CN106380470B - 苯并二氮杂*衍生物的氢溴酸盐及其多晶型和它们的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并二氮杂衍生物的氢溴酸盐及其多晶型和它们的制备方法，通过将式(I)化合物晶型或无定型的式(I)化合物的氢溴酸盐，或将式(I)化合物与氢溴酸溶液加热溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶，再过滤结晶并洗涤、干燥，制备式(I)化合物的氢溴酸盐或其晶型，制备出的式(I)化合物的氢溴酸盐稳定性好、纯度高、无毒性，可更好地用于临床治疗。
Description
技术领域
本发明属于化学药物制备领域，具体涉及苯并二氮杂衍生物的氢溴酸盐及其多晶型和它们的制备方法。
背景技术
式(I)化合物的化学名为3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯，
该化合物含有羧酸酯及苯并二氮的结构，是短效中枢神经系统(CNS，CentralNervous System)抑制剂，具体表现在镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。该化合物还可用于临床治疗方案中的静脉给药，如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。但该化合物是不稳定的，根据中国专利，申请号为200780028964，专利名称为《短效苯并二氮杂盐及其多晶型》报道，式(I)的游离碱只适于低温5℃保存，在40℃/RH 75％(开放)的条件下，储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示含量明显降低了7％以上。
随着研究人员不断的研究，认为可以将其制备成盐来增加其化学稳定性。现在已报道了式(I)化合物的对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐，其中，对甲苯磺酸盐的化学、光学纯度略好，其余两种盐的化学、光学纯度都不理想，且重结晶过程并未能显著的提高其化学及光学纯度。由于化合物的化学及光学纯度的好坏，直接影响到化合物能否作为药物使用及药物的稳定性情况，因此开发较高化学及光学纯度的式(I)化合物的盐就显得十分必要。
欧洲早些年发生的维拉赛特(甲磺酸奈非那韦)事件，让我们对于药物安全性特别关注；欧盟针对该事件发生后，发出了小分子量磺酸酯类的风险警示文件EMEA/44714/2008，其中明确提到，甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯及羟乙基磺酸酯类的DNA烷基化作用会导致诱变效应，致癌效应和致畸效应。鉴于维拉赛特(甲磺酸奈非那韦)事件中，罗氏公司在存放药物过程中，由于清洗储存罐的乙醇大量残留，导致与甲磺酸反应而产生了严重超标的甲磺酸酯，最终导致了该药物的安全隐患，而被EMEA强制要求召回。同时也要求药物研发公司在药物开发中应当尽量避免对上述文件中提到的小分子量的磺酸的使用，而应该尽量选择没有潜在基因毒性的酸根。
因此，开发纯度高、稳定性好、无毒性的式(I)化合物的盐是非常有必要的。
发明内容
本发明提供了一种苯并二氮杂衍生物的氢溴酸盐及其多晶型和它们的制备方法，制备方法简单、成本低，制备出的苯并二氮杂衍生物的氢溴酸盐及其晶型纯度高、稳定性好，可作为药物活性成分使用。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
式(I)化合物的氢溴酸盐：
进一步地，式(I)化合物与氢溴酸的化学配比为1∶1，进一步地，上述盐为结晶盐。
进一步地，所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的I晶型，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射谱图，在约8.05、10.24、12.59、13.47、14.99、17.44、20.70、22.69、23.15、24.01、24.45、25.25、26.09、26.45、27.74、28.20、30.41、31.34、33.46、36.35、39.29、40.47处有特征峰。
进一步地，所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的II晶型，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射谱图，在约7.14、8.78、13.69、14.34、15.43、17.26、17.89、18.22、18.77、19.69、20.07、20.49、22.30、22.89、23.75、25.03、25.51、26.51、27.47、28.70、28.83、30.20、30.71、32.40、33.23、33.92、36.03、38.38处有特征峰。
