CN102344441A - 一种制备伏立康唑中间体的工艺改进方法 - Google Patents
一种制备伏立康唑中间体的工艺改进方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及了一种制备伏立康唑中间体3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丁醇或其盐酸盐工艺改进方法,包含以下步骤:在非质子性溶剂中,化合物(IV)与化合物(III)在镁和路易斯酸催化剂存在下反应得到中间体(I)。本发明还涉及在乙酸溶液中制备6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-1)的方法及6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-2)的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备伏立康唑中间体3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丁醇的工艺改进方法。
背景技术
伏立康唑是新型广谱三唑类抗真菌药物,至今为止,已报道的关于伏立康唑的合成方法,都涉及关键中间体3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(I)的合成。这个中间体的合成方法目前报道的共有两种反应类型,一种是应用锂盐的偶联反应,另一种是雷福尔马特斯基(Reformastay)偶联反应。
中国专利CN1026788C中报道了应用锂盐进行偶联反应制备中间体(I)的方法,其合成路线如下所示:
该方法是在有机金属锂的作用下使化合物(II)形成锂盐,然后加合到化合物(III)的羰基上得到目标化合物(I)。该反应需要一个苛刻的低温条件(-78℃),基本上没有空间立体选择性,目标化合物(I)中的(2R,3S/2S,3R)与(2R,3R/2S,3S)两对对映体对的比例为1∶1.1,收率仅为12~25%,且所需(2R,3S/2S,3R)对映体需要色谱分离才能得到,因此很难应用于工业化大生产。
中国专利CN1076019C报道了通过雷福尔马特斯基(Reformastay)偶联反应制备中间体(I)的方法,其合成路线如下所示:
该方法是先将4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)在偶氮二异丁腈,N-溴代琥珀酰亚胺作用下,在二氯甲烷中反应12小时得到6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV);中间体(IV)再与侧链中间体(III)在过量锌、以及碘和/或路易酸存在下(碘为优选的方案)、优选再加入少量铅进行雷福尔马特斯基偶联反应得到中间体(I)。该偶联反应的机理是由锌和化合物(III)先形成有机锌化合物,再通过有机锌与化合物(IV)在碘和/或路易酸催化下进行偶联反应得到化合物(I)。该路线极大提高了收率与空间立体选择性,其中产物中(2R,3S/3S,2R)与(2R,3R/3S,2S)两对对映体的摩尔比例可达9∶1。但仍有诸多不足之处,例如溴化过程反应时间过长;偶联反应过程大量地使用碘(1.0eq),不仅使成本升高,且不利于环保,或者是使用了毒性很大的铅物质。
针对空间立体选择性方面,中国专利CN1919486A提出了由化合物(III)的有机锌或有机铝化合物,在有机钛和手性配体催化剂作用下定向合成了中间体(I),收率达76%,光学纯度为98%。此法的缺点是手性配体用量(0.33eq)、有机钛用量(2.0eq)均较大,且难以回收,此外有机钛试剂的制备成本也相对较高,因此在产业上应用时会导致成本偏高。
发明内容
本发明的目的是提供一种适于工业化生产的、经济的、安全环保的、且具有较高立体选择性地合成伏立康唑中间体3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丁醇的工艺改进方法。
本发明的第一个方面是提供了一种合成伏立康唑中间体(I)或其盐酸盐的工艺改进方法,包含以下步骤:
在非质子性溶剂中,化合物(IV)与化合物(III)在镁和路易斯酸催化剂存在下反应得到中间体(I),其中化合物(IV)中X为氯,溴或碘;任意地,中间体(I)可进一步转化成盐酸盐。
反应式如下所示:
其中所述的非质子有机溶剂,优选为偶极非质子有机溶剂,如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚。每克化合物(IV)优选使用5.0ml~20.0ml的上述溶剂,溶剂量过少会导致收率下降。溶剂在使用前进行干燥,以除去残留的水分。
反应需要在干燥的惰性气体中进行,例如干燥的氮气。
反应使用的镁可以是镁粉或镁屑。
路易斯酸催化剂优选为氯化铁,氯化锌,碘化钾,进一步优选为氯化锌。
化合物(IV)用量与中间体(III)用量、镁用量、路易斯酸催化剂用量的摩尔比优选为0.5~2∶1∶1~10∶1~8,进一步优选为0.9∶1∶3∶3。
