射线衍射图的方法：
样品在零背景夹具上按照旋转模式在环境条件下分析。2-θ值的典型精确度在约±0.2°2-θ的范围内。因此，在8.6°2-θ处出现的衍射峰可以在标准条件下在大多数X-射线衍射仪上在8.4和8.8°的2-θ之间出现。
仪器参数：
XRD检测条件:
入射光束光学：
衍射光光学:
(Ex1.j)合成式(B)化合物
292.0g的根据上述(Ex1.h)获得的式(GG)化合物(MW:331.75g/mol;0.88mol,d.r.>99:1;1.0当量)在2.92L的CH2Cl2中的悬浮液是在12±3°C的物质温度下制备的。向其中于22±8°C在60分钟内缓慢加入142.5g的Et3N(MW:101.19g/mol,195.9mL,1.41mol,1.6当量)。将此混合物冷却到12±3°C的物质温度，并按照一份加入129.5g的DMAP(4-二甲基氨基-吡啶;MW:122.17g/mol;1.06mol,1.2当量)。随后，在22±8°C的物质温度下在60分钟内按照至少五份加入185.0g的TsCl(甲苯磺酰氯;MW:190.65g/mol;0.97mol;1.1当量)。通过最后的添加，将物质温度调节到25±3°C，并将粉色的悬浮液于25±3°C继续搅拌3小时。将此反应混合物于25±3°C用1.46L的10%HCl水溶液萃取，然后于25±3°C用1.46L的9%NaHCO3水溶液萃取，然后用1.46L的H2O萃取。于25±3°C在减压下将有机层浓缩到其原始体积的约20%。于25±3°C向浓缩物在60分钟内缓慢加入5.83L庚烷(25±3°C)。将所得的悬浮液冷却到2±3°C并继续搅拌60分钟。将固体过滤出去，并用2x1.46L的庚烷洗涤(25±3°C)。将产物在<50毫巴的减压下于40°C干燥过夜，直到达到≤0.1%的DCM水平。
获得372.8g的式(B)化合物(0.83mol，94%产率“本身”)。
所得产物含有式(B)化合物的顺式异构体：
和反式异构体：
其中顺：反比率为99.2:0.8。
实施例2:合成式(Ia)化合物
在30±2°C的物质温度下制备297mg的BHT(丁基化羟基甲苯;M=220.35g/mol;1.35mmol;500ppm)和727g的式(A)化合物：
(12.968mol=1.1当量,MW=449.48g/mol)在6.6L的DMSO中的溶液在≤32°C的物质温度下在10分钟内加入。在60分钟的反应时间之后以及至少也在5小时和8小时之后检测反应混合物的pH。在30±2°C下搅拌60-90分钟之后，产物开始结晶。将深棕色的稀悬浮液于30±2°C搅拌10-15小时。在最小的搅拌速率下，于30±2°C和在恒定速率下添加21.8L水，其中使反应温度同时升高到45±5°C。然后，在保持温度为45±5°C的速率下加入剩余的水（总添加时间为一共约60分钟）。随后，将悬浮液在60分钟内冷却到20±2°C，并于20±2°C再搅拌60分钟。将所得固体过滤出去，并用8.5L的不含氧的冷1%NaOH水溶液洗涤(5-10°C)，然后用2x8.5L的冷的无氧水洗涤(15-10°C)，然后用2x8.5L的异丙醇洗涤(22±3°C)。
作为以下提纯工序中的一部分的所有操作是在氮气氛下进行的。
将在72.7L乙腈中的湿粗产物（约2.44kg）加热到回流温度。将混合物回流10-15分钟。向所得溶液中加入116g活性炭(Ceca Eno)，并将悬浮液在回流温度下搅拌10分钟。将活性炭过滤出去，并将滤饼用11.6L的热乙腈洗涤。在搅拌下，将黄色的滤液在1小时内冷却到20±2°C。结晶在约60°C开始。在搅拌下，在30分钟内将晶体悬浮液冷却到0±2°C，并在此温度下搅拌1小时。将所得的晶体过滤出去，并用6L的冷乙腈(≤5°C)洗涤。
将产物于≤75°C(优选温度70±5°C)在≤55毫巴的减压下干燥到残余水≤1.4%的水平。作为黄白色结晶粉末获得1180g的式(Ia)化合物：
(MW:546.63g/mol；2.18mol，80.0%产率“本身”)。
实施例3:合成式(IIIa)化合物：
实施例3.1:合成式(ii)化合物，其中Y=苯基
a)于20-25°C在氮气氛下通过搅拌将1.70kg的亚硝基苯(MW:107.11;15.9mol;1.0当量)溶解在6.16L的DCM中。
b)在另一个容器中，在氮气氛下将2.76kg丙醛(MW:58.08;密度:0.798g/mL;47.5mol;3.0当量)和5.28L的DCM冷却到-6至-4°C。向所得的混合物中加入0.057kg冰乙酸(MW:60.05;密度:1.049g/mL;0.95mol;0.06当量)和0.55kg的D-脯氨酸(MW:115.13;4.75mol;0.3当量)，并获得细悬浮液。
