KR20190077467A - 비정질 삼나트륨 사쿠비트릴 발사르탄 및 이의 제조방법 - Google Patents

비정질 삼나트륨 사쿠비트릴 발사르탄 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B1, N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B2 및 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B의 신규 제조방법을 제공한다. 본 발명은 또한 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B, (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 P 및 이들의 제조방법을 제공한다. 나아가 본 발명은 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨의 비정질형의 산업적 제조방법을 제공한다. 본 발명은 또한 부형제를 갖는 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨의 비정질 고체 분산체를 제공한다.

Description

비정질 삼나트륨 사쿠비트릴 발사르탄 및 이의 제조방법
1. 관련 출원
본 출원은 참조로 포함된 인도 특허청에 2016년 10월 28일 출원된 인도특허출원 IN 201641037145, 2016년 11월 11일에 출원된 IN 201641038689 및 2016년 12월 22일에 출원된 인도특허출원 IN 201641043910 호의 우선권을 주장한다.
2. 기술분야
본 발명은 화학식 1로 표시되는 비정질의 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨 복합체의 제조방법 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
본 발명은 또한 화학식 2로 표시되는 신규 결정형인 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염[사쿠비트릴 나트륨] (N-(3-carboxyl-1-oxopropyl)-(4S)-(p-phenylphenylmethyl)-4-amino-2R-methyl butanoic acid ethyl ester sodium salt[Sacubitril sodium]) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure pct00002
본 발명은 또한 화학식 3으로 표시되는 신규 화합물인 (S)-N-(5 1-카복시-2-메틸-프로프-1-일-N-펜타노일-N-2[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염[발사르탄 이나트륨]((S)-N-(5 1 -Carboxy-2-Methyl- Prop-1 -yl)-N-Pentanoyl-N-[2'-(1 H-Tetrazol-5-yl)-Biphenyl-4-yl-Methyl]-Amine disodium salt [Valsartan disodium]) 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 3]
Figure pct00003
ENTRESTO®은 네프릴리신 억제제인 사쿠비트릴 및 안지오텐신II 수용체 차단제인 발사르탄의 조합물로서, 만성심부전(NYHA Class II-IV) 환자의 심장 혈관계 사망 위험 및 10가지 심장 기능 상실에 의한 입원 감소 및 박출률을 감소시키는 것으로 나타났다.
사쿠비트릴 나트륨은 사쿠비트릴 나트륨의 제조방법과 함께 US 5217996 A에 개시되어 있다.
Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38 (10), pp 1689-1700은 사쿠비트릴 나트륨의 제조 과정을 개시한다.
CN105503638A는 에탄올 및 테트라히드로푸란(1:1) 혼합 용매를 이용한 사쿠비트릴 나트륨의 제조 과정을 개시한다.
CN105693543은 사쿠비트릴 칼륨, 마그네슘 사쿠비트릴, 사쿠비트릴 tert-부틸아민 염, 사쿠비트릴 에탄올아민염, 사쿠비트릴 피페라진, 사쿠비트릴 칼슘염, 사쿠비트릴 트로메타민염, 사쿠비트릴 삼에탄올아민염과 같은 다양한 사쿠비트릴의 염 등을 개시한다. 이 특허 출원은 또한 사쿠비트릴 마그네슘 비정질 α의 x-선 분말 회절 패턴을 개시한다.
CN105837464 A는 비정질 형태와 함께 형태 A, 형태 B, 형태 C 및 형태 D와 같은 다양한 결정질 형태의 사쿠비트릴 염을 개시한다.
이 중국 특허 출원은 x-선 분말 회절 패턴(Cu-Kα 방사선을 사용하는)으로 특징지어지는 결정질 형태 A의 사쿠비트릴 나트륨을 개시하고 있고, 이것의 2θ 값에 상응하는 특징 회절 피크는 6.0 ± 0.2 °, 6.6 ± 0.2 °, 9.0 ± 0.2 °, 12.2 ± 0.2 °, 13.2 ± 0.2 °, 15.1 ± 0.2 °, 17.1 ± 0.2 °, 17.8 ± 0.2 °, 18.3 ± 0.2 °, 19.2 ± 0.2 °, 19.7 ± 0.2 °, 20.2 ± 0.2 °, 20.8 ± 0.2 °, 21.4 ± 0.2 °, 21.6 ± 0.2 °, 22.6 ± 0.2 °, 26.7 ± 0.2 ° 이다.
이 중국 특허 출원은 x-선 분말 회전 패턴 (Cu-Kα 방사선을 사용하는)으로 특징지어지는 결정질 형태 B의 사쿠비트릴 나트륨을 개시하고 있고, 이것의 2θ 값에 상응하는 특징 회절 피크는 6.1 ± 0.2 °, 7.1 ± 0.2 °, 7.7 ± 0.2 °, 11.8 ± 0.2 °, 12.3 ± 0.2 °, 12.6 ± 0.2 °, 13.6 ± 0.2 °, 15.4 ± 0.2 °, 16.4 ± 0.2 °, 19.9 ± 0.2 °, 20.1 ± 0.2 °, 23.7 ± 0.2 °, 24.0 ± 0.2 °, 24.8 ± 0.2 °, 25.9 ± 0.2 °, 26.2 ± 0.2 ° 이다.