反应温度在-5℃~35℃,优选为18~31℃。
反应时间为4~12小时。
中间体(I)优选再进一步转化其盐酸盐,从而分离得到纯度更高的所需的中间体(I)盐酸盐的(2R,3S/2S,3R)对映体对。
上述反应的操作过程大致如下:氮气保护条件下,在反应瓶中加入镁粉、非质子溶剂、路易斯酸催化剂,控温18℃~25℃,先于室温条件搅拌15~30分钟,再缓慢滴加化合物(IV)与中间体(III)的混合物,再保温搅拌10分钟,然后缓慢升至25℃~31℃,继续搅拌4~12小时,最后经醋酸淬灭、水解、提取、盐酸酸化成盐析晶、过滤、烘干后得到(2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(I)盐酸盐,收率30~60%,HPLC测得纯度90~98%。
盐酸酸化成盐析晶溶剂可以选择乙酸乙酯、丙酮等有机溶剂,优选为丙酮,并在低温下进行。
本发明提供的制备中间体(I)的过程与CN1076019C工艺相比,保持了大致相当的较高收率与空间立体选择性,而且有以下优势与意义:
1)避免使用毒性较大的铅,相应地省去了EDTA后处理操作过程;
2)避免使用较大量的碘(1.0eq),降低了生产成本。
本发明的第二个方面是提供了一种制备6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV)的工艺改进方法,具体方案如下:
在自由基引发剂作用下,4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)与溴化试剂在乙酸溶液中反应得到化合物(IV-1)。
所述的自由基引发剂可选自:偶氮化合物如偶氮二异丁腈、有机过氧化物如过氧化苯甲酰;进一步优选为偶氮二异丁腈。
所述的溴化试剂可选自:N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),N-溴邻苯二甲酰亚胺,N,N-二溴二甲基海因(DBDMH),N,N-二溴二苯基海因和N-溴乙酰胺;优选为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS),N,N-二溴二甲基海因(DBDMH);进一步优选为N,N-二溴二甲基海因。
上述的溴化过程中,每克4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)优选使用3.0ml~10.0ml的乙酸。
在溴化过程中优选添加催化剂,所述催化剂为铁或者溴化铁。
化合物(II)用量与溴化试剂用量、催化剂用量、引发剂用量的摩尔比优选为1∶0.5~2∶0.005~0.1∶0.01~0.1,进一步优选为1∶1.15∶0.01∶0.05。
上述溴化反应温度优选在50℃~100℃,进一步优选为80±5℃。
溴化反应的时间优选在0.5~2.0小时内结束。
上述溴化反应的操作过程大致如下:在反应瓶中加入化合物(II)、乙酸、溴化试剂、催化剂、自由基引发剂,加热搅拌,控温引发反应。反应结束后,冷却、蒸馏除去乙酸、加入低极性溶剂进行提取。过滤、干燥、浓缩得到化合物(IV),收率90~100%,产物HPLC测得纯度80~95%。其中提取所用的低极性溶剂可以是正己烷、甲苯、石油醚等。
本发明提供溴化过程与CN1076019C相比优势在于:CN1076019C以二氯甲烷作溶剂需要反应12小时相比,本发明采用乙酸作溶剂,反应时间大大缩短,只需0.5~2.0小时即可以完成;作为本发明的一个优选的方案,当加入铁或溴化铁作为催化剂时,出乎意料地反应变得平稳、缓和,二溴化副产物相对减少。
本发明的第三个方面是提供了一种制备6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV)的合成新工艺,具体方案如下:
4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)与氯化试剂在有机溶液中反应得到化合物(IV-2)。
所述的氯化试剂为磺酰氯。
上述的反应溶剂可以为二氯甲烷、醋酸、氯仿、四氯化碳,优选为二氯甲烷。
上述的氯化过程中,每克4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)优选使用1.0ml~10.0ml的二氯甲烷或醋酸,进一步优选为5.0ml二氯甲烷。
化合物(II)用量与氯化试剂用量的摩尔比优选为1∶0.5~2,进一步优选为1∶1.5。
上述氯化反应温度优选在0℃~100℃,进一步优选为25±5℃。
氯化反应的时间优选在20~24小时内结束。
上述氯化反应的操作过程大致如下:在室温水浴条件下,向反应瓶中加入二氯甲烷、化合物(II)、磺酰氯,室温搅拌24小时,TLC跟踪反应至原料点基本消失,然后将反应混合物注入到饮用水中分液,有机层次用饮用水、饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗涤,硫酸镁干燥,过滤,留取滤液,减压蒸除二氯甲烷得到无色液体。收率90.0~110%,产物HPLC测得纯度70~85%。