进一步地，所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的III晶型，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射谱图，在约8.06、13.34、14.99、16.05、16.31、17.71、18.99、19.85、21.23、21.63、22.21、22.99、23.39、24.35、24.91、25.39、25.79、26.77、28.34、30.08处有特征峰。
所述的式(I)化合物的氢溴酸结晶盐的I晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将晶型或无定型的式(I)化合物的氢溴酸盐，或将式(I)化合物与氢溴酸溶液反应，然后溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶；其中式(I)化合物与氢溴酸反应时反应溶剂为醇类、酮类、酯类中的一种或几种；析晶溶剂为醇类、酮类、酯类中的一种或几种；
2)过滤，洗涤、干燥。
进一步地，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯中的一种或几种；所述的析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯中的一种或几种。
所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的II晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将晶型或无定型的式(I)化合物的氢溴酸盐，或将式(I)化合物与氢溴酸溶液反应，然后溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶；其中式(I)化合物与氢溴酸反应时反应溶剂为酮类和水的混合溶液；析晶溶剂为丙酮、丁酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、水中的一种或几种；
2)过滤，洗涤、干燥。
所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的III晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将晶型或无定型的式(I)化合物的氢溴酸盐，或将式(I)化合物与氢溴酸溶液反应，然后溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶；其中式(I)化合物与氢溴酸反应时反应溶剂为醇类和水的混合溶液；析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水中的一种或几种；
2)过滤，洗涤、干燥。
本发明提供的苯并二氮杂衍生物的氢溴酸盐及其晶型和它们的制备方法，具有以下有益效果：制备方法简单、成本低，制备出的式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型纯度高、稳定性好，溶剂残留低，且潜在毒性低，可作为较好的药物活性成分使用。
附图说明
图1为式(I)化合物氢溴酸盐I晶型的X-射线粉末衍射谱图；
图2为式(I)化合物氢溴酸盐I晶型的DSC谱图；
图3为式(I)化合物氢溴酸盐I晶型的TGA谱图；
图4为式(I)化合物氢溴酸盐II晶型的X-射线粉末衍射谱图；
图5为式(I)化合物氢溴酸盐II晶型的DSC谱图；
图6为式(I)化合物氢溴酸盐II晶型的TGA谱图；
图7为式(I)化合物氢溴酸盐III晶型的X-射线粉末衍射谱图；
图8为式(I)化合物氢溴酸盐III晶型的DSC谱图；
图9为式(I)化合物氢溴酸盐III晶型的TGA谱图；
图10为式(I)化合物盐酸盐I晶型的X-射线粉末衍射谱图；
图11为式(I)化合物盐酸盐I晶型的DSC谱图；
图12为式(I)化合物盐酸酸盐I晶型的TGA谱图；
具体实施方式
实施例1：式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型的制备
向10mL单口瓶中准确称取式(I)化合物44mg(0.10mmol)，加入0.4mL乙酸乙酯搅拌使其全部溶解，反应温度降至4℃，然后将1.1mL氢溴酸的甲醇溶液(1mol/L，0.11mmol)滴加到式(I)化合物的乙酸乙酯溶液中，搅拌析晶，抽滤，乙酸乙酯淋洗，30℃减压干燥得式(I)化合物的氢溴酸盐，白色固体42mg，收率81％。
该结晶的X-射线衍射谱图见附图1，在约8.05、10.24、12.59、13.47、14.99、17.44、20.70、22.69、23.15、24.01、24.45、25.25、26.09、26.45、27.74、28.20、30.41、31.34、33.46、36.35、39.29、40.47处有特征峰，DSC图谱见附图2，在70℃、162℃和180℃附近有特征吸收峰，定义该晶型为式(I)化合物的氢溴酸盐的I晶型。式(I)化合物氢溴酸盐I晶型的TGA谱图见附图3。