이 중국 특허 출원은 x-선 분말 회전 패턴 (Cu-Kα 방사선을 사용하는)으로 특징지어지는 결정질 형태 C의 사쿠비트릴 나트륨을 개시하고 있고, 이것의 2θ 값에 상응하는 특징 회절 피크는 6.3 ± 0.2 °, 7.3 ± 0.2 °, 12.7 ± 0.2 °, 14.7 ± 0.2 °, 15.9 ± 0.2 °, 18.5 ± 0.2 °, 19.2 ± 0.2 °, 22.4 ± 0.2 °, 22.7 ± 0.2 °, 23.6 ± 0.2 °, 27.0 ± 0.2 ° 이다.
이 중국 특허 출원은 x-선 분말 회전 패턴 (Cu-Kα 방사선을 사용하는)으로 특징지어지는 결정질 형태 D의 사쿠비트릴 나트륨을 개시하고 있고, 이것의 2θ 값에 상응하는 특징 회절 피크는 6.3 ± 0.2 °, 7.3 ± 0.2 °, 12.0 ± 0.2 °, 12.8 ± 0.2 °, 16.6 ± 0.2 °, 17.0 ± 0.2 °, 18.5 ± 0.2 °, 20.0 ± 0.2 °, 21.7 ± 0.2 °, 22.5 ± 0.2 °, 23.9 ± 0.2 °, 26.3 ± 0.2 °, 27.1 ± 0.2 ° 이다.
PCT 공개공보 제 WO2016074651A1호는 다양한 결정질 사쿠비트릴 아민 염을 개시한다. 이 PCT 공개공보는 2θ 값에 상응하는 특징 회절 피크가 7.4, 15.0, 18.0, 19.9, 21.6 (°± 0.2° 2θ)인 시클로헥실아민을 갖는 사쿠비트릴의 결정질 염, 2θ 값에 상응하는 특징 회절 피크가 3.1, 9.5, 12.6, 18.5, 24.6 (°± 0.2° 2θ)인 이소프로필 아민을 갖는 사쿠비트릴의 결정질 염, 2θ 값에 상응하는 특징 회절 피크가 8.0, 9.8, 16.1, 17.8, 20.2 (°± 0.2° 2θ) 인 이소프로필 아민을 갖는 사쿠비트릴의 결정질 염을 개시한다.
PCT 공개공보 제 WO2016074651A1호는 다양한 결정질 및 반결정질 형태의 사쿠비트릴 칼슘 염을 개시한다. 이 PCT는 2θ 값에 상응하는 특징 회절 피크가 3.6, 6.4, 8.4, 10.8, 14.5, 17.7, 20.6 및 22.5 (° ± 0.2° 2θ) 인 결정질 사쿠비트릴 칼슘 염의 결정질 형태 I을 개시한다. 이 PCT는 2θ 값에 상응하는 특징 회절 피크가 3.2, 7.4, 11.4, 12.9, 16.2, 18.7, 22.5, 23.7 및 27.1(°± 0.2° 2θ) 인 결정질 사쿠비트릴 칼슘 염의 결정질 형태 II를 개시한다.
이 PCT는 2θ 값에 상응하는 특징 회절 피크가 4.0 및 4.7 ± 0.2° 인 사쿠비트릴 칼슘 염의 반결정질 형태 III를 개시한다. 이 PCT는 2θ 값에 상응하는 특징 회절 피크가 4.6; 6.4 및 14.3 ± 0.2° 인 사쿠비트릴 칼슘 염의 반결정질 형태 IV를 개시한다. 이 PCT 공개공보는 또한 결정질 사쿠비트릴 칼슘 염 및 결정질 사쿠비트릴 나트륨염의 상대적인 안정성 연구를 개시한다. 이 연구는 0% 및 75% 상대습도(RH)에서 80°C 온도에 3일 동안 노출 시에 사쿠비트릴 칼슘 염(형태 I) 샘플을 보여준다. 사쿠비트릴 칼슘 염의 결정질 상태는 이 기간 동안 변하지 않았다. 같은 실험을 사쿠비트릴 나트륨염으로 수행하였는데, 높은 다형체 불안정성을 보였으며 75% RH에서 샘플은 완전히 비정질이 되었다 (표 1 참조).
Figure pct00004
따라서 단순하고 비용 효율적인 과정을 수반하는 사쿠비트릴 나트륨의 안정한 결정질 다형체를 개발할 필요성이 있다.
PCT 공개공보 제 WO 2007056546 A1호는 결정질 발사르탄 이나트륨염을 개시하고 있지만, 어떤 분석적인 데이터 또는 이의 제조과정을 개시하지 않는다;
PCT 공개공보 제 WO 200206253 A1호는 비정질 및 결정질 발사르탄 이나트륨염을 개시하고 있다; 공개공보의 실시예 5는 발사르탄을 에탄올에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액과 혼합하고 증발을 통해 농축시키고 잔여물은 각각 에탄올 및 에틸 아세테이트와 함께 증발시키는 것을 포함하는 발사르탄 이나트륨염의 제조과정을 개시한다. 흰색 잔여물은 상온에서 뜨거운 아세토나이트릴에서 교반하고 석션으로 여과하였다. 80°C의 고진공 상태에서 건조하면서, 밤새 (S)-N-(1- 카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염을 흰색 분말로서 수득하였다. 260°C에서부터 융점, 295°C에서 갈색으로 변색된다. 비정질이든 결정질이든 제품의 특성에 대한 언급은 없다.
