CN110776476B

CN110776476B - 药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐及其制备方法

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Publication number: CN110776476B
Application number: CN201911214889.2A
Authority: CN
Inventors: 马永; 雷霆; 曾超; 顾冬雪
Original assignee: Beijing Haitai Tianzheng Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Haitai Tianzheng Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2019-12-02
Filing date: 2019-12-02
Publication date: 2021-06-08
Anticipated expiration: 2039-12-02
Also published as: CN110776476A

Abstract

本发明公开一种药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐及其精制方法。本发明的精制方法包括使邻苯甲酰磺酰亚胺盐原料溶解于具有特定结构的有机溶剂中，从而得到溶液，然后用含醇溶剂作为析晶溶剂进行析晶，经抽滤后得到邻苯甲酰磺酰亚胺盐固体。经过精制处理后使邻苯甲酰磺酰亚胺盐的纯度大大提高，尤其对目前包括药用级在内的市售邻苯甲酰磺酰亚胺盐中极难除去又显著影响产品质量的杂质具有极好的去除效果，并且本发明的方法还具有更高的收率。

Description

药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐及其制备方法

技术领域

本发明涉及化工产品精制领域，具体地涉及药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐及其制备方法。

背景技术

邻苯甲酰磺酰亚胺盐是一类使用历史较长，应用范围很广的化工产品，可作为食品工业中常用的合成甜味剂，其甜度比蔗糖甜300-500倍，在生物体内不被分解，由肾排出体外。作为此类化合物的代表之一的糖精钠是一种钠盐，带有两个结晶水，易失去结晶水而成无水糖精。耐热及耐碱性弱，酸性条件下加热甜味渐渐消失。

在通常条件下此类化合物性质稳定。散装时不会出现可察觉的分解，只有在低pH(例如，pH2)和高温(例如，125℃)下放置1小时以上才会发生明显的分解。酸性条件下加热甜味渐渐消失，并可形成苦味的邻氨基磺酰苯甲酸。

目前市售的邻苯甲酰磺酰亚胺盐主要为食品级级别，达到药用级别的产品较少且价格昂贵，即使药用级别的邻苯甲酰磺酰亚胺盐，在合成过程中也会产生大量杂质，常规的精制方法很难除尽。极少量杂质在储存过程中很容易降解，影响产品质量。因此，如何提高邻苯甲酰磺酰亚胺盐的纯度是亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的至少部分技术问题，发明人进行了深入研究，通过使用大量不同类型的有机溶剂作为溶剂进行实验，发现在具有特定结构的有机溶剂中邻苯甲酰磺酰亚胺盐具有足以能够进行精制的良好溶解性，并意外发现此类有机溶剂还可除去常规方法难以除去的显著影响品质的杂质。至少部分地基于该发现完成了本发明。具体地，本发明包括以下内容。

本发明的第一方面，提供一种药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐的精制方法，其包括以下步骤：

(1)使邻苯甲酰磺酰亚胺盐原料溶解于具有下式(1)结构的有机溶剂中，从而得到溶液的步骤，

R₁-SO-R₂ 式(1)

其中，R₁和R₂分别独立地表示C₁-C₅烷基；和

(2)用含醇溶剂作为析晶溶剂进行析晶，经抽滤后得到邻苯甲酰磺酰亚胺盐固体的步骤。

根据本发明的药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐的精制方法，优选地，所述步骤(1)中，在70-80℃搅拌的情况下进行溶解直至体系澄清。

根据本发明的药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐的精制方法，优选地，在所述步骤(1)和所述步骤(2)之间进一步包括从溶液中过滤除去不溶物的步骤。

根据本发明的药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐的精制方法，优选地，所述步骤(2)中，在20-30℃搅拌的情况下进行析晶6-12小时。

根据本发明的药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐的精制方法，优选地，所述R₁和R₂各自独立地选自甲基、乙基和丙基。

