CN105579448A - 制备泊沙康唑的晶型iv的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及泊沙康唑晶型IV的改进的大规模制备方法。
Description
发明领域
本发明涉及泊沙康唑晶型IV的改进的大规模制备方法。
发明背景
泊沙康唑(CAS登记号：171228-49-2,CAS命名：2,5-脱水-1,3,4-三脱氧-2-C-(2,4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-D-苏式-戊糖醇)，其由以下化学结构(I)表示，
是以商标名作为口服混悬液(40mg/mL)提供的三唑抗真菌剂。
WO95/17407A1和WO96/38443A1公开了具有化学结构(I)的化合物及其在治疗真菌感染中的用途。
WO2010/000668A1公开了泊沙康唑的晶型IV及包含其的药物组合物。此外，公开了制备泊沙康唑的晶型IV的方法。
WO2011/144653A1(第51页，第17-27行)公开了按照WO2010/000668A1所述的溶剂介导的固态转化方法获得泊沙康唑晶型IV，用于制备晶型IV的具体实例在WO2011/144653A1的实施例6中提供。
然而，如WO2010/000668A1中所述的方法具有冗长且易变的溶剂介导的固态转化时间。因此，为了提高操作容量并减少大规模生产的成本，需要具有缩短且恒定的转化时间的泊沙康唑晶型IV的最佳制备方法。
发明概述
本发明涉及泊沙康唑晶型IV的大规模制备方法，包括以下步骤：
(a)提供以下物质的混悬液或分散液：
(i)泊沙康唑，其中泊沙康唑是选自泊沙康唑的晶型III，和
(ii)甲醇，并且
(b)将该混悬液或分散液在20-30℃的温度下浆体化(slurrying)；
(c)将水加入该混悬液或分散液中，
(d)将泊沙康唑晶型IV晶种加入该混悬液或分散液中，
(e)将该混悬液或分散液在40-60℃下浆体化，直到溶剂介导的向泊沙康唑晶型IV的固态转化完成，
(f)将该混悬液或分散液冷却至20-30℃的温度，
(g)分离泊沙康唑的晶型IV，并且
(h)干燥泊沙康唑的晶型IV。
在WO2010/000668A1中公开的并且也用于WO2011/144653A1的实施例6中的泊沙康唑晶型IV的制备方法的缺点是，具有冗长且易变的溶剂介导的固态转化时间。
相反，本发明的方法以快速且恒定的方式获得泊沙康唑的晶型IV。因此，由于其提高了操作容量并降低了生产成本，本发明的方法特别适合于泊沙康唑晶型IV的大规模生产。
通过以下描述，本发明的其他目的、特征、优点及方面对于技术人员而言将是很明显的。但是，应当理解，本说明书和以下具体实施例，即使指明为本发明优选的实施方案，其也仅出于举例说明的目的而提供。通过阅读说明书以及通过阅读本公开物的其它部分，本发明所公开的主旨和范围内的许多变化和修正对于本领域技术人员而言都将显而易见。
附图简述
图1：本发明实施例1中X-射线粉末衍射图谱的叠加；上部衍射图谱：起始原料(晶型III)，中间衍射图谱：溶剂介导的转化2小时后(晶型IV)，底部衍射图谱：溶剂介导的转化4小时后最终分离的物质(晶型IV)
发明详述
本发明涉及泊沙康唑晶型IV的大规模制备方法，包括以下步骤：
(a)提供以下物质的混悬液或分散液：
(i)泊沙康唑，其中泊沙康唑是选自泊沙康唑的晶型III，和
(ii)甲醇，并且
(b)将该混悬液或分散液在20-30℃的温度下浆体化；
(c)将水加入该混悬液或分散液中，
(d)将泊沙康唑晶型IV晶种加入该混悬液或分散液中，
(e)将该混悬液或分散液在40-60℃下浆体化，直到溶剂介导的向泊沙康唑晶型IV的固态转化完成，