实施例2：式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型的制备
向10mL单口瓶中准确称取式(I)化合物44mg(0.10mmol)，加入0.4mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至4℃，然后将1.1mL氢溴酸的甲醇溶液(1mol/L，0.11mmol)滴加到式(I)化合物的丙酮溶液中，搅拌析晶，抽滤，丙酮洗，30℃减压干燥得式(I)化合物的氢溴酸盐，白色固体37mg，收率71％。
该结晶样品的X-射线衍射谱图和DSC谱图经研究比对，确定产物为式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型。
实施例3：式(I)化合物的氢溴酸盐II晶型的制备
向1mL离心管中准确称取式(I)化合物22.26mg，加入100μL丙酮搅拌使其全部溶解，然后将10mg 47％的氢溴酸水溶液溶于75μL丙酮中，并滴加到式(I)化合物的丙酮溶液中，搅拌析晶，离心，30℃减压干燥得式(I)化合物的氢溴酸盐，白色固体20mg，收率76％。
该结晶的X-射线衍射谱图见附图4，在约7.14、8.78、13.69、14.34、15.43、17.26、17.89、18.22、18.77、19.69、20.07、20.49、22.30、22.89、23.75、25.03、25.51、26.51、27.47、28.70、28.83、30.20、30.71、32.40、33.23、33.92、36.03、38.38处有特征峰，DSC图谱见附图5，在69℃、90℃、173℃及188℃附近有特征吸收峰，定义该晶型为式(I)化合物的氢溴酸盐II晶型。式(I)化合物氢溴酸盐II晶型的TGA谱图见附图6。
实施例4：式(I)化合物的氢溴酸盐III晶型的制备
向1mL离心管中准确称取式(I)化合物22.26mg，加入100μL异丙醇搅拌使其全部溶解，然后将10mg 47％的氢溴酸水溶液溶于75μL异丙醇中，并滴加到式(I)化合物的异丙醇溶液中，搅拌析晶，离心，30℃减压干燥得式(I)化合物的氢溴酸盐，白色固体21mg，收率80％。
该结晶的X-射线衍射谱图见附图7，在约8.06、13.34、14.99、16.05、16.31、17.71、18.99、19.85、21.23、21.63、22.21、22.99、23.39、24.35、24.91、25.39、25.79、26.77、28.34、30.08处有特征峰，DSC图谱见附图8，在130℃、164℃、186℃和217℃附近有特征吸收峰，定义该晶型为式(I)化合物的氢溴酸盐III晶型。式(I)化合物氢溴酸盐III晶型的TGA谱图见附图9。
实施例5：式(I)化合物的盐酸盐I晶型的制备
在研究式(I)化合物的氢溴酸盐的同时，将式(I)化合物与盐酸的化学配比为1∶1，制备出了式(I)化合物的盐酸盐，该盐不像式(I)化合物的甲苯磺酸盐、苯磺酸盐及乙磺酸盐一样存在着多晶现象，但式(I)化合物的盐酸盐的毒性远远低于甲苯磺酸盐、苯磺酸盐及乙磺酸盐，且其不存在潜在基因毒性杂质，同时具有很好的化学及光学纯度。但该盐在高温60℃条件下化学稳定性稍差，出现一个明显的降解杂质，不能作为很好的药物活性成份使用。
向10mL单口瓶中准确称取式(I)化合物44mg，加入0.2mL丙酮搅拌使其全部溶解，反应温度降至4℃，然后将12.4mg浓盐酸溶于0.1mL丙酮中，并滴加到式(I)化合物的丙酮溶液中，搅拌析晶，抽滤，丙酮淋洗，30℃减压干燥得式(I)化合物的盐酸盐，白色固体42mg，收率88％。
该结晶的X-射线衍射谱图见附图10，在约6.89、7.16、9.02、13.49、13.79、17.51、19.88、20.83、21.29、21.91、22.45、23.84、24.16、26.00、26.39、27.24、27.76、28.38、29.70、31.80、33.66、35.09处有特征峰，DSC图谱见附图11，在67℃、181℃和204℃附近有特征吸收峰，定义该晶型为式(I)化合物的盐酸盐的I晶型。式(I)化合物盐酸盐I晶型的TGA谱图见附图12。
实施例6：式(I)化合物的氢溴酸盐水溶液稳定性试验
实验条件：
流动相：
A-磷酸盐缓冲液(0.025mol/L磷酸二氢钾水溶液，用磷酸调节pH值为3.5)
B-乙腈
色谱柱：菲罗门luna C18(2)4.6*250mm，5μm
洗脱程序：
| 时间/min | A相/％ | B相/％ |
| 0 | 80 | 20 |
| 20 | 30 | 70 |
| 40 | 30 | 70 |
柱温：45℃
检测波长：230nm
进样浓度：0.5mg/mL
进样量：10μl
式(I)化合物的不同盐的稳定性比较，见表1：
表1式(I)化合物的不同盐的稳定性比较
注：根据面积归一化法计算含量(％)
从表1可以看出，本发明提供的式(I)化合物的氢溴酸盐室温下在水溶液中的稳定性非常好，明显优于已报道的式(I)化合物的苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐室温下在水溶液中的稳定性。