c)向b)的悬浮液中加入在a)中获得的0.4L的亚硝基苯溶液。反应的起点是通过悬浮液的脱色和温度在1分钟内升高到+3°C指示的。然后，将在a)中所得亚硝基苯溶液的剩余亚硝基苯溶液(约7L)在能保持反应温度在-5和-3°C之间的速率下加入。混合物逐渐变深，并当完成添加时得到透明溶液。然后再搅拌10分钟，并使用HPLC检测完成转化率。其中Y=苯基的式（i）化合物作为中间体获得，其对映异构纯度表示为对映异构过量(ee)>98%，即其中Y=苯基的式(i)手性化合物的分子的大于99%是作为其中Y=苯基的式(ia)异构体存在的。对映异构纯度是通过与在Brown等,J.Chem.Soc.2003,125(36),10808-10809中所述类似的方法检测的，并且使用Chiralcel OD-H和正庚烷/异丙醇/二乙基胺作为洗脱剂。
d)随后，于0-5°C加入8.8L的DCM、3.0kg的孔直径为0.4nm的分子筛(4埃;可以从Aldrich商购)和3.14kg甲酰基肼(MW:60.06;52mol;3.3当量)，导致温度升高。于0-5°C在氮气氛下继续搅拌。在3小时之后，使用HPLC检测完成转化率。
e)所得固体进行过滤，并用4.4L的DCM洗涤。在<10°C的浴温度下将溶液浓缩到其初始体积的1/4。然后，加入28L的MTBE，并将所得溶液通过在<10°C的浴温度下蒸馏而降低到其初始体积的1/4。所得的有机层然后用7L的MTBE稀释，并用28L的20%氯化钠水溶液萃取五次。然后，加入8.8L的DCM以共沸除去水。将所得溶液浓缩，得到其中Y=苯基的式(ii)化合物在MTBE中的12kg溶液，其中含有2.86kg的所述化合物(MW 207.23;80%产率)。
f)含有其中Y=苯基的式(ii)化合物的溶液在不经过提纯的情况下用于下一个步骤(实施例3.2)。
实施例3.2:合成式(iii)和(iv)的化合物，其中Y=苯基，Raa、Rbb和Rcc=甲基且R1=乙基。
a)0.887kg的根据实施例3.1获得的式(ii)化合物(MW:207.23;4.28mol;1.0当量)作为在MTBE中的含有约2重量%水的溶液使用(总重量为290g)，将此溶液用1.54kg的孔直径为0.4nm的分子筛(4埃;可以从Aldrich商购)于20-25°C干燥30分钟。由此将水含量减低到低于0.1重量%。然后，分子筛通过过滤除去，并用1.7L的MTBE洗涤。所得的溶液用16L的MTBE过滤。此溶液的水含量是约0.05%(0.5mol;0.12当量)。
b)然后，向滤液中加入2.8L的BSA(双三甲基甲硅烷基乙酰胺)(MW:203.43;密度:0.832g/mL;11.5mol;2.7当量)。将所得的溶液于20-25°C搅拌。在1小时之后，通过1H-NMR检测，甲硅烷基化反应完成。其中Y=苯基且Raa、Rbb和Rcc=甲基的式(iii)化合物作为中间体获得。
c)然后，将此溶液冷却到-70至-60°C，并在保持反应温度在-70和-60°C之间的速率下加入8.65L的乙基氯化镁在THF中的溶液(2mol/l;MW:88.82;密度:0.978g/ml;17.3mol;4.0当量)。将此混合物于-60°C搅拌1小时。随后，将温度升高到-25°C，并继续搅拌。在3小时之后，通过HPLC检测完成转化率。然后此反应通过于-25°C滴加5.5kg的MeOH淬灭。在淬灭期间，使混合物加热到0-15°C。
d)所得的有机层然后于20-25°C用30L的10%氯化铵水溶液萃取两次，并用30L的20%氯化钠水溶液萃取一次。有机层(20kg)含有约0.89kg的其中Y=苯基和R1=乙基的式(iv)化合物(MW:237.30;80%产率)，并且在不经过进一步提纯的情况下用于下一个步骤(实施例3.3)。
实施例3.3:合成式(III)化合物，其中R=H和R1=乙基，即式(IIIa)化合物
a)将根据实施例3.2获得并作为在MTBE中的溶液(总重量20kg)使用的0.89kg的式(iv)化合物(MW:237.30;3.76mol;1.0当量)用1L的MeOH于20-25°C稀释。
b)然后，加入0.9kg的披钯碳(Pd/C;5% Pd;50%水)，并将所得的溶液于20-25°C剧烈搅拌。还原反应用1atm的H2进行。将容器抽空，并用1atm H2排气3次。在H2气氛下搅拌1.5小时之后，通过HPLC检测完成转化率。然后，将悬浮液过滤，并将催化剂用1.8L的MTBE/MeOH(1/1v/v)洗涤。将合并的滤液浓缩成黄色的油，得到粗制的式(IIIa)化合物，其含有约40%(约0.55kg)的式(IIIa)化合物。