(f)将该混悬液或分散液冷却至20-30℃的温度，
(g)分离泊沙康唑的晶型IV，并且
(h)干燥泊沙康唑的晶型IV。
使用WO99/18097A1的泊沙康唑晶型III作为本发明方法的起始物质。晶型III可以例如按照WO99/18097A1的实施例6中提供的方法，通过将粗的泊沙康唑从甲醇中重结晶来制备。可以例如按照WO95/17407A1的实施例32中所公开的方法获得粗的泊沙康唑。
在第一个步骤中，制备在甲醇中的泊沙康唑晶型III的混悬液/分散液。在甲醇中泊沙康唑的初始浓度优选地在约25-75g/L范围，更加优选约40-60g/L，且最优选所用的浓度是约50g/L。将所得混悬液/分散液在甲醇中于优选约20-40℃范围的温度、更加优选约20-30℃且最优选在约25℃下持续浆体化优选约30-240分钟、更加优选约45-120分钟且最优选约60分钟的时间，其得到没有团块的均质混悬液/分散液。
在将泊沙康唑晶型III在甲醇中浆体化后仅加入水，此时最终混悬液/分散液的水/甲醇比率是约4:1(v:v)。添加速率不是关键性的，例如可一次性将水倒入甲醇混悬液/分散液中，或者可历经约0.5-6小时时间缓慢加入。所用水的温度是约20-40℃范围，优选约20-30℃，更加优选该温度是约25℃，且最优选地，所述水具有与之前所制备的甲醇混悬液/分散液大约相同的温度。
在水/甲醇混合物中泊沙康唑的浓度优选在约1-20g/L范围，更加优选在约5-15g/L，且最优选该浓度为约10g/L。
在下个步骤中，将晶型IV的晶种加入该水/甲醇混悬液/分散液中。由于在纯甲醇的存在下泊沙康唑晶型IV将转化为晶型III，因此在加水后加入晶型IV的晶种是至关重要的。晶种的量可以是相对于最初所用的泊沙康唑晶型III的量的约1-10w％。
由此所得的混悬液/分散液的特征是不含团聚的泊沙康唑颗粒，其确保了所述浆体中泊沙康唑的均匀分散。该均质混悬液/分散液可实现固体泊沙康唑物质的最佳溶剂接触，这对于快速且完全的溶剂介导的固态转化是至关重要的。
溶剂介导的固态转化优选地在约40-65℃范围的温度下进行，更加优选约55-65℃，且最优选在约60℃的温度。将该混悬液在所应用的温度下搅拌，直到溶剂介导的向泊沙康唑晶型IV的转化完全。优选地，在搅拌该混悬液约1-6小时、更加优选约1-4小时且最优选约1-2小时后获得纯的晶型IV。可以通过取样并检测该干燥后样品的X-射线粉末衍射图谱来确认转化的完全性。
转化完全后，将该混悬液冷却至25℃，并分离晶体，可以使用任何常规方法，例如过滤或离心。
最后，可将分离的泊沙康唑晶型IV在优选约25-60℃、更加优选约25-55℃且最优选约25-45℃下真空干燥。干燥优选进行约1-72小时，更加优选约1-48小时且最优选约1-24小时。
创造性
为了实现快速且可靠的从晶型III向晶型IV的溶剂介导的固态转化，将固体泊沙康唑在溶剂系统中良好的分散以确保充分的溶剂接触是至关重要的。这可以通过制备不含团聚颗粒的均质混悬液来达成，因为团聚物的内核不能与溶剂接触，导致转化缓慢或甚至不完全。
按照WO2010/000668A1中所公开的制备晶型IV的方法，将泊沙康唑起始物质悬浮于纯水(WO2010/000668A1的实施例3)或水和甲醇混合物(WO2010/000668A1的实施例1、2和4以及WO2011/144653的实施例6)中。这类所获的泊沙康唑混悬液包含团聚物，导致固体泊沙康唑的溶剂接触减少，因此导致溶剂介导的固态转化时间延长。
此外，应当注意，WO2010/000668A1的实施例1-4是使用磁力搅拌在54-500mg规模进行。由于磁力搅拌棒的研磨作用，团聚物通常被破坏，其有利地影响混悬液的均匀度。尽管如此，WO2010/000668A1的实施例1-4中溶剂介导的固态转化仍然非常缓慢，如本发明的表1所示，其概括了所提供的转化时间。