동일 공개공보 WO 200206253 A1의 실시예 11은 발사르탄 이나트륨염의 수화물(2.4 ± 1.0 몰 H2O)의 준비 과정을 개시한다. 약 25°C에서 이소프로필 내의 발사르탄 용액에 2N 수산화 나트륨 용액을 떨어뜨려 첨가하였다. 맑은 용액 (pH 7.2)은 약 40°에서 진공 상태 하에서 농축하였다. 이나트륨염의 비정질 잔여물은 100 ml의 이소프로판올 속에 떠 있고, 물은 다시 한번 약 40°C의 진공 상태 하에서 농축 및 탈기 함으로써 제거되었다. 비정질 잔여물은 약 40°C에서 75 ml 아세톤 및 2 ml 물 속에 떠 있다. 약 25-30°C에서, 200 ml의 tert-부틸메틸에테르가 첨가되어 초기에 끈적거리는 성분들이 서서히 결정질 현탁액으로 변하였다. 25°C에서 하룻밤 동안 섞은 후, 현탁액을 10°C로 냉각시키고, 약 1시간 후에 대기중의 수분을 제외하고 석션으로 여과하였다. tert-부틸메틸에테르 20 ml로 씻어내었다. 모이스트 필터 케이크를 약 30밀리바 및 약 30°C에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 무색의 약간 흡습성의 결정 분말을 얻었다. XRD 회절 분석은 제공하지 않지만 강도와 함께 2θ 값은 아래와 같이 제공된다.
Figure pct00005
기술된 바와 같이 상기 공정은 힘들고 비용 효율 또한 높지 않다. 또한, 실시예 11에 개시된 바와 같이, 결정질 발사르탄 나트륨 수화물은 흡습성이므로 안정하지 않을 수 있고, 저장 수명에도 영향을 미칠 수 있다. 따라서 간단하고 비용 효율적인 공정을 갖는 발사르탄 나트륨의 안정적인 결정질 다형체의 개발이 요구된다.
미국 특허 제 8,877,938 B2호는 결정질 형태의 삼나트륨[3-((1S, 3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카보닐-1-부틸카바모일) 프로피오네이트-(S)-3′메틸-2′펜타노일{2″테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4′일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타하이드레이트를 개시한다.
유럽 특허 출원 제 2340828호는 비정질의 삼나트륨[3-((1S, 3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카보닐-1-부틸카바모일) 프로피오네이트-(S)-3′메틸-2′펜타노일{2″테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4′일메틸}아미노)부티레이트]를 개시한다.
중국 출원 제 105461647호는 α, β 및 γ 비정질의 나트륨[3-((1S, 3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카보닐-1-부틸카바모일) 프로피오네이트-(S)-3′-메틸-2′-(펜타노일{2″-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4′-일메틸}아미노)부티레이트]를 개시한다.
PCT 공고 제 WO 2007056546 A1호는 비정질 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨 및 이의 제조를 위한 다양한 공정을 개시한다.
기술된 바와 같이 상기 공정은 힘들고 비용 효율 또한 높지 않다. 따라서 간단하고 비용 효율적인 공정을 갖는 안정적인 비정질의 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨의 개발이 요구된다.
본 발명의 첫 번째 측면은 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B1 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 두 번째 측면은 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염을 적합한 용매에 용해시키고, 상승된 온도에서 적절한 시간 동안 교반한 후 주위 온도로 냉각시킨 후 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정형 B1을 분리하는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 세 번째 측면은 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B2 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 네 번째 측면은 적절한 용매에 HCl 용액을 사용하여 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 칼슘염을 유리산으로 산성화 시킴으로써 제조한 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B2 및 이의 제조과정을 제공하는 것이다. 적합한 용매에서 적합한 염기로 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터를 반응시키고, 주위 온도에서 적당한 시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하여 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B2를 분리시킨다.
본 발명의 다섯번째 측면은 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B의 제조를 위한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 여섯번째 측면은 적절한 용매에 HCl 용액을 사용하여 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 칼슘염을 유리산으로 산성화 시킴으로써 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B의 제조를 위한 방법을 제공하는 것이다. 적합한 용매에서 적합한 염기로 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터를 반응시키고, 주위 온도에서 적당한 시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하여 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B를 분리시킨다.
본 발명의 일곱번째 측면은 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B를 제공하는 것이다.
본 발명의 여덟번째 측면은 비정질 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염으로부터 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B를 제공하는 것이다.
본 발명의 아홉번째 측면은 적절한 나트륨 공급원의 존재 하에 적합한 용매에 비정질 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민을 용해하고, 온도를 높여가며 교반하고 용매를 공비적으로(azeotropically) 제거한 다음 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B를 분리함으로써 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B를 제공하는 것이다.
본 발명의 열번째 측면은 용매로서 방향족탄화수소를 사용하여 비정질 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민으로부터 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 P를 제공하는 것이다.
