CN115850246A - 一种伏立康唑缩合物产生的降解杂质及合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伏立康唑缩合物产生的降解杂质D及生产伏立康唑缩合物产生的降解杂质D的合成方法。包括:起始原料A、N‑溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈在二氯甲烷中进行反应亚硫酸钠淬灭,萃取,蒸馏得到中间体B;将中间体B和起始原料C、锌粉和碘在溶剂四氢呋喃中进行反应,用冰醋酸淬灭,萃取,调碱,回流,过滤得到化合物D。所合成的降解杂质D可以为伏立康唑缩合物反应提供杂质对照,解决了伏立康唑缩合物制备过程中无法进行该杂质严格控制的问题,从而达到精确的质量控制。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域,更具体的说是生产伏立康唑缩合物产生过程中的降解杂质的合成方法。
背景技术
伏立康唑(Voriconazole)是由美国辉瑞公司研制开发,于2002年在美国上市的第二代三唑类抗真菌新药,临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染,商品名为Vfend。与以往的真菌类药物相比,伏立康唑作为氟康唑衍生物其抗菌谱更广,安全性更好,能口服和注射,尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好,主要用于治疗念珠血症、深部皮下组织念珠菌感染和腹部、肾脏、膀胱壁及创口的念珠菌感染。伏立康唑以其“高效低毒”的特点已成市场新宠,具有很大的经济价值和市场前景,因此有必要对伏立康唑的合成工艺进行优化,使其更有利于工业化生产,具有较好的经济效益。
目前对于伏立康唑的生产制备有大量的技术积累。如公开号为“CN113354625A”发明名称为“伏立康唑的合成工艺”的中国专利;公开号为“CN111440152A”发明名称为“一种伏立康唑的制备方法”;公开号为“CN106632267A”发明名称为“一种伏立康唑的合成方法”;公开号“CN104884450 A, 2015”发明名称为“制备伏立康唑及其类似物的方法”等专利,公开了各种制备伏立康唑的制备工艺。主要的合成路线主要:以4-氯-6-乙基-5氟嘧啶为原料制得伏立康唑;其中有关反应式见下面:
但是,在按照公开的制备工艺生产伏立康唑时,如图1和图2所示,发现中间体缩合物在长时间放置时会随着时间的增加出现一个明显的杂质峰,并且随着时间的增加该杂质会一直增大,上述杂质会对药物的疗效和质量安全产生极大的影响。多数情况下,药物中的杂质会降低药物的疗效,影响药物的稳定性及显著增加药物的毒副作用。目前对于上述伏立康唑中间体缩合物合成过程中出现的降解杂质迄今为止还没有很有效的合成方法报道,因此,也缺乏足够的毒理病理学研究。确定该杂质的合成方法和结构后可以有效帮助我们确定伏立康唑中间体缩合物的组成成分,从而确定中间体有效清除该杂质的方式,将伏立康唑缩合物的纯度从90.3%提高至95.7% ,极大地提高了伏立康唑中间体的纯度,从而使伏立康唑成品增强了疗效,降低了潜在的毒副作用;
发明内容
本发明针对现有技术中存在的技术问题,提供一种伏立康唑中间体杂质的合成方法,可以稳定、高产率及高纯度的合成该杂质,该杂质可以作为杂质对照品对伏立康唑的制备过程进行严格精确的质量控制。为此本发明提供了一种简单的合成降解杂质的合成方法。
为了实现上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
一种伏立康唑缩合物产生的降解杂质D,其特征在于它为如下的结构:
本发明进一步公开了伏立康唑缩合物产生的降解杂质D的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)起始原料A、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈在二氯甲烷中进行反应,反应条件温度为45℃,时间12小时,用亚硫酸钠水溶液淬灭,萃取,蒸馏得到中间体B;所述起始原料A:N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.0--1.5;
(2)将1)中得到的中间体B和起始原料C、锌粉和碘在溶剂四氢呋喃中进行反应,用冰醋酸淬灭,萃取,调碱,回流,过滤得到化合物D;所述的起始原料C:锌粉比例为1:1--5.5;