根据本发明的药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐的精制方法，优选地，所述有机溶剂的体积与所述邻苯甲酰磺酰亚胺盐原料的重量之比为1-2:1，且所述析晶溶剂的体积与所述有机溶剂的体积之比为10-4:1。

根据本发明的药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐的精制方法，优选地，所述析晶溶剂为醇类，或醇类和水的混合溶剂，且所述混合溶剂中所述醇类的含量为95％以上。

根据本发明的药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐的精制方法，优选地，以得到的邻苯甲酰磺酰亚胺盐固体作为原料进一步重复步骤(1)和(2)。

根据本发明的药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐的精制方法，优选地，所述邻苯甲酰磺酰亚胺盐为邻苯甲酰磺酰亚胺的碱金属盐。

本发明的第二方面，提供一种邻苯甲酰磺酰亚胺盐，其通过第一方面所述的精制方法得到，且所述邻苯甲酰磺酰亚胺盐的纯度大于99.90％。

本发明中，经过精制处理后使邻苯甲酰磺酰亚胺盐的纯度大大提高，尤其对目前市售(含药用级)邻苯甲酰磺酰亚胺盐中极难除去又显著影响产品质量的杂质具有极好的去除效果，且操作步骤少、成本节约、生产工艺简单，解决了现有技术的不足，适用于实验室规模中试规模及工业化大生产。另外，本发明的方法还具有更高的收率。

经过本发明方法得到的成品达到ICH要求的高质量标准。通过实验证实，本发明方法精制后的产品纯度可达到高于99.90％，单杂及总杂均小于0.05％，优选为0.01％以下，高于药用标准(参见，中国药典2015年版，二部正文品种，第一部分第1562页)。

附图说明

图1市售药用级邻苯甲酰磺酰亚胺钠的高效液相色谱图。

图2经示例性实施例1精制一次后的邻苯甲酰磺酰亚胺钠的纯度高效液相色谱图。

图3经示例性实施例1精制二次后的邻苯甲酰磺酰亚胺钠的纯度高效液相色谱图。

图4经示例性实施例2精制一次后的邻苯甲酰磺酰亚胺钠的纯度高效液相色谱图。

图5经示例性实施例2精制二次后的邻苯甲酰磺酰亚胺钠的纯度高效液相色谱图。

图6经比较例精制一次后的邻苯甲酰磺酰亚胺钠的纯度高效液相色谱图。

图7经比较例精制二次后的邻苯甲酰磺酰亚胺钠的纯度高效液相色谱图。

具体实施方式

现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。

应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“％”为基于重量的百分数。

本发明的第一方面提供一种药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐的精制方法，其至少包括(1)溶解步骤和(2)析晶步骤两个步骤：

(1)使邻苯甲酰磺酰亚胺盐原料溶解于具有下式结构的有机溶剂中，从而得到溶液的步骤：R₁-SO-R₂式(1)，其中，R₁和R₂分别独立地表示C₁-C₅烷基；

(2)用含醇溶剂作为析晶溶剂进行析晶，经抽滤后得到邻苯甲酰磺酰亚胺盐固体。

步骤(1)中，邻苯甲酰磺酰亚胺盐原料是指纯度未达到要求的邻苯甲酰磺酰亚胺盐产品，其实例包括市售的产品、自行制备得到的初级产品。邻苯甲酰磺酰亚胺盐原料包括食品级产品或低纯度的药用级产品，还包括本发明精制后得到的低纯度邻苯甲酰磺酰亚胺盐固体。此处“低纯度”一般是指纯度低于99.95％，优选低于99.90％，更优选低于99.50％，甚至低于99.00％。

步骤(1)中，有机溶剂具有下式(1)所示的结构：式(1)R₁-SO-R₂；其中，R₁和R₂分别独立地表示C₁-C₅烷基。C₁-C₅烷基优选为直链烷基。例如，甲基、乙基、丙基等。从溶解性的角度优选甲基。另外，R₁和R₂可以相同，也可以不同。本发明的有机溶剂能够大大提升产品的纯度，特别是能够除去常规方法中极难除去的杂质，其原因可能在于有机溶剂中的硫氧键(S＝O)能够与杂质形成氢键作用，从而使杂质更容易进入有机溶剂相而与产品分离。