c)将此油用13.9L的MTBE于20-25°C稀释，并将所得的溶液种晶。在20-25°C下搅拌1小时之后，获得细悬浮液。然后，加入17L的CHX(环己烷)，并将混合物冷却到0°C和于0°C搅拌3小时，得到式(IIIa)化合物的粘稠悬浮液。收集如此获得的晶体，并用MTBE和CHX(1/1v/v)的2.2L冷(0°C)混合物洗涤，并在干燥后得到0.44kg的式(IIIa)化合物(MW 146.19;80%产率；相对于式(ii)化合物的产率为64%)。式(IIIa)手性化合物的分子的大于99%是作为式(IIIb)异构体获得的。
将10.4g的这种黄色物质加入50ml的乙酸异丙基酯中，并将所得混合物加热到85-89°C的温度直到获得溶液。向黄色溶液中加入0.5g的活性碳，然后搅拌数分钟，将热混合物过滤并在搅拌下冷却到约5°C。在搅拌2-3小时之后，沉淀的产物进行过滤，用5ml乙酸异丙基酯洗涤，并在真空下在室温干燥过夜，得到作为灰白色固体的8.54g产物（熔点为78-80°C），即式(IIIa)化合物，其中所述化合物的分子的大于99%是作为式(IIIb)异构体获得的。
制备在此步骤c)中使用的晶种：
将100g的在步骤b)中获得的粗油通过色谱法提纯，其中使用800g硅胶60(0.063-0.200mm,Merck)作为固定相，使用DCM/甲醇=20/1作为流动相。收集含有纯形式的所需产物的级分，通过TLC检测(Merck,硅胶60F254，流动相CHX/乙酸乙酯=1/1)。在蒸发溶剂之后，所获得的固体从乙醚重结晶。收集所得的晶体，并在干燥(20°C，<100毫巴)之后用作晶种。
d)IR光谱和X-衍射图显示在图1和图2中。
获得的实验数据如下所示：
通过HPLC如下检测在c)中获得的式(IIIa)化合物的对映异构纯度：
色谱法
HPLC装置:Agilent 1200
柱:Waters XBridge C18,2.5μm,50×4.6mm(编号186003090)
体系:梯度
洗脱剂A:缓冲剂溶液pH 7.0
洗脱剂B:缓冲剂溶液pH 7.0/乙腈=2/8(v/v)
流速:1.8mL/分钟
烘箱温度:40°C
注射体积:10μL(微升)
停止时间:20分钟
检测:λ(lambda)=260nm
梯度:
| t(分钟) | 0 | 8 | 12 | 14 | 15 | 20 |
| %B | 10 | 20 | 100 | 100 | 10 | 10 |
缓冲剂溶液pH 7.0是根据以下工序制备的：将7.0ml三乙胺溶解在900ml水中，用H3PO4将pH调节到7.0，并用水稀释到1000mL。
试剂溶液是根据以下工序制备的：将80-90mg的(S)-(-)-α-甲基苄基异氰酸酯溶解在乙腈中，并用乙腈稀释到1.0mL。
样品制备:
a)实验原料溶液是根据以下工序制备的：
将38-42mg的待检测物质（称量精度达到0.01mg）溶解在1.0ml的乙腈中。
b)实验溶液是根据以下工序制备的：
在HPLC管形瓶中，混合100μL(微升)的实验原料溶液和100μL(微升)的试剂溶液。在室温(20-25°C)下保持30分钟，加入800μL(微升)的缓冲剂溶液pH 7.0并很好地振动。然后在冰浴(0°C)上将此溶液再冷却30分钟（试剂的沉淀），并将能通过0.2μm(微米)的样品直接过滤到另一个HPLC管形瓶中。
红外光谱(IR)数据是在MKII Golden GateTM单反射金刚石（SingleReflection Diamond）ATR(调节总反射)小室中用收集的，其中使用Bruker Tensor 27 FTIR光谱仪，采用4cm-1分辨率在环境条件下进行。为了收集光谱，将一小勺粉末形式的样品施用到金刚石的表面上。然后将样品用蓝宝石砧压到金刚石上，并记录光谱。干净金刚石的光谱用作背景光谱。波数值的典型精度是在约±2cm-1范围内。由此，在1716cm–1处出现的红外峰可以在标准条件下在大多数红外光谱仪中在1714和1718cm–1之间出现。
X-射线数据(粉末衍射图XRPD,X-射线衍射图XRD,X-射线衍射图)是在Unisantis XMD 300X-射线粉末衍射仪上收集的，其配备有位置敏感检测器以及平行光束光学并使用以下必要条件：管阳极:Cu,40kV,0.8mA;3–43°θ/2θ；同时用检测器1024检测10°/步的区域，持续时间300秒/步。将样品于室温在标准样品夹具中在旋转的样品旋转仪上检测。2-θ值的典型精度是在±约0.2°2-θ的范围内。由此，在5.0°2-θ处出现的衍射峰可以在标准条件下在大多数X-射线衍射仪中在4.8和5.2°2-θ之间出现。
在实施例3.1的c)和d)、实施例3.2)的c)和实施例3.3的b)中提到的用于检测完成转化率的HPLC如下进行：
柱:Zorbax Eclipse XDB-C18,150*4.6mm,5μm(微米).