본 발명의 열한번째 측면은 나트륨 공급원 및 적합한 용매를 사용하여 비정질 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민으로부터 비정질 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B를 제공하는 것이다
본 발명의 열두번째 측면은 적합한 용매에 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨을 용해시키는 비정질의 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 열세번째 측면은 사쿠비트릴의 칼슘염을 사쿠비트릴 유리산으로 산성화하고 적절한 용매의 존재 하에 수산화나트륨 및 발사르탄을 처리하는 비정질 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 열네번째 측면은 사쿠비트릴의 칼슘염을 사쿠비트릴 유리산으로 산성화하고 적절한 용매의 존재 하에 수산화 나트륨, 부형제 및 발사르탄으로 처리함으로써 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨의 비정질 고체 분산체를 제조하는 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 “적합한 용매”라는 용어는 “지방족 탄화수소 용매”인 헵탄, 헥산, 펜탄, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 또는 “폴리 히드록시 알케인”인 에틸렌 글리콜, 프로판 1,2 디올, 프로판 1,3 디올, 부탄 1,2 디올, 부탄 2,3 디올, 또는 방향족 탄화수소 용매인 톨루엔, 벤젠과 같은 것으로부터 선택된 것일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 “나트륨 공급원”이라는 용어는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 이와 같은 것으로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 “부형제”라는 용어는 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 이산화규소, 히드록시프로필 셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨 및 이와 같은 것으로부터 선택될 수 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
도 1은 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B1의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B2의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 3은 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 4는 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 5는 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B의 IR 패턴을 나타낸다.
도 6은 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 P의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 7은 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨 복합체의 비정질의 PXRD 패턴을 나타낸다.
상기 도면에 나타난 화합물의 분석 방법은 다음과 같다.
PXRD 분석
약 300 mg의 분말 샘플을 샘플 홀더로 가져와 유리 슬라이드를 써서 샘플 홀더 상에 균일하게 단단히 채우고, 40 kV 및 30 mA 분말에서 Cu-Kα X-radiation (λ = 1.5406 ÅA)을 이용하여 Bruker D8 Advance 회절계 (Bruker-AXS, Karlsruhe, Germany) 상에서 분말 X-선 회절을 기록하였다. X-선 회절 패턴은 1°/min의 스캔 속도로 2θ 범위 3-50°에 걸쳐 수집되었다.
DSC 분석
DSC는 Mettler Toledo DSC 822e 모듈에서 수행되었다. 4-6 mg의 샘플은 주름졌지만 배출되는 알루미늄 샘플 팬에 놓았다. 온도 범위는 30-250 °C @ 10 °C/min이다. 샘플은 80 mL/min의 질소 흐름에 의해 제거되었다.
IR 분석
IR은 Fisher Scientific (NICOLET-iS50-FTIR)에서 수행되었다. 약 5 mg의 샘플을 다이아몬드 ATR 샘플링 스테이션 영역에 뿌리고 4000 cm-1에서 400 cm-1 사이의 샘플 스펙트럼을 수집하여 적합한 강도의 스펙트럼(2000 cm-1에서 60 % 이상의 투과율)을 얻었다.
본 발명에서 사용되는 용어 “적합한 용매”는 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 및 이와 같은 “에스테르 용매”; 테트라히드로푸란, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 삼차 부틸 에테르(MTBE), 1,4-다이옥세인 및 이와 같은 “에테르 용매”; 톨루엔, 헥산, 헵테인, 펫 에테르, 자일렌, 시클로헥산 및 이와 같은 “탄화수소 용매”; 디메틸 아세트아마이드, 디메틸술폭시드, 디메틸폼아마이드, N-메틸-2-피롤리돈 및 이와 같은 “극성 비양자성 용매”; 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤 및 이와 같은 “케톤 용매”; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 및 이와 같은 “알코올성 용매”; 디클로로메테인, 클로로폼, 디클로로에탄, 사염화탄소 및 이와 같은 “염소계 용매”; 아세토니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴 및 이와 같은 “니트릴 용매”; 물 또는 이들의 혼합물과 같은 “극성 용매”; 헵테인, 헥산, 펜탄 및 이와 같은 “지방족탄화수소 용매”; 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 및 이와 같은 “지방족탄화수소 용매”; 에틸렌 글리콜, 프로판 1,2 디올, 프로판 1,3 디올, 부탄 1,2 디올, 부탄 2,3 디올과 같은 “폴리 히드록시 알케인”; 및 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소 용매로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다
본 발명에서 사용되는 “나트륨 공급원”이라는 용어는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 이와 같은 것으로부터 선택된 것일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예는 본 명세서의 특정예를 사용하여 더 설명된다. 실시예는 본 발명의 특정 실시 방법보다 나은 이해를 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 본 발명의 분야에서 본 명세서 및 일반적인 기술의 가르침을 사용하여 해당 기술자에게 명백 할 수 있는 가능한 수정 및 동등물도 본 명세서의 일부를 형성하고 그 범위 내에 포함되도록 한다.
실시예 1: N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B1의 제조
메틸 이소부틸 케톤 (5 mL) 내의 비정질 사쿠비트릴 나트륨 (1g)을 25-30°C에서 10분간 교반 하였다. 맑은 용액을 얻기 위해 반응물의 온도를 40-45°C로 올려주었다. 40-45°C에서 1시간 동안 반응물을 교반 하였다. 교반 과정 중, 맑은 용액은 서서히 결정질 현탁액으로 변화되었다. 현탁액을 25-30°C로 냉각시켰다. 현탁액을 동일한 온도에서 60분 동안 교반 하였다. 현탁액을 여과하여 여과물을 수집하였고 진공 하에 30-35°C에서 12시간 동안 건조하여 결정질 형태 B1으로서 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염을 수득하였다.