本发明同时也公开了伏立康唑缩合物产生的降解杂质D在用于制备检测伏立康唑缩合物对照品方面的应用,实验结果证明:降解杂质D的检出有效的提高了药物疗效,增加了药物的稳定性显著的降低了药物的毒副作用。
本发明公开的生产伏立康唑缩合物产生的降解杂质的有益效果是:
(1)本发明提供了一种新的伏立康唑杂质及其合成方法,并进行了结构确证,从而可对伏立康唑中该杂质的含量进行准确的定量分析,以帮助生产过程中对该杂质含量的精确控制,为监控生产质量,提升生产工艺水平提供了研究依据;本发明的制备方法可以稳定、高产率及高纯度的合成该杂质,为深入研究其安全性提供了原料基础。
(2)由于伏立康唑中间体缩合物经长时间放置产生约2%的杂质D,经过后续现有工艺的纯化确证该杂质在后续步骤中不会衍生或传递至伏立康唑成品。经检测杂质D在伏立康唑成品中可有效控制在0.1%以下,符合现有的药典质量标准要求。因此,该杂质的制备以及结构确证对伏立康唑大生产的质量控制及疗效具有极大的指导意义。
本发明更加详细的描述如下:
本发明公开的伏立康唑缩合物降解杂质D的合成方法的合成路线如下:
(1)起始原料A、N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈在二氯甲烷中进行反应,反应条件温度为45℃,时间12小时,用亚硫酸钠水溶液淬灭,萃取,蒸馏得到中间体B;所述起始原料A:N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.0--1.5;
(2)将1)中得到的中间体B和起始原料C、锌粉和碘在溶剂四氢呋喃中进行反应,用冰醋酸淬灭,萃取,调碱,回流,过滤得到化合物D;所述的起始原料C:锌粉比例为1:1--5.5;
本发明所述的合成方法中,优选起始原料A:N-溴代琥珀酰亚胺比例为1:1.2。
本发明所述的合成方法中,优选起始原料C:锌粉比例为1:2.5。
本发明所述的合成方法中,优选步骤1)反应条件温度为35℃,时间10小时。
附图说明
图1为伏立康唑中间体缩合物;
图2为长时间放置后的伏立康唑中间体缩合物;
图3为降解杂质D的核磁氢谱;
图4为降解杂质D的核磁碳谱;
图5为降解杂质D的核磁氟谱
图6为降解杂质D正离子质谱图;
图7为降解杂质D负离子质谱图。
具体实施方式
为了简单和清楚的目的,下文恰当的省略了公知技术的描述,以避免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例,对本发明一种在生产伏立康唑产生的降解杂质D的合成方法加以进一步的说明,特别加以说明起始原料A和C可以通过CN104884450 A, 2015提供的方法合成或从市场上买到; N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈以及所用到的锌粉、碘均有市售。
实施例1
一种在生产伏立康唑产生的降解杂质D的合成方法,包括以下步骤:
1)分别向装有温度计,机械搅拌的500ml的三口瓶中加入51.5 g (0.321 mol) 起始原料A,400 ml二氯甲烷,68.6g(0.225mol)N-溴代琥珀酰亚胺,1.58g(0.010mol)偶氮二异丁腈在35℃的温度下保温反应10 小时,反应结束后,亚硫酸钠水溶液淬灭反应,水洗两次,减压蒸馏除掉三氯甲烷得到粗品 ,经柱层析得62.3g得中间体B,收率81.1%,含量为95.3%。
2)向氮气保护下,装有温度计,机械搅拌的500 ml的三口瓶中加入28.2 g(0.434mol) 锌粉,87.0ml 四氢呋喃,在20 ℃缓慢加入19.36g (0.077mol) 碘的58.0ml四氢呋喃溶液,反应0.5小时,称取51.5g(0.215mol)中间体B,38.73g(0.174mol)起始原料C溶于190ml四氢呋喃中,控温10℃以下滴入反应瓶中。控温10℃以下滴入48.2g冰醋酸的289ml水溶液,搅拌0.5小时。将反应液过滤,滤液浓缩后,289ml二氯甲烷提取,二氯甲烷相降温,控制温度25 ℃,滴加15%的氢氧化钠水溶液25ml,滴加完毕后回流保温反应0.5小时,期间析出大量固体,过滤,得到5.3g杂质D,收率16.4%,含量为98.7%。如图3所示1H NMR(DMSO-d 6 )10.54(br,2H),8.25(br,4H),4.85(s,2H),4.3-4.5(m,2H), 4.3-4.5(m,4H), 3.44(d,2H), 3.20-3.25(m,5H), 2.21(s,3H).