体系:梯度
缓冲剂:2.10g KH2PO4+4.28g K2HPO4/2.0L H2O,用85%H3PO4调节到pH 6.5
流动相A:20mM磷酸盐缓冲剂pH 6.5/乙腈,85/15,v/v
流动相B:20mM磷酸盐缓冲剂pH 6.5/乙腈,50/50,v/v
溶剂:H2O/乙腈=50/50v/v
流速:1.5mL/分钟
烘箱温度:60°C
注射体积:5-20μL(微升)
停止时间:30分钟
检测:λ(lambda)=210nm(Agilent 1200检测器)
自动取样器:5°C
梯度:
t[分钟] 0 20 25 26 30
%B 5 100 100 5 停止
样品的制备:
在实施例3.1)的c)中用于HPLC的样品溶液是根据以下工序制备的：将约100μL(微升)的反应混合物溶解在0.2ml异丙醇中，加入约50mg的NaBH4并于25°C搅拌10分钟。用0.2ml乙酸乙酯和0.5ml的5%KH2PO4缓冲剂(pH 7.0)萃取。在10mL体积的烧瓶中稀释50μL(微升)所得有机层，并用溶剂填充到刻度。调节样品重量以适应仪器的需要。
在实施例3.1)的d)、实施例3.2)的c)和实施例3.3)的b)中用于HPLC的样品溶液是根据以下工序制备的：在20mL体积的烧瓶中将约100μL(微升)的反应混合物溶解在2ml乙腈中，并用溶剂填充到刻度。调节样品重量以适应仪器的需要。
实施例4：合成式(IVb)化合物：
在2.0L Schmizo反应器中将32.63g羰基二咪唑（式(IIc)化合物,1.1当量，201.2mmol,Sinochem Jiangsu #090506）在氮气氛下溶解在1300mLDCM中，并在持续搅拌下冷却到-10°C。
然后，加入100.0g的根据实施例2获得的式(Ia)化合物(1当量,182.9mmol)，并用另外300mL DCM洗涤。将反应混合物于-10°C搅拌2小时。
随后,加入30.76g的在实施例3中获得的式(IIIa)化合物(1.1当量，201.23mmol)并用300mL DCM洗涤。将此反应混合物加热到30°C，然后在此温度下搅拌3小时。
然后，将反应混合物冷却到25°C，并在此温度下搅拌混合物4小时。在2.5小时之后出现结晶。然后将悬浮液冷却到0°C，并在此温度下另外搅拌15小时。通过真空过滤分离固体(时间:约15分钟)，然后将滤饼各自用100ml的冰冷DCM洗涤两次。滤饼进行干燥(20-25°C,<50毫巴)，然后，129.2g的式(IVb)化合物作为与咪唑和DCM(MED)的1/1/1微晶分离出来(>98.5面积%是排除咪唑后获得的式(IVb)化合物，通过HPLC如下所述检测，产率是81.5%)。式(IVb)化合物与咪唑和与DCM(MED)之间的比率是通过NMR检测的。
式(IVb)化合物的分子的至少99%是作为式(IVd)异构体获得的：
所得的式(IVb)化合物的IR光谱和X-射线衍射图显示在图4和图5中。
红外光谱(IR)数据和X-射线数据(粉末衍射图XRPD)是根据实施例3中所述的方法检测的。
收集在实施例4中获得的式(IVb)化合物的1H-NMR和13C-NMR光谱。获得以下结果：
1H-NMR(CDCl3,300mHz):
δ(ppm)=0.93-1.02(m,3H),1.26(m,3H),1.45(m,1H),2.06(m,2H),3.22(m,8H),3.52-3.80(m,4H),4.11(m,1H),4.52(d,J=16Hz,1H),4.64(d,J=16Hz,1H),5.30(s,DCM(MED)),6.74-6.93(m,8H),7.09(s,2H),7.29-7.39(m,3H),7.67(s,1H),7.79(s,1H),8.14(s,1H),8.22(b,1.5H),9.53(b,0.5H)旋转异构体。
13C-NMR(CDCl3,75mHz):
δ(ppm)=10.9,19.7,21.5,37.4,38.8,49.9,50.6,55.9,67.2,68.9,70.7,84.0,104.6(t),111.4(q),115.0,116.9,118.3,122.0,125.4(q),128.5(q),130.5,131.1,144.5,145.8,148.8,149.0,151.0,152.8,156.4,157.4(t),160.7(q),164.3,164.5。
用于检测所得式(IVb)化合物的纯度的HPLC方法：
柱:Zorbax Eclipse XDE-C18,Rapid Res.,4.6x 50mm,1.8μm,
流量:1.5mL/分钟
波长:210nm
自动取样器:5°C
烘箱温度:55°C
洗脱剂A:20mM磷酸盐缓冲剂pH 6.5/乙腈85/14(v/v)
洗脱剂B:20mM磷酸盐缓冲剂pH 6.5/乙腈25/75(v/v)
梯度:0分钟/29%B，10分钟/55%B，12分钟/100%B，15分钟/100%B，15.1分钟/29B，17分钟停止
样品的制备:
将样品(7-10mg)溶解在乙腈和水的1/1混合物中，并且在缓慢稀释的情况下使用声波浴以实现完全稀释。
实施例5:合成式(Vb)化合物：
将50.0g的根据上述实施例4获得的式(IVb)化合物(1当量，57.39mmol)溶解在1600mL乙酸异丙基酯中。向此悬浮液加入18.66g咪唑(与包含在原料中的咪唑一起总共是5.8当量，332.8mmol)和20.83g BSA(1.78当量，102.4mmol,25.0mL)，并将此混合物搅拌45分钟直到出现透明溶液。
然后加入TMSI在DCM中的4.30g溶液(0.22当量，12.78mmol)，其含有2.56g TMSI；并将反应混合物加热到回流(89°C)，并在此温度下搅拌19小时直到观察到式(IVb)化合物的完成转化率。
将反应混合物在50–60°C的温度下滴加到500mL 10%HCl中。分离水相，并加入750mL DCM。然后，通过添加约225ml的20%NaOH溶液将混合物的pH调节到1.02。分离有机相，并用500mL 0.1M HCl洗涤，然后用330mL的5%碳酸氢钠溶液洗涤。然后，在减压(40°C,600-20毫巴)下除去有机溶剂，得到作为白色固体的50.71g的式(Vb)化合物。将固体溶解在丙酮中，然后加入325mL水。向此溶液加入10g活性炭(CecaEno)，并将混合物搅拌30分钟。然后，通过过滤除去活性炭，滤饼用300ml的丙酮/水(5/1)混合物洗涤，得到浅黄色溶液。将此溶液加热到27°C并加入1000mL水。
随后加入40mg的晶种（根据上述方法获得并通过色谱法提纯），并将混合物搅拌60分钟，得到白色浆液。加入另外500mL水，并将混合物于30°C搅拌30分钟，冷却到15°C并于此温度搅拌120分钟。然后，通过过滤(G3,d=12cm)分离白色固体，滤饼用375ml的丙酮/水(1/2)混合物洗涤。将分离出的固体在真空(<45毫巴)下于40°C干燥16小时，得到32.57g的式(Vb)化合物(46.48mmol,81.0%,含量98.9%)。
式(Vb)化合物的分子的至少99%是作为式(Vd)异构体获得的：
用于检测Vd和Vb之间比率的HPLC方法：
柱:Daicel CHIRALCEL OD,250×4.6mm
体系:恒溶剂
洗脱剂:己烷/乙醇/二乙基胺=30/70/0.2(v/v/v)
流速:1.0mL/分钟
烘箱温度:39°C
注射体积:15μL
停止时间:20分钟
检测:λ(lambda)=260nm(Agilent 1100检测器)
自动取样器:39°C
根据以下工序制备溶液：
将24-27mg的待检测物质（称量精度达到0.01mg）在25-mL体积烧瓶中溶解在溶剂中。用溶剂填充到刻度并很好地振动。
实施例6:制备式(Vb)化合物的多晶型形式IV：
在实施例5中获得的产物被转化成多晶型形式IV，细节如WO2010/000668所述。
将10.0g的在实施例5中获得的式(Vb)化合物加入110ml丙酮中，并将混合物加热到回流。向热悬浮液加入33ml水，并立即获得透明溶液。将热溶液过滤，并在45分钟内冷却到约20°C。在冰箱中于约5°C放置17小时之后，过滤出沉淀产物，并在真空下干燥，得到8.6g的白色针状物。将所述产物悬浮在160ml水和40ml甲醇的混合物中。加入0.9g的晶种形式IV。所述晶种是根据WO 2010/000668A1、实施例2、第23页第16-25行所述制备的，将此公开内容以及其中引用的专利US 6,958,337引入本文供参考。将悬浮液加热到40°C，并搅拌直到完成向多晶型形式IV的转化。然后将白色悬浮液冷却到约10°C，并通过过滤收集固体。在用20ml水洗涤之后，产物在室温下在真空下干燥，得到9g的式(Vb)化合物，多晶型形式IV，是白色粉末。
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Claims (38)
1.一种制备手性化合物的方法，包括：
(1.1)提供式(I)化合物：
Y3-NH2 (I)
或其盐，
其中Y3是任选取代的芳基残基；
(1.2)提供式(IIa)化合物：
O＝C＝N-Y0 (IIa)
或光气或式(IIb)的光气衍生物：
其中Y0是任选取代的烷基或芳基残基，和
其中Y1N-和Y2N-是相同或不同的任选取代的氮杂环结构部分，优选选自咪唑基和苯并咪唑基；
(1.3)提供式(III)化合物：
或其盐，
其中R1是烷基残基，其优选具有1-6个碳原子，和
其中–R是-H或合适的羟基保护基团，优选选自–SiRaRbRc和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基残基，其中Ra、Rb和Rc是相同或不同的并选自任选合适取代的烷基和芳基残基；
(2)将式(I)、(IIa)和/或(IIb)化合物和式(III)化合物在溶剂中按照任何顺序混合并反应，获得含有式(IV)和/或式(V)的手性化合物的反应混合物：
2.根据权利要求1的方法，其中在(2)中，