表1：WO2010/000668A1的实施例1-4中所公开的转化时间
尤其是在大规模情况下，通常不使用磁力搅拌，当按照WO2010/000668A1中公开的方法时，发现从晶型III向晶型IV的溶剂介导的固态转化是缓慢且不恒定的。例如，最好情况下在30小时后得到纯的晶型IV，最坏情况下仅在几乎9天后获得。(参见本发明的参考实施例6a-6f)。
本发明的发明人惊奇地发现，将泊沙康唑晶型III在甲醇中浆体化，然后加入水和晶种，获得不含团聚物的均质的混悬液/分散液，其由此显著减少了溶剂介导的向纯的晶型IV的转化时间。例如，当将泊沙康唑的晶型III在甲醇中浆体化然后过段时间加入水和晶种时，溶剂介导的向晶型IV的固态转化在4小时内完成(参见本发明的实施例1-4)。因此，泊沙康唑晶型III在甲醇中浆体化后加入水和晶种是尤其在大规模情况下以快速且可靠的方式获得晶型IV的关键步骤。
因此，本发明提供了具有显著减少且恒定的溶剂介导的固态转化时间的制备晶型IV的最佳方法。由于其提高的操作容量和降低的生产成本，本发明的方法特别适用于晶型IV的大规模生产。
实施例
X-射线粉末衍射图谱是用装有以传输几何学的θ/θ偶联测角仪、带有聚焦镜的Cu-Kα1,2辐射(波长0.15419nm)和固态PIXcel检测器的PANalyticalX’PertPRO衍射仪获得。该衍射仪在45kV的管电压和40mA的管电流下，使用0.013°2θ的步长以每步40秒(255个通道)在2°到40°2θ的角度范围内于环境条件下进行记录。2θ数值的标准精度在约±0.2°2θ的范围内。因此，在标准条件下，在大多数X射线衍射仪上在5.0°2θ处出现的衍射峰可以出现在4.8到5.2°2θ之间。
泊沙康唑的晶型IV的制备–最佳模式
实施例1
将30.1g粗的泊沙康唑(例如按照WO95/17407A1的实施例32制备)和600mL甲醇的混合物加热至回流，此时得到澄清溶液。将该溶液在一小时内冷却至35℃，并在另一小时内进一步冷却至25℃，此时出现结晶。将所得混悬液在25℃浆体化1小时，此时得到不含团聚物的均质混悬液。其后在搅拌中加入2400mL水，然后将0.3g泊沙康唑晶型IV晶种(例如按照WO2010/000668A1的实施例1中所公开的方法制备)加入该混悬液中。将该混合物加热至60℃的外套温度(T物质＝56-59℃)，并在相同温度下搅拌。2小时后取XRPD样品，验证获得纯的晶型IV。将该混悬液再搅拌2小时，然后将其冷却至25℃。其后，经过滤分离该物质，并在滤器上经抽吸预干燥。随后将该湿的产物在45℃下进一步真空(≤40mbar)干燥过夜，得到28.7g(94％产率)的泊沙康唑晶型IV。
经XRPD确认全部转化为泊沙康唑的晶型IV。起始原料(晶型III)、2小时后提取的样品(晶型IV)和浆体化4小时后最终分离的物质(晶型IV)所对应的衍射图谱如本发明的图1中所示。
实施例2
将30.1g粗的泊沙康唑(例如按照WO95/17407A1的实施例32制备)和600mL甲醇的混合物加热至回流，此时得到澄清溶液。将该溶液在一小时内冷却至35℃，并在另一小时内进一步冷却至25℃，此时出现结晶。随后将所得混悬液冷却至-5℃，然后经过滤分离该物质。将该湿的滤饼转移至反应器中，并加入600mL甲醇。将该混悬液在25℃下浆体化1小时，得到不含团聚物的均质混悬液，然后在搅拌中加入2400mL水。其后将0.3g泊沙康唑晶型IV晶种(例如按照WO2010/000668A1的实施例1中所公开的方法制备)加入该混悬液中。将该混合物加热至60℃的外套温度(T物质＝56-59℃)，在相同温度下搅拌。2小时后取XRPD样品，验证获得纯的晶型IV。将该混悬液再搅拌2小时，然后将其冷却至25℃。其后，经过滤分离该物质，并在滤器上经抽吸预干燥。随后将该湿的产物在45℃下进一步真空(≤40mbar)干燥过夜，得到26.0g(86％产率)的泊沙康唑晶型IV。