本发明首次报道了6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-2)的合成工艺,且反应平稳、缓和,二氯化副产物相对较少。
具体实施方式
实施例1
中间体(IV-1)6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的制备:
将化合物(II)4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶8.0g、醋酸50ml、N,N-二溴二甲基海因8.2g、偶氮二异丁腈0.4g依次投入反应瓶中,加热搅拌,控温80±5℃引发反应,待溴色完全退去,保温搅拌1小时,冷却,蒸除乙酸,加入正己烷50ml提取、过滤除去产生的固体、硫酸镁干燥、浓缩即得到无色油状物中间体(IV)10.74g。
收率90.00%,HPLC纯度:80.52%。
实施例2
中间体(IV-1)6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的制备:
将化合物(II)4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶8.0g、醋酸50ml、N,N-二溴二甲基海因8.2g、铁粉0.02g、偶氮二异丁腈0.4g依次投入反应瓶中,加热搅拌,控温80±5℃引发反应,待溴色完全退去,保温搅拌1小时,冷却,蒸除乙酸,加入正己烷50ml提取、过滤除去产生的固体、硫酸镁干燥、浓缩即得到无色油状物中间体(IV)11.00g。
收率92.20%,HPLC测得产物纯度:87.50%。
实施例3
中间体(IV-1)6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的制备:
将化合物(II)4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶40.0g、醋酸240ml、N-溴代琥珀酰亚胺51.0g、铁粉0.14g、偶氮二异丁腈2.0g依次投入反应瓶中,加热搅拌,控温80±5℃引发反应,待溴色完全退去,保温搅拌1小时,冷却,蒸除乙酸,加入正己烷250ml提取、过滤除去产生的固体、硫酸镁干燥、浓缩即得到无色油状物中间体(IV)53.6g。
收率90.00%,HPLC测得产物纯度:90.56%。
实施例4
中间体(IV-2)6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的制备:
在室温水浴条件下,在反应瓶中加入500ml二氯甲烷,接着依次缓慢投入4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)100.0g、磺酰氯126.08g,室温搅拌24小时,TLC(二氯甲烷∶正己烷=2∶1)跟踪反应至4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(II)基本消失,然后将反应混合物注入到500ml的饮用水中分液,留取下层有机层,依次用饮用水500ml×2、饱和碳酸氢钠500ml、饱和盐水500ml洗涤,硫酸镁干燥,过滤,留取滤液,减压蒸除二氯甲烷,得到无色液体129.60克。
收率109.20%,HPLC测得产物纯度:85.50%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.92(d,J=6.8,3H,CH3),5.36(dd,J1=13.6,J2=6.8,1H,CH);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):21.82(CH3),49.57(CH),149.32(CH),152.04(CH),153.47(C),156.08(C);MS(EI):M/Z(%)193(11),179(15),159(100),123(78),96(83),70.1(95)。
实施例5
(2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(I)盐酸盐的制备:
将镁粉0.65g、氯化锌4.0g、四氢呋喃20ml依次加入反应瓶中,氮气保护条件下,先室温搅拌0.5小时,然后控温0℃~7℃,在30±10分钟内,缓慢滴加由实施例1得到的化合物(IV-1)2.6g、中间体(III)2.0g、四氢呋喃10ml混合溶液。滴加完毕后,保温搅拌2~3小时,然后2~3小时缓慢升至室温,最后在室温条件搅拌8小时。然后氮气压滤,滤液依次加入醋酸6ml与水3ml的混合溶液,搅拌10分钟充分水解后再依次加入乙酸乙酯25ml、水50ml提取,有机层再依次用水20ml、饱和食盐水50ml洗涤、硫酸镁干燥、过滤。滤液用HPLC检测显示中间体(I)的(2R,3S/2S,3R)与(2R,3R/2S,3S)的比例为12∶1。
向所得的滤液中滴入36.5%的浓盐酸1.3g,搅拌析出白色固体,过滤、烘干即得到白色粉末状的标题化合物,即中间体(I)的盐酸盐1.9g。