N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B1의 PXRD 패턴을 도 1에 나타내었다.
IR (cm -1 ): 514.62, 603.40, 651.26, 695.70, 733.58, 760.93, 819.75, 850.60, 936.35, 1008.03, 1025.23, 1085.23, 1159.20, 1190.94, 1265.08, 1409.04, 1487.36, 1562.78, 1646.99, 1721.91, 2936.16, 2977.43, 3336.91.
실시예 2: N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B2의 제조
에틸 아세테이트 내의 사쿠비트릴 칼슘 (25 g)에 5 N HCl을 첨가하여 pH를 1 내지 1.5로 조정하고 10 내지 20분 동안 교반 하였다. 반응물을 물로 희석하고 층을 분리하였다. 수용성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합치고 농축하여 사쿠비트릴 유리산을 수득하였다. 사쿠비트릴 유리산의 농축물에 메틸 에틸 케톤 (3.0 부피) 및 0.5N NaOH (0.9 eq)를 첨가하였다. 반응물을 25°C에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응물을 농축하고 아세토니트릴을 제거하였다. MDC (3.0 부피) 및 톨루엔 (6.0 부피)을 잔류물에 첨가하고 50℃에서 5.0부피가 될 때까지 부분적으로 농축시켰다. 이어서 n-헵탄 (5.0 부피)을 첨가하였다. 수득한 고체를 1시간 동안 교반 하였다. n-헵탄으로 상기 고체를 여과 및 세척하였다. 50°C의 진공 상태 하에 사쿠비트릴 나트륨을 건조시켰다.
N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B2의 PXRD 패턴을 도 2에 나타내었다.
IR (cm -1 ): 497.75, 552.98, 608.37, 651.29, 692.67, 732.22, 760.91, 812.97, 839.37, 872.29, 909.96, 933.29, 1015.49, 1099.64, 1128.13, 1162.15, 1189.91, 1242.81, 1270.88, 1296.59, 1372.08, 1416.31, 1434.94, 1487.75, 1523.64, 1564.18, 1647.96, 1708.70, 1731.66, 2916.44, 2978.88, 3030.21, 3351.01.
실시예 3: N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B의 제조
사쿠비트릴 나트륨 비정질 (1g)을 n-헵탄 (50 mL)에 넣고 25-30°C에서 10분간 교반 하였다. 반응물 온도를 서서히 90-95°C로 올리고 물을 공비적으로 제거하였다. 공비증류 동안, 맑은 용액이 점차적으로 결정질 현탁액으로 변화되었다. 현탁액을 25-30°C로 냉각시켰다. 현탁액을 동일한 온도에서 15-30 분 동안 교반 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 30-35°C에서 12시간 동안 건조시켜 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B를 수득 하였다.
실시예 4: N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B의 제조
사쿠비트릴 칼슘 (1.0 Kg)을 용해시킨 에틸 아세테이트 (7.0 부피) 용액에 5 N HCl을 첨가하여 pH 1 내지 1.5로 조정하고 10 내지 20분 동안 교반 하였다. 반응물을 물로 희석하고 수용성 층을 분리하였다. 수용성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고 농축시켜 사쿠비트릴 유리산을 수득하였다. 사쿠비트릴 유리산의 농축물에 n-헵탄 (10.0 부피) 및 NaOH 수용액(0.9 eq.)을 첨가하고 25-30°C에서 10분동안 교반 하였다. 반응물의 온도를 서서히 90-95°C로 올리고 물을 공비적으로 제거하였다. 맑은 용액이 점차적으로 결정질 현탁액으로 변화되었다. 현탁액을 동일한 온도에서 15-30 분 동안 교반 하였다. 이를 여과하여 고체를 수집하고 30-35°C에서 12시간 동안 건조시켜 결정질 형태 B로서 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염 0.8 Kg을 수득하였다.
N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B의 PXRD 패턴을 도 3에 나타내었다.
실시예 5: (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B의 제조
(S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염 (3.0 g)을 RBF에 도입하고 MIBK(메틸 이소 부틸 케톤) (150 ml)을 첨가하였다. 반응물의 온도를 서서히 올려 환류시키고 물을 공비적으로 제거하였다. 공비증류 동안, 맑은 용액은 서서히 결정질 현탁액으로 변화되었다. 이와 같이 형성된 현탁액을 85-90°C로 냉각시켰다. 현탁액을 동일한 온도에서 15-30분 동안 교반 하였다. 반응물을 여과시켰다. 습윤 케이크를 진공 하에 30-35°C에서 10-12시간 동안 건조시켜 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염 (2.5 g)의 결정질 형태 B를 수득하였다.
실시예 6: (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B의 제조
비정질 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 (5.0 g)의 용액에 50 % NaOH 수용액 (0.96 g)을 첨가하였다. 반응물의 온도를 올려 환류시키고 물을 공비적으로 제거하였다. 공비증류 동안, 맑은 용액은 서서히 결정질 현탁액으로 변화되었다. 현탁액을 85-90°C로 냉각시켰다. 현탁액을 동일한 온도에서 15-30분 동안 교반 하였다. 반응물을 여과시켰다. 습윤 케이크를 진공 하에 30-35°C에서 10-12시간 동안 건조시켜 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염 (4.48 g)의 결정질 형태 B를 수득하였다.