(2.1)将式(I)和(IIa)和/或(IIb)的化合物在溶剂中混合并至少部分地反应以获得反应混合物；
(2.2)将式(III)化合物加入从(2.1)获得的反应混合物中。
3.根据权利要求1或2的方法，其中在(2)中的反应是在不存在式Cl-C(=O)-O-Ph化合物的情况下进行，尤其不存在卤化甲酸的酯。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在(2)中，溶剂是极性非质子溶剂，或两种或更多种所述溶剂的混合物，优选选自二氯甲烷DCM,四氢呋喃(THF),甲基四氢呋喃(MeTHF)，乙腈(AN)，酯、优选乙酸丁酯(BuAc)或乙酸乙酯(EtAc)，二甲基甲酰胺(DMF)，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，优选DCM或THF。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中在(2)中的反应是在-20℃至+40℃范围内的温度下进行。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中在(2)中的反应是在酸的存在下进行，优选在低于化学计算量的酸的存在下，所述酸至少部分地能溶于在(2)中所用的溶剂中，所述酸优选是三氟乙酸（TFA）。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中在(1.2)中提供式(IIb)化合物，所述式(IIb)化合物优选是式(IIc)的羰基二咪唑（CDI）：
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中在式(III)化合物中，
R1是具有1-4个碳原子的烷基残基，优选1或2个碳原子,最优选2个碳原子，尤其是乙基，和
其中-R是-H或选自–Si(CH3)3和苄基中的羟基保护基团，-R优选是-H。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中式(III)化合物是优选结晶的化合物：
其中所述结晶化合物的分子的优选至少95%、优选至少97%、更优选至少99%是作为式(IIIb)化合物存在的：
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中在(1.3)中，式(III)化合物是通过包括以下步骤的方法提供的：
(a)提供式(i)的手性化合物：
其中Y是任选取代的芳基结构部分,优选任选取代的苯基结构部分,更优选未取代的苯基,所述在(a)中的提供操作优选包括使丙醛在溶剂中与式(j)化合物在催化剂体系的存在下反应：
O=N-Y (j),
优选与亚硝基苯反应，所述催化剂体系优选包含至少一种有机催化剂，更优选脯氨酸(Pro),更优选D-Pro,所述催化剂体系任选还包含助催化剂，优选脲衍生物，更优选1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-苯基脲；
(b)式(i)化合物与H2N-NH-CHO在溶剂、优选二氯甲烷（DCM）中反应，获得式(ii)化合物：
(c)通过溶剂萃取从由(b)获得的反应混合物分离式(ii)化合物，其中在(c)之前优选进行溶剂交换；
(d)任选地使式(ii)化合物在溶剂中与含有残基-SiRaaRbbRcc的甲硅烷基化剂反应，获得式(iii)化合物：
其中残基Raa、Rbb和Rcc可以是相同或不同的，并且优选是烷基或芳基残基，更优选具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子、更优选1或2个碳原子的烷基残基；
(e)使式(ii)化合物或式(iii)化合物与含有亲核性残基R1的亲核性化合物在溶剂中反应，所述亲核性化合物优选是格氏化合物R1MgX，其中X优选选自Cl、Br和I，并且其中R1优选是烷基残基，其优选具有1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子、更优选1或2个碳原子、最优选2个碳原子，所述溶剂是优选选自甲苯、四氢呋喃(THF)、MTBE，以及THF和MTBE的混合物，获得式(iv)化合物：
(f)还原式(iv)化合物，这优选通过氢化进行，获得其中R=H的式(III)化合物：
(g)任选地将其中R=H的式(III)化合物结晶；
(h)任选地将其中R=H的式(III)化合物重结晶，其中所述其中R=H的式(III)化合物优选从乙酸异丙基酯重结晶；
(i)任选地使任选结晶的其中R=H的式(III)化合物在溶剂中与含有残基-SiRaRbRc的甲硅烷基化剂反应，获得其中R=SiRaRbRc的式(III)化合物：
其中残基Ra、Rb和Rc可以是相同或不同的，并且优选是烷基或芳基残基。