步骤(1)中，只要能够实现所需要的溶解程度，则对溶解的具体方式不特别限定。可采用促进溶解的方式，例如，提高溶解时的温度，或增强流动性的手段。在提高温度的情况下，温度一般应控制在70-80℃，优选72-75℃。例如温度过高，则不利于充分溶解。在增强流动性的情况下，可采用搅拌方式。溶解所需的时间不特别限定，以溶解至体系(即整个液体的体系)澄清所需的时间即可。

步骤(1)中，有机溶剂与邻苯甲酰磺酰亚胺盐原料的用量比不特别限定，只要能够实现充分溶解即可。一般而言，有机溶剂的体积与邻苯甲酰磺酰亚胺盐原料的重量之比为1-2:1，优选1.2-1.8:1。

步骤(2)中，作为析晶溶剂的含醇溶剂是指含有醇类的有机溶剂。含醇溶剂可以是纯的液体醇类，也可以是醇类与水的混合溶剂。在混合溶剂的情况下，醇水比(醇:水)一般需为90％以上，优选95％以上，更优选98％以上。如果水的比例过高，则不利于析晶。醇类不特别限定，可以是任何醇类，其实例包括但不限于甲醇、乙醇和异丙醇。

步骤(2)中，在析晶时可采用促进析晶的手段。例如，在20-30℃搅拌的情况下进行析晶。析晶所需的时间不特别限定，一般为6-12小时，优选8-10小时。析晶时，析晶溶剂用量不特别限定，可由本领域技术人员根据例如，溶剂类型、温度等具体情形而自由选择。一般而言，析晶溶剂的体积与有机溶剂的体积之比为10-4:1，优选8-5:1。

本领域技术人员应理解，只要能够实现本发明的目的，在上述步骤(1)和(2)前后，或两个步骤之间还可包含其他步骤或操作，例如进一步优化和/或改善本发明所述的方法。在示例性实施方案中，在步骤(1)和步骤(2)之间进一步包括从得到的溶液中过滤除去不溶物的步骤。在另外的示例性实施方案中，在步骤(2)之后进一步用乙醇洗涤得到的邻苯甲酰磺酰亚胺盐固体，并干燥的步骤。在另外的示例性实施方案中，本发明的方法包括重复步骤(1)和步骤(2)的过程，从而进一步提高纯度，特别是进一步除去常规方法不能除去的邻苯甲酰磺酰亚胺盐中的非期望的杂质。

本发明的第二方面，提供一种邻苯甲酰磺酰亚胺盐，其为高纯度的药用级邻苯甲酰磺酰亚胺盐。一般而言，本发明的邻苯甲酰磺酰亚胺盐的纯度大于99.90％以上，优选99.95％以上，更优选99.97％以上，例如99.98％以上、大于99.99％。

本发明的邻苯甲酰磺酰亚胺盐中含有更低量的非期望杂质。这些非期望杂质的实例包括在HPLC图谱中保留时间分别位于9-10分钟之间、12-13.5分钟之间、17.5-17.8分钟之间、18-18.5分钟之间、25-25.5分钟之间、26.8-26.9分钟之间和27-27.2分钟之间的杂质。优选地，本发明的邻苯甲酰磺酰亚胺盐中不含有在HPLC图谱中保留时间分别位于9-10分钟之间、12-13.5分钟之间、25-25.5分钟之间、26.8-26.9分钟之间和27-27.2分钟之间的杂质中的至少一种。