실시예 7: (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B의 제조
비정질 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 (1.0 Kg)을 메틸 이소부틸 케톤 (10 부피)에 용해시킨 용액에 메탄올 용액 (0.88 Kg) 내의 30 % 나트륨메톡시드 용액을 첨가하였다. 반응물의 온도를 올려 환류시키고 메탄올을 공비적으로 제거하였다. 현탁액을 약 2시간 동안 환류 하에 유지시켰다. 현탁액을 약 25 내지 30°C로 냉각시켰다. 현탁액을 동일한 온도에서 15-30분 동안 교반 하였다. 반응물을 여과시켰다. 습윤 케이크를 진공하에 65 내지 80°C에서 10-12시간 동안 건조시켜 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B를 수득하였다.
(S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B의 PXRD 패턴을 도 4에 나타내었다.
IR (cm -1 ): 561.00, 669.42, 746.37, 760.47, 785.74, 814.68, 861.08, 942.02, 974.87, 1011.05, 1101.83, 1137.16, 1176.23, 1203.48, 1265.48, 1303.84, 1359.14, 1405.62, 1459.74, 1507.88, 1618.07, 2871.76, 2931.82, 2960.36, 3406.61.
(S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 비정질 형태 B의 IR 패턴은 도 5에 나타내었다.
실시예 8: (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 P의 제조
100 ml 톨루엔 내의 비정질 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 (2.0 g)의 용액에 50 % NaOH 수용액 (0.38 g)을 첨가하였다. 반응물의 온도는 환류 되도록 상승시켰고 물을 공비적으로 제거하였다. 공비증류 동안, 맑은 용액은 점차적으로 결정질 현탁액을 변화되었다. 현탁액을 85-90°C로 냉각시켰다. 현탁액을 동일한 온도에서 15-30분 동안 교반 하였다. 반응물을 여과시켰다. 습윤 케이크를 진공 하에 30-35°C에서 10-12 시간 동안 건조시켜 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염 (1.81 g)의 결정질 형태 P를 수득하였다.
(S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1 H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 형태 P의 PXRD 패턴을 도 6에 나타내었다.
IR (cm -1 ): 561.01, 744.43, 760.41, 941.64, 975.11, 1013.32, 1105.33, 1135.85, 1175.04, 1207.25, 1262.49, 1361.28, 1404.28, 1459.85, 1507.61, 1629.05, 2871.74, 2959.93, 3420.93.
실시예 9: 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨의 비정질의 제조
삼나트륨 사쿠비트릴 발사르탄 (1.0 g)을 환류 온도 하에 헵탄 (50 ml) 및 에틸렌 글리콜 (0.22 g) 혼합물에 용해시켰다. 반응물로부터의 물의 제거는 공비증류에 의해 수행된 후 신선한 헵탄으로 5회 벗겨내었다. 현탁액을 25-30°C로 냉각시켰다. 현탁액을 동일한 온도에서 15-30분 동안 교반 하였다. 반응물을 여과시켰다. 습윤 케이크를 진공 하에 30-35°C에서 10-12시간 동안 건조시켜 수분량 2.38%의 비정질 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨을 수득하였다.
실시예 10: 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨의 비정질의 제조
삼나트륨 사쿠비트릴 발사르탄 (1.0 g)을 환류 온도 하에 헵탄 (50 ml) 및 에틸렌 글리콜 (0.11 g) 혼합물에 용해시켰다. 반응물로부터의 물의 제거는 공비증류에 의해 수행된 후 신선한 헵탄으로 5회 벗겨내었다. 현탁액을 25-30°C로 냉각시켰다. 현탁액을 동일한 온도에서 15-30분 동안 교반 하였다. 반응물을 여과시켰다. 습윤 케이크를 진공 하에 30-35°C에서 10-12시간 동안 건조하여 수분량 1.35%의 비정질 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨을 수득하였다.
실시예 11: 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨의 비정질의 제조
삼나트륨 사쿠비트릴 발사르탄 (1.0 g)을 환류 온도 하에 헵탄 (50 ml) 및 프로판 1,2 디올 (0.27 g) 혼합물에 용해시켰다. 반응물로부터의 물의 제거는 공비증류에 의해 수행된 후 신선한 헵탄으로 5회 벗겨내었다. 현탁액을 25-30°C로 냉각시켰다. 현탁액을 동일한 온도에서 15-30분 동안 교반 하였다. 반응물을 여과시켰다. 습윤 케이크를 진공 하에 30-35°C에서 10-12시간 동안 건조하여 수분량 2.48 %의 비정질 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨을 수득하였다.
실시예 12: 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨의 비정질의 제조
삼나트륨 사쿠비트릴 발사르탄 (1.0 g)을 환류 온도 하에 헵탄 (50 ml) 및 프로판 1,2 디올 (0.13 g) 혼합물에 용해시켰다. 반응물로부터의 물의 제거는 공비증류에 의해 수행된 후 신선한 헵탄으로 5회 벗겨내었다. 현탁액을 25-30°C로 냉각시켰다. 현탁액을 동일한 온도에서 15-30분 동안 교반 하였다. 반응물을 여과시켰다. 습윤 케이크를 진공 하에 30-35°C에서 10-12시간 동안 건조하여 수분량 2.46 %의 비정질의 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨을 수득하였다.