11.根据权利要求10的方法，其中在(a)中提供的式(i)手性化合物的分子的至少95%、更优选至少97%、更优选至少99%是作为下式存在的：
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中式（I）化合物是：
或其合适的盐。
13.根据权利要求12的方法，其中在（1.1）中，式(I)化合物是通过以下方法提供的：
(aa)使式(A)化合物
在合适的溶剂中并且在合适碱的存在下与式(B)化合物反应：
合适的溶剂优选是极性质子溶剂或极性非质子溶剂，更优选选自二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、环丁砜、甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，
合适的碱优选是合适的无机碱，更优选是碳酸盐、氢氧化物和/或碳酸氢盐，更优选是碱金属和/或碱土金属的碳酸盐、氢氧化物和/或碳酸氢盐；
其中溶剂优选是乙醇或DMSO；和
其中碱优选选自氢氧化钠和碳酸钾。
14.权利要求13的方法，其中碱是氢氧化钠，其优选作为对于碱的浓度为至少20重量%、优选至少45重量%的水溶液使用。
15.权利要求13或14的方法，其中还包括：
（bb）将式（I）化合物重结晶至少一次，优选从乙腈和/或水中重结晶。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中包括从由（2）获得的反应混合物分离式（IV）手性化合物：
所述分离优选通过结晶进行。
17.权利要求1-15或16中任一项的方法，还包括：
（3）将从(2)获得的混合物加热，任选地在溶剂交换期间和/或之后进行；或将从分离的式(IV)手性化合物与溶剂混合得到的混合物加热；所述加热达到在40-150°C范围内的温度，得到式(V)化合物：
18.权利要求17的方法，其中将从(2)获得的混合物或将从分离的式(IV)手性化合物与溶剂混合得到的混合物加热到60-140°C、优选70-130°C的温度。
19.权利要求17或18的方法，其中在加热之前，将从(2)获得的混合物，任选地在溶剂交换之后进行，或将从分离的式(IV)手性化合物与溶剂混合得到的混合物，与甲硅烷基化剂混合，所述甲硅烷基化剂优选是三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)、三甲基甲硅烷基碘(TMSI)或双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)，或它们的混合物，优选TMSI和BSA。
20.权利要求19的方法，其中在与甲硅烷基化剂混合之前，咪唑的混合量使得咪唑与式(IV)化合物之间的摩尔比在2:1至10:1的范围内，更优选4:1至9.5:1，更优选7:1至8:1，最优选7.5:1。
21.权利要求17-20中任一项的方法，其中从(2)获得的混合物含有选自以下的溶剂：二氯甲烷(DCM)，四氢呋喃(THF)，甲基四氢呋喃(MeTHF)，乙腈(AN)，酯、优选乙酸丁酯(BuAc)或乙酸乙酯(EtAc)，以及二甲基甲酰胺(DMF)，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，优选DCM或THF；并且在加热所述从(2)获得的混合物之前，将所述溶剂用不同的溶剂交换以允许根据权利要求17所述的温度条件，所述不同的溶剂优选选自：甲苯，苯，饱和羧酸酯、优选乙酸异丙基酯，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈(AN),甲基四氢呋喃(Me-THF)，甲基异丁基酮(MIBK)，二
烷，六甲基二硅烷基胺(HMDS)，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，优选甲苯或乙酸异丙基酯。
22.权利要求17-21中任一项的方法，其中还包括：
(4)萃取式(V)化合物，优选使用合适的含水酸作为萃取剂，更优选含水无机酸，更优选含水盐酸。
23.权利要求1-22中任一项的方法，其中还包括：
(5)将式(V)化合物在溶剂中结晶；
(6)任选地从溶剂分离出已结晶的化合物。
24.权利要求23的方法，其中在(5)中的结晶是在选自以下的溶剂中进行：醇，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，醚，优选THF，酮，优选丙酮，乙腈，以及两种或更多种这些溶剂的混合物，最优选与水混合，所述溶剂最优选是与水混合的甲醇，或与水混合的丙酮。
25.权利要求1-24中任一项的方法，所述方法用于制备泊沙康唑，包括：
(1.1)提供式(Ia)化合物：
(1.2)提供式(IIc)化合物：
(1.3)提供式(IIIa)化合物：
其中所述化合物的分子的至少99%是作为式(IIIb)化合物存在的：
(2)将式(Ia)、(IIc)和(IIIa)化合物在溶剂中按照任何顺序混合并反应，获得含有式(IVb)手性化合物的反应混合物：
