CN108169382B - 伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶中杂质的检测方法 - Google Patents

伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶中杂质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种伏立康唑起始物料(4‑氯‑6‑乙基‑5‑氟嘧啶)中杂质的检测方法，该杂质具体为4‑氯‑5‑氟‑6‑(氟甲基)嘧啶，结构式如下。采用气相色谱法对待检样品进行检测，根据色谱结果定性或定量，色谱条件包括：色谱柱：(6％氰丙基苯基)‑甲基聚硅氧烷色谱柱；载气：氮气；检测器：FID检测器；柱温升温程序为：初始温度40℃，保持5min，以15℃/min的速率升至250℃，保持15min。本发明为伏立康唑起始物料(4‑氯‑6‑乙基‑5‑氟嘧啶)的杂质检测提供了新的对照品，更利于伏立康唑起始物料杂质的检出，进而控制成品伏立康唑的产品质量。
Figure DDA0001571236030000011

Description

伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶中杂质的检测方法
技术领域
本发明属于检测技术领域，特别是涉及伏立康唑合成过程中起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)中杂质的检测方法。
背景技术
伏立康唑(voriconazole)化学名为(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，白色至灰白色结晶粉末，分子式为C16H14F3N5O，分子量为349.31。伏立康唑是由美国辉瑞公司(Pifzer.Inc)研制开发的广谱抗真菌药，商品名为Vfend，于2002年在美首次上市，并相继在英、德上市。和其他唑类药物一样，它的作用机制是通过抑制细胞色素P450依赖性的14A固醇去甲基酶的功能，从而抑制形成功能性真菌膜以及维持真菌生长的甾醇生物合成的关键步骤。适应症包括：免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病(最常见致病菌为烟曲霉，其次为黄曲霉、黑曲霉及土曲霉)，对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)，由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。
4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶作为伏立康唑的起始原料，在合成反应中，起始原料的杂质不可避免地会带入到伏立康唑产物中。因此，如果能够检测或控制伏立康唑起始原料中的杂质，将会更有利于伏立康唑的制备。
发明内容
发明人在偶然条件下，检测到了伏立康唑合成时的起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)中含有如下结构所示的化合物：
Figure BDA0001571236010000011
但是，目前并未报道该化合物的存在，更没有人发现该化合物存在于伏立康唑或者伏立康唑起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)中。
为了能够更好地对伏立康唑起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)的杂质进行控制，本发明提供了一种伏立康唑起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)中杂质的检测方法，采用气相色谱法对待检样品进行检测，根据色谱结果定性或定量，色谱条件包括：
色谱柱：(6％氰丙基苯基)-甲基聚硅氧烷色谱柱或与其相似或同等极性的色谱柱；
载气：氮气；
检测器：FID检测器；
柱温升温程序为：初始温度40℃，保持5min，以15℃/min的速率升至250℃，保持15min。
进一步，所述杂质之一为化合物
Figure BDA0001571236010000021
所述化合物的制备方法包括如下步骤：
a).1-乙基4-甲基2-氟-3-氧代丁二酸酯的制备
首先在氮气保护，温度不超过30℃条件下，将甲醇钠加入到0.1g/mL氟乙酸乙酯的乙醚溶液中搅拌反应1h，然后将体系温度降至5℃以下并滴加草酰氯单甲酯，滴加完毕后将体系温度升至室温，搅拌反应过夜获得产物；甲醇钠、氟乙酸乙酯、草酰氯单甲酯的质量比为2:1.5：2.3；
b).5-氟-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将甲醇钠加入到0.09g/mL 1-乙基4-甲基2-氟-3-氧代丁二酸酯和0.05g/mL醋酸甲脒的甲醇混合液中，室温反应过夜得产物；1-乙基4-甲基2-氟-3-氧代丁二酸酯、醋酸甲脒、甲醇钠的质量比为3.2:1.7:2.7；
c).5-氟-6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
5-氟-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯和三氯氧磷按质量比1:16.45的比例在90℃条件下搅拌反应5h得到产物；
d).(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲醇的制备
在体系温度不超过5℃的条件下将硼氢化钠分批次加入到0.09g/mL 5-氟-6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的甲醇溶液中，然后在5～15℃条件下搅拌反应2h得到产物；硼氢化钠和5-氟-6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的质量比为3.95:18；