실시예 13: 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨의 비정질의 제조
환류 온도 하에 헵탄 (50 ml)의 혼합물 및 부탄 2,3 디올 (0.32 g) 혼합물에 삼나트륨 사쿠비트릴 발사르탄 (1.0 g)을 용해시켰다. 반응물로부터의 물의 제거는 공비증류에 의해 수행된 후 신선한 헵탄으로 5회 벗겨내었다. 현탁액을 25-30°C로 냉각시켰다. 현탁액을 동일한 온도에서 15-30분 동안 교반 하였다. 반응물을 여과시켰다. 습윤 케이크를 진공 하에 30-35°C에서 10-12시간 동안 건조하여 수분량 2.2 %의 비정질 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨을 수득하였다.
실시예 14: 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨의 비정질의 제조
환류 온도 하에 헵탄 (50 ml)의 혼합물 및 부탄 2,3 디올 (0.16 g) 혼합물에 삼나트륨 사쿠비트릴 발사르탄 (1.0 g)을 용해시켰다. 반응물로부터의 물의 제거는 공비증류에 의해 수행된 후 신선한 헵탄으로 5회 벗겨내었다. 현탁액을 25-30°C로 냉각시켰다. 현탁액을 동일한 온도에서 15-30분 동안 교반 하였다. 반응물을 여과시켰다. 습윤 케이크를 진공 하에 30-35°C에서 10-12시간 동안 건조하여 수분량 1.8 %의 비정질 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨을 수득하였다.
실시예 15: 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨의 비정질의 제조
사쿠비트릴 칼슘 (1.0 Kg)을 용해시킨 에틸 아세테이트 (7.0 L) 용액에 2N HCl을 첨가하여 15-20°C에서 중화하였다. 유기층을 희석한 HCl용액으로 세척하고 뒤이어 물과 식염수로 세척하였다. 유기층에 발사르탄 (0.97 Kg), 에틸 아세테이트 및 수산화나트륨 수용액 (0.64 Kg)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 증류하여 제거하고, 반응물은 에틸 아세테이트로 세번 (2 L x 3) 벗겨내었다. 반응물이 에틸 아세테이트 (5 L), 헵탄 (25 L) 및 프로판디올 (0.053 Kg)과 함께 25-30°C에서 반응물에 첨가되었다. 반응물을 환류시키기 위해 가열하였다. 반응물 내의 용매는 부분적으로 (15.0 부피) 증류하여 제거되고 반응물은 헵탄으로 세번 벗겨내었다. 환류 온도에서 1시간 동안 반응물을 유지시켰다. 반응물을 25-30°C로 냉각시켰다. 생성물을 여과하여 제거하고 헵탄으로 습윤 케이크를 세척하였다. 생성물을 60°C에서 건조시켜 비정질의 사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨을 수득 (1.69 Kg)하였다.
사쿠비트릴 발사르탄 삼나트륨 복합체의 비정질의 PXRD 패턴을 도 7에 나타내었다.
실시예 16: 규화된 미결정 셀룰로오스와 함께 삼나트륨 사쿠비트릴 발사르탄의 비정질 고체 분산체의 제조
사쿠비트릴 칼슘을 용해시킨 에틸 아세테이트 (7.0 부피) 용액에 2N HCl (2.5 부피)을 첨가하여 15-20 °C에서 중화하였다. 유기층을 희석한 HCl용액으로 세척한 다음 물 및 식염수로 세척하였다. 유기층에 발사르탄, 에틸 아세테이트 (13 부피) 및 수산화 나트륨 수용액 (3.0 eq)을 첨가한 뒤 규화 미결정 셀룰로오스 (100% w/w)를 반응물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 증류하여 제거하고, 수분을 조절하기 위해 에틸 아세테이트로 세번 벗겨내었다. 25-30 °C에서 반응물에 에틸 아세테이트 (5부피), 헵탄 (25부피) 및 프로판디올 (0.3eq)을 첨가하였다. 반응물을 환류시키기 위해 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 수분을 제거하기 위해 용매 (15 부피)를 제거하고 같은 양의 헵탄을 세번 첨가하였다. 환류 온도에서 반응물을 1시간 동안 유지하였다. 반응물을 25-30°C로 냉각시켰다. 질소 대기 하에서 생성물을 여과하고, 헵탄으로 습윤 케이크를 세척하였다. 60°C에서 건조시켰다.
실시예 17: 만니톨을 이용한 삼나트륨 사쿠비트릴 발사르탄의 비정질 고체 분산체의 제조
사쿠비트릴 칼슘을 용해시킨 에틸 아세테이트 (7.0 부피) 용액에 2N HCl (2.5 부피)을 첨가하여 15-20 °C에서 중화하였다. 유기층을 희석한 HCl용액으로 세척하고 뒤이어 물과 식염수로 세척하였다. 유기층에 발사르탄, 에틸 아세테이트 (13 부피) 및 수산화 나트륨 수용액 (3.0 eq)을 첨가한 뒤 만니톨을 반응물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 증류하여 제거하고, 수분을 조절하기 위해 에틸 아세테이트로 세번 벗겨내었다. 25-30°C에서 반응물에 에틸 아세테이트 (5부피), 헵탄 (25부피) 및 프로판디올 (0.3eq)을 첨가하였다. 반응물을 환류시키기 위해 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 수분을 제거하기 위해 용매 (15 부피)를 제거하고 같은 양의 헵탄을 세번 첨가하였다. 환류 온도에서 반응물을 1시간 동안 유지하였다. 반응물을 25-30°C로 냉각시켰다. 질소 대기 하에서 생성물을 여과하고, 헵탄으로 습윤 케이크를 세척하였다. 60°C에서 건조시켰다.