其中所述化合物的分子的至少99%是作为式(IVd)和/或式(Vb)的化合物存在的：
其中所述化合物的分子的至少99%是作为式(Vd)化合物存在的：
其中在(2)中，
(2.1)将式(Ia)和(IIc)的化合物在溶剂中混合并至少部分地反应以获得反应混合物;
(2.2)将式(IIIa)化合物加入从(2.1)获得的反应混合物中；
(3)将从(2)获得的混合物加热，任选地在溶剂交换期间和/或之后进行；或将从分离的式(IVb)手性化合物与溶剂混合得到的混合物加热；所述加热达到在40-150°C范围内的温度，得到式(Vb)化合物：
(4)使用含水盐酸作为萃取剂，萃取式(Vb)化合物；
(5)将式(Vb)化合物在溶剂中结晶；
(6)任选地从溶剂分离出已结晶的式(Vb)化合物。
26.权利要求23-25中任一项的方法，其中从(5)或(6)获得的结晶化合物不进行随后的色谱法提纯阶段，优选不进行随后的提纯阶段。
27.权利要求23-25中任一项的方法，其中从(5)或(6)获得的结晶化合物、尤其式(Vb)化合物进行重结晶：
其中所述结晶化合物的分子的优选至少95%、更优选至少97%、更优选至少99%是作为式(Vd)异构体存在的：
优选从丙酮和水的混合物或从甲醇重结晶；并且随后在水和甲醇的混合物中搅拌，优选在晶种的存在下进行，所述晶种包含多晶型形式IV的结晶式(Vd)化合物。
28.一种手性化合物，其可以通过或是通过根据权利要求1-27中任一项的方法获得的，优选根据权利要求16或根据权利要求23-27中任一项的方法获得。
29.任选结晶的式(IVa)手性化合物：
或其盐，
其中R1是烷基残基，其优选具有1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子、更优选1或2个碳原子、最优选2个碳原子，R1尤其是乙基，和
其中–R是–H或合适的羟基保护基团，优选选自–SiRaRbRc和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基残基，其中Ra、Rb和Rc是相同或不同的并选自任选合适取代的烷基和芳基残基，其中–R优选是–H或选自–Si(CH3)3和苄基中的羟基保护基团，–R尤其是–H,并且其中所述化合物最优选是式(IVb)化合物：
30.根据权利要求29的化合物，其中所述化合物的分子的至少95%、更优选至少97%、更优选至少99%是作为式(IVc)化合物存在的：
最优选作为式(IVd)化合物存在：
31.一种组合物，其包含优选结晶的式(Va)手性化合物：
或其盐，其中R1是烷基残基，其优选具有1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子、更优选1或2个碳原子、最优选2个碳原子，
所述组合物优选包含式(Vb)化合物：
其中所述优选结晶化合物的分子的优选至少95%、更优选至少97%、更优选至少99%是作为式(Vc)异构体存在的：
优选作为式(Vd)异构体存在：
所述组合物含有按重量计至多70ppm、优选按重量计至多50ppm、更优选按重量计至多30ppm、更优选按重量计至多10ppm的式(Ve)化合物,所述组合物尤其是不含式(Ve)化合物：
优选式(Vf)化合物：
其中–R是-CH2–C6H5，–R优选选自–SiRaRbRc和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基残基，其中Ra、Rb和Rc是相同或不同的并选自任选合适取代的烷基和芳基残基，–R更优选是羟基保护基团。
32.权利要求31的组合物，其可以通过或是通过根据权利要求23-27中任一项的方法获得。
33.一种用于处理真菌感染的药物组合物，其含有抗真菌有效量的权利要求31或32的组合物以及药物可接受的添加剂。
34.根据权利要求31或32的组合物，其用作药物。
35.根据权利要求31或32的组合物，其用于处理或防治在需要处理或防治真菌感染的哺乳动物中的真菌感染的方法中。
36.根据权利要求31或32的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于处理或防治在需要处理或防治真菌感染的哺乳动物中的真菌感染。
37.一种处理或防治在需要处理或防治真菌感染的哺乳动物中的真菌感染的方法，所述方法包括向这种哺乳动物施用抗真菌有效量的权利要求31-33中任一项的组合物或药物组合物。
38.式(IIc)化合物用于制备抗真菌剂的用途，
优选用于制备优选结晶的式(Vb)手性化合物：
最优选用于制备优选结晶的式(Vd)化合物：
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Granted publication date: 20160323 |
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