e).4-氯-5-氟-6-(氟甲基)嘧啶的制备
将二乙胺基三氟化硫滴加至0.08g/mL(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲醇的二氯甲烷溶液中，并在室温下搅拌反应过夜得到产物；二乙胺基三氟化硫和(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲醇的质量比为3:2。
其中，步骤a)和步骤b)中反应完毕后将反应产物先加入冰水中然后再进行分离纯化；
步骤c)中反应完毕后将获得的产物蒸除大部分溶剂，然后加入水并用饱和碳酸钠溶液将pH调节至5，再进行分离纯化；
步骤d)中反应完毕后将反应产物用水淬灭反应再进行分离纯化；
步骤e)中反应完毕后将反应产物用饱和碳酸钠溶液淬灭反应再进行分离纯化。
所述分离纯化具体包括：先用乙酸乙酯萃取，然后将获得的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，再浓缩获得目标化合物。
其中，所述步骤b)中的分离纯化还包括浓缩后用乙酸乙酯进行打浆进而获得一定纯度的目标化合物的步骤；
所述步骤c)、d)和e)中的分离纯化还包括浓缩后进行硅胶柱层析的步骤，柱层析以石油醚和乙酸乙酯的混合液作为流动相。
进一步，所述色谱柱规格为30m×0.450mm，2.55μm。
本发明一个具体实施方式中，色谱柱包括但不限于如下之一：AgilentDB-624、AT-624、Rxi-624Sil MS、Rtx-624、PE-624、007-624、007-502、ZB-624等。
进一步，柱流量为1.5mL/min。
进一步，进样口温度为240℃，进样量为1μL。
进一步，进样方式采取直接进样，进样模式采用分流模式，分流比为2.5:1。
进一步，检测器温度为260℃，H2流速为40mL/min，空气流速为400mL/min。
本发明中，柱温、柱流量、进样量等参数可以在常见范围内选择。
进一步，待检样品溶剂为乙腈，进一步地，所述待检样品至少包括供试品；更进一步地，待检溶液还包括对照品。
进一步，供试品的浓度为20mg/mL。
本发明中定性检测，可以使用常规方法进行，例如选用对照品通过外标法进行对应分析，又或者通过GC将各成分分开以后，通过常规鉴定手段进行定性分析，如质谱、紫外、薄层等等。
本发明中定量检测，可以使用外标法、自身对照法或者面积归一法等常规方法进行含量计算。
在定量分析时，若使用外标法，采用常规手段采用对照品外标法进行计算即可；但在定性分析时，则无需制作标准曲线，可以通过保留时间来判定。
本发明的有益效果是：本发明通过合成4-氯-5-氟-6-(氟甲基)嘧啶，并提供该化合物的合成方法及检测方法，为伏立康唑起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)的杂质检测提供了新的对照品，更利于伏立康唑起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)中杂质的检出，进而控制伏立康唑起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)和伏立康唑的产品质量。
附图说明
图1为4-氯-5-氟-6-(氟甲基)嘧啶的碳谱图。
图2为4-氯-5-氟-6-(氟甲基)嘧啶的GCMS的TIC谱图。
图3为伏立康唑起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)中4-氯-5-氟-6-(氟甲基)嘧啶杂质的GC的检测色谱图。
具体实施方式
4-氯-5-氟-6-(氟甲基)嘧啶的合成工艺为：
Figure BDA0001571236010000041
步骤1：1-乙基4-甲基2-氟-3-氧代丁二酸酯的制备
Figure BDA0001571236010000051
氮气保护下且体系温度控制在30℃以下，向装有氟乙酸乙酯(2.0g，18.9mmol)的干燥的乙醚(20mL)溶液中分批加入甲醇钠(1.5g，27.8mmol)，反应混合液在16～25℃下搅拌反应1h。体系温度控制在5℃以下，向反应体系中缓慢滴加草酰氯单甲酯(2.3g，18.8mmol)，滴加完毕，反应混合液自然升温至16～25℃，搅拌反应14～16h，将反应混合液缓慢倒入到冰水中，用乙醚萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，常温下减压浓缩得到目标化合物(3.2g，收率：88％)，为淡黄色液体。
步骤2：5-氟-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0001571236010000052
向装有1-乙基4-甲基2-氟-3-氧代丁二酸酯(3.2g，16.7mmol)和醋酸甲脒(1.7g，16.3mmol)的甲醇(35mL)溶液中加入甲醇钠(2.7g，50.0mmol)，该反应混合液在16～25℃下搅拌14～16h。TLC显示原料反应完全，将反应液缓慢倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后得到的粗品用乙酸乙酯打浆得到目标化合物(2.0g，收率：70％)，为黄色固体。
步骤3：5-氟-6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0001571236010000061
将5-氟-6-羟基嘧啶-4-羧酸甲酯(2.0g，11.6mmol)置于100mL单口瓶中,加入20mL三氯氧磷，加热至90℃搅拌反应5h。TLC显示原料反应完全以后，旋转蒸发除去大部分溶剂，然后加入适量水，用饱和碳酸钠溶液调节至pH值为5，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(以石油醚/乙酸乙酯＝(5～2)：1(v/v)为流动相)分离纯化得到目标化合物(1.8g，收率：81％)，为黄色固体。