Claims (20)

  1. 각도 2 세타에서 약 3.7, 7.4, 11.8, 12.6, 16.4, 16.6, 17.3, 18.4, 19.2, 19.9, 20.7, 22.5 및 23.5±0.2의 피크 반사를 가지는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼에 의해 특징되는 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B1.
  2. a) 상승된 온도에서 적합한 용매에서 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 용액을 가열하는 단계;
    b) 용액을 냉각하는 단계;
    c) N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B1을 분리하는 단계를 포함하는, N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B1의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 적합한 용매는 헵탄, 헥산, 펜탄, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 및 이와 같은 것으로부터 선택된 것인, 제조방법.
  4. 각도 2 세타에서 약 3.2, 3.6, 4.0, 6.4, 12.1, 17.8, 18.5, 20.0, 21.0 및 21.7 ±0.2의 피크 반사를 가지는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼에 의해 특징되는 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B2.
  5. a) 상승된 온도에서 적합한 산 및 적합한 용매에서 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 칼슘염을 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 유리산으로 전환하는 단계;
    b) 단계 a)의 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터를 나트륨 공급원으로 처리하는 단계;
    c) N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B2를 분리하는 단계를 포함하는, N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B2의 제조방법.
  6. a) 상승된 온도에서 적합한 산 및 적합한 용매에서 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 자유산을 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 유리산으로 전환하는 단계;
    b) 단계 a)의 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터를 나트륨 공급원으로 처리하는 단계;
    c) 반응물을 가열하고 반응 혼합물로부터 물의 공비를 제거하는 단계;
    d) N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B를 분리하는 단계를 포함하는, N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 나트륨염의 결정질 형태 B의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 나트륨 공급원은 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드로부터 선택되는 것인, 제조방법.
  8. 각도 2 세타에서 약 6.5, 8.4, 8.7, 9.6, 13.0, 17.4, 19.6, 21.1, 23.9 및 26.1±0.2 의 피크 반사를 가지는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼에 의해 특징되는 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B.
  9. a) (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민을 나트륨 공급원으로 처리하는 단계;
    b) 반응물을 가열하고 반응 혼합물로부터 물의 공비를 제거하는 단계;
    c) 상기 반응물을 냉각시키고 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염을 분리하는 단계를 포함하는, (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 B의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 나트륨 공급원은 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드로부터 선택되는 것인, 제조방법.
  11. 각도 2 세타에서 약 5.2, 5.6, 6.6, 7.3, 8.1, 10.4, 11.2, 14.4, 19.6및 23.1 ±0.2 의 피크 반사를 가지는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼에 의해 특징되는 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 P.
  12. a) (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민을 나트륨 공급원으로 처리하는 단계;
    b) 반응물을 가열하고 반응 혼합물로부터 물의 공비를 제거하는 단계;
    c) 상기 반응물을 냉각시키고 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염을 분리하는 단계를 포함하는, (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민 이나트륨염의 결정질 형태 P의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 나트륨 공급원은 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드로부터 선택되는 것인, 제조방법.
  14. a) 적합한 산 및 적합한 용매에서 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 칼슘염을 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 유리산으로 전환하는 단계;
    b) 단계 a)의 N-(3-카복실-1-옥소프로필)-(4S)-(p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸 부타노익산 에틸에스터 및 (S)-N-(1-카복시-2-메틸-프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-바이페닐-4-일-메틸]-아민을 하나 또는 그 이상의 적합한 용매의 존재 하에 나트륨 공급원으로 처리하는 단계;
    c) 상승된 온도에서 반응물을 가열하는 단계;
    d) 상기 반응물을 냉각하여 발사르탄 사쿠비트릴 복합체의 삼나트륨염의 비정질 형태를 분리하는 단계를 포함하는, 발사르탄 사쿠비트릴의 삼나트륨염의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 나트륨 공급원은 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드로부터 선택되는 것인, 제조방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 적합한 용매는 헵탄, 헥산, 펜탄, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 및 이와 같은 것; 에틸렌 글리콜, 프로판 1,2 디올, 프로판 1,3 디올, 부탄 1,2 디올, 부탄 2,3 디올과 같은 “폴리 히드록시 알케인(alkanes)”; 및 톨루엔, 벤젠 및 이와 같은 방향족 탄화수소 용매로부터 선택되는 것인, 제조방법.
  17. 비정질 사쿠비트릴-발사르탄 복합체 및 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함하는 사쿠비트릴-발사르탄 복합체의 비정질 고체 분산체.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 만니톨 및 소르비톨로부터 선택되는 것인, 사쿠비트릴-발사르탄 복합체의 비정질 고체 분산체.
  19. 비정질 사쿠비트릴-발사르탄 복합체 및 미결정 셀룰로오스를 포함하는 사쿠비트릴-발사르탄 복합체의 비정질 고체 분산체.
  20. 비정질 사쿠비트릴-발사르탄 복합체 및 만니톨을 포함하는 사쿠비트릴-발사르탄 복합체의 비정질 고체 분산체.
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