按中间体(III)计算收率为50.5%,HPLC测得产物纯度为90.0%。
实施例5
(2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(I)盐酸盐的制备:
将镁粉0.65g、氯化锌3.66g、四氢呋喃24ml依次加入反应瓶中,氮气保护条件下,先室温搅拌0.5小时,然后控温18℃~25℃,在30±10分钟内,缓慢滴加由实施例1得到的化合物(IV-1)2.0g、中间体(III)2.0g、四氢呋喃10ml混合溶液。滴加完毕后,保温搅拌10分钟,然后缓慢升至室温,最后在室温(25~31℃)条件搅拌6小时。然后,控温10~45℃缓慢滴入醋酸4.6ml与水15.4ml组成的混合溶液,搅拌1.5小时充分水解后再依次加入二氯甲烷25ml、水50ml提取,有机层再依次用水20ml、饱和食盐水20ml洗涤、硫酸镁干燥、过滤。滤液用HPLC检测显示中间体(I)的(2R,3S/2S,3R)与(2R,3R/2S,3S)的比例为12∶1。浓缩滤液,然后加入6ml丙酮,搅拌至溶清。
与冰水浴及氮气保护条件下,向所得的溶液中滴入36.5%的浓盐酸0.8g,搅拌1~2小时,析出白色固体,过滤、并用冰冷后的丙酮溶剂洗涤滤饼,烘干即得到白色粉末状的标题化合物,即中间体(I)的盐酸盐2.09g。
按中间体(III)计算收率为55.5%,HPLC测得产物纯度为95.0%。
实施例6
(2R,3S/2S,3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丁醇(I)盐酸盐的制备:
将镁粉0.65g、氯化锌3.66g、四氢呋喃24ml依次加入反应瓶中,氮气保护条件下,先室温搅拌0.5小时,然后控温18℃~25℃,在30±10分钟内,缓慢滴加由实施例4得到的化合物(IV-2)1.56g、中间体(III)2.0g、四氢呋喃10ml混合溶液。滴加完毕后,保温搅拌10分钟,然后缓慢升至25~31℃,在该温度下继续搅拌6小时。然后,控温10~45℃缓慢滴入醋酸4.6ml与水15.4ml的混合溶液,搅拌1.5小时充分水解后再依次加入二氯甲烷25ml、水50ml提取,有机层再依次用水20ml、饱和食盐水20ml洗涤、硫酸镁干燥、过滤。滤液用HPLC检测显示中间体(I)的(2R,3S/2S,3R)与(2R,3R/2S,3S)的比例为12∶1。浓缩滤液,然后加入6ml丙酮,搅拌至溶清。
与冰水浴及氮气保护条件下,向所得的溶液中滴入36.5%的浓盐酸0.8g,搅拌1~2小时,析出白色固体,过滤、并用冰冷后的丙酮溶剂洗涤滤饼,烘干即得到白色粉末状的标题化合物,即中间体(I)的盐酸盐1.20g。
按中间体(IV-2)计算收率为35.0%,HPLC测得产物纯度为95.0%。
Claims (18)
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述的路易斯酸催化剂为氯化铁,氯化锌或碘化钾。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述的非质子性溶剂优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述的化合物(IV)用量与化合物(III)用量、镁用量、路易斯酸催化剂用量的摩尔比为0.5~2∶1∶1~10∶1~8,进一步优选为0.9∶1∶3∶3。
5.根据权利要求1所述的方法,其中化合物(IV)中X优选为氯或溴。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺或N,N-二溴二甲基海因。
8.根据权利要求7所述的方法,其中溴化试剂为N,N-二溴二甲基海因。
9.根据权利要求6所述的方法,其中自由基引发剂优选为偶氮二异丁腈。
10.根据权利要求6所述的方法,其中每克化合物(II)优选使用3.0ml~10.0ml的乙酸。
11.根据权利要求6所述的方法,反应体系中优选添加催化剂,所述催化剂为铁或溴化铁。
12.根据权利要求11所述的方法,其中化合物(II)用量与溴化试剂用量、催化剂用量、引发剂用量的摩尔比为1∶0.5~2∶0.005~0.1∶0.01~0.1,优选为1∶1.15∶0.01∶0.05。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述氯化试剂为磺酰氯。
15.根据权利要求13所述的方法,其中化合物(II)用量与氯化试剂用量的摩尔比为1∶0.5~2,优选为1∶1.5。
16.根据权利要求13所述的方法,其中的有机溶剂为二氯甲烷、醋酸、氯仿、四氯化碳,优选为二氯甲烷。
17.根据权利要求16所述的方法,其中每克化合物(II)优选使用1.0ml~20.0ml的二氯甲烷,优选为5.0ml。
18.6-(1-氯乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(IV-2)。
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