实施例3
将30.1g粗的泊沙康唑(例如按照WO95/17407A1的实施例32制备)和600mL甲醇的混合物加热至回流，此时得到澄清溶液。然后将该溶液在一小时内冷却至35℃，并在另一小时内进一步冷却至25℃，此时出现结晶。将所得混悬液冷却至-5℃，然后经过滤分离该物质。将该湿的滤饼转移至反应器中，并加入600mL甲醇。将该混悬液在25℃下浆体化1小时，得到不含团聚物的均质混悬液，然后在搅拌中加入2400mL水。其后将2.1g泊沙康唑晶型IV晶种(例如按照WO2010/000668A1的实施例1中所公开的方法制备)加入该混悬液中。将该混合物加热至43℃的物质(mass)温度，并在相同温度下搅拌。2小时后取XRPD样品，显示仅存在痕量的晶型III。将该混悬液进一步搅拌2小时，然后将其冷却至25℃。经过滤分离该物质，并在滤器上经抽吸进行预干燥。随后将该湿的产物在40℃下进一步真空(≤40mbar)干燥过夜，得到27.9g(87％产率)的泊沙康唑晶型IV。
实施例4
将30.1g泊沙康唑晶型III(例如按照WO99/18097A1的实施例6制备)和600mL甲醇的混合物在25℃浆体化1小时，得到不含团聚物的均质混悬液。其后在搅拌中加入2400mL水，然后将0.3g泊沙康唑晶型IV晶种(例如按照WO2010/000668A1的实施例1中所公开的方法制备)加入该混悬液中。将该混合物加热至60℃的外套温度(T物质＝56-59℃)，并在相同温度下搅拌。2小时后取XRPD样品，确定获得纯的晶型IV。将该混悬液进一步搅拌2小时，然后将其冷却至25℃。其后，经过滤分离该物质，并在滤器上经抽吸进行预干燥。随后将该湿的产物在45℃下进一步真空(≤40mbar)干燥过夜，得到29.1g(98％产率)的泊沙康唑晶型IV。
表2概括了按照本发明方法实施的实施例1-4的转化时间。
表2：按照本发明所公开方法实施的实施例1-4的转化时间
从表2中可以看到，本发明的方法在4小时内稳定地获得泊沙康唑的晶型IV。
按照2010/000668A1中所述方法小规模制备泊沙康唑的晶型IV
参考实施例5a
向2.0g泊沙康唑晶型III(例如按照WO99/18097的实施例6制备)和0.2g泊沙康唑晶型IV晶种(例如按照WO2010/000668A1的实施例1中所公开的方法获得)中加入80mL水和20mL甲醇，并将所得混悬液在45℃搅拌。在2、4和6小时后提取XRPD样品。24小时后，将该混悬液冷却至25℃，并分离该物质，在45℃真空干燥。结果如本发明表3中所概括。
参考实施例5b
向2.0g泊沙康唑晶型III(例如按照WO99/18097的实施例6制备)和0.2g泊沙康唑晶型IV晶种(例如按照WO2010/000668A1的实施例1中所公开的方法获得)中加入160mL水和40mL甲醇，并将所得混悬液在45℃搅拌。在2、4和6小时后提取XRPD样品。24小时后，将该混悬液冷却至25℃，并分离该物质，在45℃真空干燥。结果如本发明表3中所概括。
表3：按照WO2010/000668A1中所公开方法以小规模进行的参考实施例5a-5b的转化时间
从表3中可以看到，按照WO2010/000668A1中所公开的方法，在24小时后固态转化为纯的晶型IV仍未完成。
按照WO2010/000668A1中所述方法大规模制备泊沙康唑的晶型IV
参考实施例6a