本发明的邻苯甲酰磺酰亚胺盐是指邻苯甲酰磺酰亚胺的金属盐。优选地，金属盐是指碱金属的盐，其实例包括但不限于锂盐、钠盐和钾盐。

实施例

本发明的以下实施例或比较例中所使用的乙醇均为质量含量95％以上的乙醇水溶液，除非另有说明。

本发明实施例中高效液相色谱检测方法采用中国药典2015年版四部通则0512)试验进行。该方法适用于本发明的有关物质检查。具体如下：

1)色谱条件

色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂C₁₈(4.6×250mm，5μm)或效能相当的色谱柱。

流速：1.0mml/min；柱温：25℃；波长：230nm；进样量：100微升；

流动相：

流动相A：磷酸盐缓冲液；流动相B：乙腈

流动相梯度洗脱程序

时间(min)	流动相A	流动相B
			0	88	12
8	88	12
			30	60	40
35	88	12
			40	88	12

2)溶液配制

流动相A：取十二水合磷酸氢二钠约1.26g、磷酸二氢钾约0.301g，置烧杯中，加水1000ml使溶解，用磷酸调节pH值至4.5±0.1，摇匀，取500ml滤过，超声脱气，即得。

流动相B：取乙腈500ml，超声脱气，即得。

稀释剂：流动相A-流动相B(88:12)：取未过滤流动相A440ml与流动相B120ml，同置烧杯中，搅拌均匀，即得。

供试品溶液：取糖精钠约30mg，精密称定，置100ml量瓶中，加稀释剂适量超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

3)测定法

精密量取供试品溶液100μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图。

4)计算公式

面积归一化法。

实施例1

1.原料

本实施例1中使用的原料为市售药用级邻苯甲酰磺酰亚胺钠，其高效液相色谱纯度检测结果如图1和表1所示。

表1

出峰顺序	保留时间(分钟)	面积(微伏*秒)	高度(微伏)	％面积
					1	4.971	61926.3	2235.5	99.78
2	9.743	19.1	1.6	0.03
					3	12.285	25.6	1.3	0.04
4	17.523	36.5	4.0	0.06
					5	18.150	4.6	0.5	0.01
6	25.386	9.8	0.9	0.02
					7	27.016	39.6	5.4	0.06

如图1和表1所示，原料中主成分保留时间约为4.8-5.0分钟。其中，保留时间约17分钟和18分钟杂质极难去除，而且会在储存过程中降解产生，影响邻苯甲酰磺酰亚胺钠本身以及使用其作为甜味剂的药品或食品的质量。

2.精制步骤

2.1第一次精制：向洁净的100ml反应瓶中加入20ml DMSO，开启搅拌，缓慢加入20.0g邻苯甲酰磺酰亚胺钠，用预留的DMSO淋洗加料口，开启加热，升温至70-80℃使邻苯甲酰磺酰亚胺钠完全溶解，搅拌0.5h，热过滤，滤液转移到干净的100ml反应瓶，开启搅拌，缓慢加入乙醇150ml，缓慢自然降温，有白色固体析出，降温到室温，维持搅拌10h，过滤，乙醇淋洗，将滤饼置鼓风干燥箱烘干，称重得到精制后的产品15.3g。经检测精制纯度为99.97％，收率约为76.5％。与样品99.78％的纯度相比，大大提升。

2.2第二次精制：精制方法同上，得到精制后的产品约12.1g。经检测，第二次精制的纯度为99.99％，总收率约为60.5％。

将实施例1精制得到的产品采用高效液相色谱法进行检测，检测波长为230nm，检测结果如图2和图3所示。另外，下表2还示出了经过两次精制后产品的峰的情况。

表2

出峰顺序	保留时间(分钟)	面积(微伏*秒)	高度(微伏)	％面积
					1	4.876	65621.2	2347.2	99.99
2	17.316	7.7	0.8	0.01