如图4所示13C NMR(DMSO-d 6 );如图5所示19FNMR(DMSO-d 6 );如图6所示MS:[M+H]+=366.1,如图7所示MS:[M-H]-=364.1.
按照上述配方可以高效,高质量的合成降解杂质D。反应过程中杂质少,反应快,纯化简单,很容易得到合成降解杂质D。
实施例2
1)分别向装有温度计,机械搅拌的500ml的三口瓶中加入51.5 g (0.321 mol) 起始原料A,400 ml二氯甲烷,74.23g(0.417mol)N-溴代琥珀酰亚胺,1.58g(0.010mol)偶氮二异丁腈在45℃的温度下保温反应8 小时,反应结束后,亚硫酸钠水溶液淬灭反应,水洗两次,减压蒸馏除掉三氯甲烷得到粗品 ,经柱层析得61.8g得中间体B,收率80.5%,含量为92.1%。
2)向氮气保护下,装有温度计,机械搅拌的500 ml的三口瓶中加入33.93g(0.522mol) 锌粉,87.0ml 四氢呋喃,在20 ℃缓慢加入19.36g (0.077mol) 碘的58.0ml四氢呋喃溶液,反应0.5小时,称取51.5g(0.215mol)中间体B,38.73g(0.174mol)起始原料C溶于190ml四氢呋喃中,控温10℃以下滴入反应瓶中,反应0.5小时后控温10℃以下滴入48.2g冰醋酸的289ml水溶液,搅拌0.5小时。将反应液过滤,滤液浓缩后,289ml二氯甲烷提取,二氯甲烷相降温,控制温度25 ℃,滴加15%的氢氧化钠水溶液25ml,滴完回流保温反应0.5小时,期间析出大量固体,过滤,得到杂质D8 3.1g,收率16.4%,含量为95.6%。
实施例3
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Kromasil 100-5-C18,4.6mm×250mm,5µm或效能相当的色谱柱);以0.02mol/L甲酸铵溶液(含0.1%甲酸)为流动相A,以乙腈为流动相B,按表1进行梯度洗脱;流速为每分钟0.8ml;柱温为30℃;检测波长为256nm;样品室温度为5℃;进样体积10μl。在该色谱条件下,伏立康唑缩合物约29分钟出峰,杂质约在22分钟出峰。
取该杂质单体适量,以稀释剂配制为0.5mg/ml的溶液,按伏立康唑缩合物有关物质检查方法测定,以面积归一化法计算主峰的纯度为 95.6%。在22分钟并未发现出峰。为进一步验证,将供试液添加到伏立康唑缩合物样品溶液中作为混合溶液进行HPLC测定,在22分钟有出峰,通过色谱图证明伏立康唑缩合物样品中无目标杂质峰。
表1 梯度洗脱程序
在详细说明较佳的实施例之后,熟悉该项技术人员可清楚的了解,在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改,凡依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改,等同变化与修饰,均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。
Claims (4)
3.权利要求1所述的伏立康唑缩合物降解杂质的合成方法,其特征在于:所述步骤2)锌粉比列为1:1--5.5。
4.权利要求1所述伏立康唑缩合物产生的降解杂质D在用于制备检测伏立康唑缩合物对照品方面的应用。
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""Pharmacokinetics, metabolism and bioavailability of the triazole antifungal agent voriconazole in relation to CYP2C19 genotype"", 《BRITISH JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY》, vol. 68, no. 6, pages 906 - 915 * |
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