本发明提供的式(I)化合物的氢溴酸盐的稳定性主要表现在两方面：
①相对保留时间(RRT)为0.69左右的主要降解杂质的增长速度上，式(I)化合物的苯磺酸盐与对甲苯磺酸盐在15h的时间内分别增长0.08％与0.10％，而本发明提供的式(I)化合物的氢溴酸盐在长达24h的时间内只增长0.05％；
②式(I)化合物的苯磺酸盐与对甲苯磺酸盐除上述主要降解杂质增长外还有其它杂质伴随一同增长，而本发明提供的式(I)化合物的氢溴酸盐的其它杂质表现极度稳定均没有明显变化趋势。
实施例7：检测式(I)化合物的氢溴酸盐I和II晶型样品的纯度及稳定性
将式(I)化合物的氢溴酸盐I和II晶型的样品敞口平摊放置，检测在加热(60℃)、光照(45001ux)、高湿(RH75％、RH92.5％)条件的稳定性。取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表2。
表2不同条件下式(I)化合物的氢溴酸盐I和II晶型纯度检测
对比1：申请号为200780028964，专利名称为《短效苯并二氮杂盐及其多晶型》，实施例4表10报道的在40℃/75％RH下储存苯磺酸盐的结晶样品总共四周并每七天吸取样品用于HPLC，其纯度见表3：
表3苯磺酸盐的结晶样品在4周稳定性研究后盐纯度的归纳表
| 样品ID | 盐 | T<sup>0</sup> | T<sup>1</sup> | T<sup>2</sup> | T<sup>3</sup> | T<sup>4</sup> |
| LJC-039-037-1 | 苯磺酸盐 | 97.1 | 97.3 | 97.4 | 96.7 | 96.7 |
对比2：申请号为201280003321.6，申请名称为《苯并二氮杂衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途》中实施例11表1介绍了式(I)化合物的托西酸盐I和IV晶型样品分别敞口平摊放置，考察在加热(40℃、60℃)、光照(4500lux)、高湿(RH75％、RH92.5％)条件下样品的温稳定性，考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表4：
表4式(I)化合物的托西酸盐I和IV晶型样品的稳定性比较
从表2可看出，光照(4500lux)对式(I)化合物的氢溴酸盐II晶型的影响稍大，而加热(60℃)、光照(4500lux)、高湿(RH75％、RH92.5％)各因素对式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型几乎不产生影响，说明本申请提供的式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型在高温、高湿、光照的条件下纯度基本一致，均表现出极好的稳定性。
从表3可以看出，在40℃/75％RH下储存苯磺酸盐的结晶样品，两周内纯度保持一致，约为97.1％，但本申请中温度、湿度分别高于报道的苯磺酸盐的结晶样品的储存条件，本发明中的样品在60℃、RH92.5％条件下，纯度也保持一致，其稳定性明显优于对比1。从表4可以看出，式(I)化合物的托西酸盐I晶型在60℃、高湿(RH75％、RH90％)和光照(4500lux)条件下，稳定性并不是很好，IV晶型在60℃、高湿(RH75％、RH90％)和光照(4500lux)条件下的稳定性要优于I晶型，尤其是在光照条件下的稳定性明显比本发明提供的式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型差。
实施例8：检测式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型的纯度及稳定性
式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型样品分别在长期(25℃)、加速(40℃，RH75％)条件下的稳定性考察，结果见表5：
表5加速条件下式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型纯度测定
对比：申请号为201280003321.6，申请名称为《苯并二氮杂衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途》中实施例14表4介绍的HR7056I晶型样品长期(25℃)、加速(40℃，RH75％)条件下的稳定性考察，结果见表6：
表6 HR7056I晶型样品长期加速样品的稳定性考察
由表3、表5、表6可得，本发明提供的式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型与申请号为200780028964，专利名称为《短效苯并二氮杂盐及其多晶型》，实施例4表10报道的苯磺酸盐的结晶样品稳定性数据相比，本发明提供的式(I)化合物的式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型具有明显优势；与申请号为201280003321.6，申请名称为《苯并二氮杂衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途》中实施例14表4中的稳定性数据相比，本发明也具有优势。