将80L甲醇和4.0kg粗的泊沙康唑(例如按照WO95/17407A1的实施例32制备)的混合物加热至回流，此时得到澄清溶液。将该溶液在2小时内冷却至35℃，并进一步在2.5小时内冷却至15℃，此时出现结晶。将所得混悬液进一步冷却至-5℃，并保持在相同温度下2小时，然后经离心分离该物质。将湿的滤饼转移至反应器中，并加入330g泊沙康唑晶型IV晶种(例如按照WO2010/000668A1的实施例1中所公开的方法获得)。其后，加入80L水和19.2L甲醇，并将该混悬液加热至43±2℃的物质温度，并在相同温度下搅拌。每4小时提取一次样品，以检测向晶型IV的转化完全性。转化完全后，将该混悬液冷却至25℃，并经离心分离该物质。随后将湿的产物于40℃下真空(≤30mbar)干燥15小时，得到3.3kg(76％产率)的泊沙康唑晶型IV。参考实施例6a的转化时间如表4中所概括。
参考实施例6b-6f
按照与参考实施例6a类似的方法从不同量的粗的泊沙康唑(例如按照WO95/17407A1的实施例32制备)开始来进行参考实施例6b-6f。参考实施例6b-6f的转化时间如表4中所概括。
表4：按照WO2010/000668A1中所公开方法以大规模进行的参考实施例6a-6f的转化时间
如表4中可以看到，按照WO2010/000668A1的方法，溶剂介导的向纯的泊沙康唑晶型IV的转化是缓慢且不恒定的。尤其是在两种情况下该转化是极其缓慢的(参考实施例6e和6f)。
Claims (15)
1.泊沙康唑晶型IV的制备方法，包括以下步骤：
(a)提供以下物质的混悬液或分散液：
(i)泊沙康唑，其中泊沙康唑是选自泊沙康唑的晶型III，和
(ii)甲醇，并且
(b)将该混悬液或分散液在20-30℃的温度下浆体化；
(c)将水加入该混悬液或分散液中，
(d)将泊沙康唑晶型IV晶种加入该混悬液或分散液中，
(e)将该混悬液或分散液在40-60℃下浆体化，直到溶剂介导的向泊沙康唑晶型IV的固态转化完成，
(f)将该混悬液或分散液冷却至20-30℃的温度，
(g)分离泊沙康唑的晶型IV，并且
(h)干燥泊沙康唑的晶型IV。
2.如权利要求1中所述的方法，其中在最初的甲醇混悬液中泊沙康唑的浓度是50g/L。
3.如权利要求1中所述的方法，其中在从泊沙康唑晶型III向泊沙康唑晶型IV的溶剂介导的固态转化过程中水与甲醇的比率是4:1(v:v)。
4.如权利要求1中所述的方法，其中在甲醇/水中的溶剂介导的固态转化过程中泊沙康唑的浓度是10g/L。
5.如权利要求1中所述的方法，其中泊沙康唑晶型IV的晶种在加水后加入。
6.如权利要求1中所述的方法，其中所用晶种的量的范围是相对于最初所用的泊沙康唑晶型III起始原料的量的1-10w％。
7.如权利要求1中所述的方法，其中在溶剂介导的固态转化过程中温度范围是40-49℃。
8.如权利要求1中所述的方法，其中在溶剂介导的固态转化过程中温度范围是50-60℃。
9.如权利要求1中所述的方法，其中溶剂介导的固态转化在4小时内完成。
10.如权利要求1中所述的方法，其中溶剂介导的固态转化在2小时内完成。
11.按照权利要求1所述的方法制备的泊沙康唑的晶型IV。
12.药物组合物，其包含按照权利要求1所述方法制备的泊沙康唑晶型IV和至少一种可药用赋形剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其是口服剂型，特别是口服混悬剂。
14.按照权利要求1所述方法制备的泊沙康唑晶型IV用于制备药物组合物的用途。
15.治疗真菌感染的患者的方法，其包括向所述患者施用有效量的权利要求12或13中任一项所述的药物组合物。
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