步骤4：(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲醇的制备
Figure BDA0001571236010000062
冰浴下，体系温度控制在5℃以下，向装有5-氟-6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1.8g，9.4mmol)的甲醇(20mL)溶液中分批加入硼氢化钠(395mg，10.4mmol)，该反应混合液在5～15℃搅拌反应2h。TLC显示原料反应完全，加入适量水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品通过硅胶柱层析(以石油醚/乙酸乙酯＝(3～1)：1(v/v)为流动相)分离纯化得到目标化合物(1.1g，收率：72％)，为黄色固体。
步骤5：4-氯-5-氟-6-(氟甲基)嘧啶的制备
Figure BDA0001571236010000071
向装有(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)甲醇(800mg，4.9mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加二乙胺基三氟化硫(1.2g，7.4mmol)，该反应混合液在16～25℃下搅拌反应14～16h。TLC显示无原料剩余，加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，常温下浓缩后得到的粗品通过柱层析(以石油醚/乙酸乙酯＝5：1(v/v)为流动相)分离纯化得到目标化合物(410mg，收率：51％)，为黄色油状物。
一、4-氯-5-氟-6-(氟甲基)嘧啶的结构表征
(1)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(1H,s),5.63(1H,d,J＝1.6Hz),5.52(1H,d,J＝1.6Hz).，以CDCl3为溶剂，具体如图1所示。
(2)分子量：EM(计算值):164.0；GCMS:164。
(3)GCMS的TIC图谱信息见表2，谱图如图2所示，具体条件如表1：
表1GCMS条件
Figure BDA0001571236010000072
Figure BDA0001571236010000081
其它条件均可按本领域常规技术手段进行操作。
表2
峰 出峰时间(min) 峰面积 峰面积比％ 峰高 峰高比％
1 3.162 47830 1.46 19103 0.75
2 4.657 3239109 98.54 2516136 99.25
3286939 100.00 2535239 100.00
二、伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶中4-氯-5-氟-6-(氟甲基)嘧啶的检测
空白溶剂：乙腈。
有关物质对照品溶液：精密称取4-氯-5-氟-6-(氟甲基)嘧啶对照品适量，用乙腈溶解并稀释制成每1ml含4-氯-5-氟-6-(氟甲基)嘧啶约0.2mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液：精密取称取伏立康唑起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)适量，用乙腈溶解并稀释制成每1ml约含20mg的溶液，摇匀，即得供试品溶液。采用如下气相色谱条件进行检测，色谱条件见表3，谱图如图3所示，谱图信息见表4。
表3GC条件
Figure BDA0001571236010000091
表4
Figure BDA0001571236010000092
由结果可知，本发明所述检测方法能够将起始物料(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶)与杂质很好地分离，从而起到检测该杂质的作用。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶中杂质的检测方法，其特征在于，采用气相色谱法对待检样品进行检测，根据色谱结果定性或定量，色谱条件包括：
色谱柱：6％氰丙基苯基-94％甲基聚硅氧烷色谱柱或与其相似或同等极性的色谱柱；
载气：氮气；
检测器：FID检测器；
柱温升温程序为：初始温度40℃，保持5min，以15℃/min的速率升至250℃，保持15min；
所述杂质为如下化合物：
Figure FDA0002423446290000011
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱规格为30m×0.450mm，2.55μm。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，柱流量为1.5mL/min。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，进样口温度为240℃，进样量为1μL。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，进样方式采取直接进样，进样模式采用分流模式，分流比为2.5:1。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，检测器温度为260℃，H2流速为40mL/min，空气流速为400mL/min。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，待检样品溶剂为乙腈。
8.根据权利要求7所述的检测方法，其特征在于，所述待检样品至少包括供试品。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，待检溶液还包括对照品。
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