实施例2

除了以下内容不同外，其余与实施例1相同。

第一次精制：向洁净的500ml反应瓶中加入200ml DMSO，开启搅拌，缓慢加入200.0g邻苯甲酰磺酰亚胺钠，用预留的DMSO淋洗加料口，开启加热，升温至70-80℃使邻苯甲酰磺酰亚胺钠完全溶解，搅拌0.5h，热过滤，滤液转移到干净的2000ml反应瓶，开启搅拌，缓慢加入50-60℃无水乙醇1600ml，缓慢自然降温，有白色固体析出，降温到室温，维持搅拌10h，过滤，乙醇淋洗，将滤饼置鼓风干燥箱烘干，称重得到精制后的产品156.6g。经检测第一次精制的纯度为99.95％，收率约为78.3％。

第二次精制：精制方法同上，得到精制后的产品约123.8g。第二次精制纯度为99.98％，总收率为61.9％。

将实施例2精制得到的产品采用高效液相色谱法进行检测，检测波长为230nm，检测结果如图4和图5所示。另外，下表3还示出了二次精制后产品的峰结果。

表3

比较例1

除了以下内容不同外，其余与实施例1相同。

第一次精制：向洁净的100ml反应瓶中加入40ml纯化水，开启搅拌，缓慢加入20.0g原料，用预留纯化水淋洗加料口，开启加热，升温至70-80℃使糖精钠完全溶解，搅拌0.5h，热过滤，滤液转移到干净的100ml反应瓶，开启搅拌，缓慢自然降温，有白色固体析出，降温到室温，维持搅拌10h，过滤，乙醇淋洗，将滤饼置鼓风干燥箱烘干，称重得到精制后的产品9.6g。第一次精制纯度为99.95％，收率约为48％，保留时间为17分钟的杂质的含量约为0.04％。

第二次精制：将9.6g精制品加入到50ml反应瓶，加入上述所用母液10ml，加入纯化水10ml，开启加热，升温至70-80℃使产品完全溶解，搅拌0.5h，热过滤，滤液转移到干净的50ml反应瓶，开启搅拌，缓慢自然降温，有白色固体析出，降温到室温，维持搅拌10h，过滤，乙醇淋洗，将滤饼置鼓风干燥箱烘干，称重得到精制后的产品为3.6g。第二次精制纯度为99.97％，总收率约为18.0％。保留时间为17分钟的杂质的含量仍约为0.03％，该方法对该杂质去除效果不明显。

比较例2

本比较例用于研究使用不同有机溶剂进行精制时对于所得产品纯度和收率的影响。结果如表4所示。需要说明的是表4中的结果为一次精制后的结果。

如表4所示，在使用其他不同有机溶剂时的结果并不理想，或者主要单杂没有降低、或者纯度提高不足、或者收率过低。因此，没有进行二次精制的必要。

表4

尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。

Claims

1.一种药用级邻苯甲酰磺酰亚胺钠盐的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)使邻苯甲酰磺酰亚胺钠盐原料于具有下式(1)结构的有机溶剂中，在70-80℃搅拌的情况下进行溶解至体系澄清，从而得到溶液的步骤，

R₁-SO-R₂ 式(1)

其中，R₁和R₂分别独立地表示甲基；和

(2)用质量含量95％以上的乙醇水溶液作为析晶溶剂在20-30℃搅拌的情况下进行析晶6-12小时，经抽滤后得到邻苯甲酰磺酰亚胺钠盐固体的步骤；

所述有机溶剂的体积与所述邻苯甲酰磺酰亚胺钠盐原料的重量之比为1-2:1，且所述析晶溶剂的体积与所述有机溶剂的体积之比为10-4:1。

2.根据权利要求1所述的药用级邻苯甲酰磺酰亚胺钠盐的精制方法，其特征在于，在所述步骤(1)和所述步骤(2)之间进一步包括从溶液中过滤除去不溶物的步骤。

3.根据权利要求1所述的药用级邻苯甲酰磺酰亚胺钠盐的精制方法，其特征在于，以得到的邻苯甲酰磺酰亚胺钠盐固体作为原料进一步重复步骤(1)和(2)。