本发明制备出的式(I)化合物的氢溴酸盐的I晶型、II晶型、III晶型，但III晶型加速条件下(40℃-RH 75％)不稳定；通过比较式(I)化合物的氢溴酸盐的I晶型和II晶型的稳定性，可知II晶型稳定性要次于I晶型稳定性，式(I)化合物的氢溴酸盐I晶型在高温、高湿、光照的条件下纯度基本一致，均表现出极好的稳定性。
Claims (9)
1.式(I)化合物的氢溴酸盐：
式(I)化合物与氢溴酸的化学配比为1:1。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的氢溴酸盐，其特征在于，其所述的盐为结晶盐。
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅰ晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在约8.05、10.24、12.59、13.47、14.99、17.44、20.70、22.69、23.15、24.01、24.45、25.25、26.09、26.45、27.74、28.20、30.41、31.34、33.46、36.35、39.29、40.47处有特征峰。
4.根据权利要求2所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅱ晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在约7.14、8.78、13.69、14.34、15.43、17.26、17.89、18.22、18.77、19.69、20.07、20.49、22.30、22.89、23.75、25.03、25.51、26.51、27.47、28.70、28.83、30.20、30.71、32.40、33.23、33.92、36.03、38.38处有特征峰。
5.根据权利要求2所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅲ晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在约8.06、13.34、14.99、16.05、16.31、17.71、18.99、19.85、21.23、21.63、22.21、22.99、23.39、24.35、24.91、25.39、25.79、26.77、28.34、30.08处有特征峰。
6.一种如权利要求3所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅰ晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将晶型或无定型的式(I)化合物的氢溴酸盐，或将式(I)化合物与氢溴酸溶液反应，然后溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶；其中式(I)化合物与氢溴酸反应时反应溶剂为醇类、酮类、酯类中的一种或几种；析晶溶剂为醇类、酮类、酯类中的一种或几种；
2)过滤，洗涤、干燥。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯中的一种或几种；析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯中的一种或几种。
8.一种如权利要求4所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅱ晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将晶型或无定型的式(I)化合物的氢溴酸盐，或将式(I)化合物与氢溴酸溶液反应，然后溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶；其中式(I)化合物与氢溴酸反应时反应溶剂为酮类和水的混合溶液；析晶溶剂为丙酮、丁酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、水中的一种或几种；
2)过滤，洗涤、干燥。
9.一种如权利要求5所述的式(I)化合物的氢溴酸盐的Ⅲ晶型的制备方法，包括以下步骤：
1)将晶型或无定型的式(I)化合物的氢溴酸盐，或将式(I)化合物与氢溴酸溶液反应，然后溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶；其中式(I)化合物与氢溴酸反应时反应溶剂为醇类和水的混合溶液；析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水中的一种或几种；
2)过滤，洗涤、干燥。
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