CN111848583B - 一种别嘌醇杂质c及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

发明公开了一种别嘌醇杂质C及其制备方法，属于化合物合成领域，其技术方案要点是，S1：3‑氨基吡唑‑4‑甲酰胺半硫酸盐以甲酰胺溶解，先后加入80wt％水合肼和98wt％浓硫酸，升温反应；S2：S1反应完毕后，冷却至室温，加氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集水相；S3：向S2中的水相中加入正丁醇，萃取分液，收集正丁醇相，浓缩正丁醇相至固体析出，抽滤，干燥即得产物。本发明反应条件温和，易于操作，产物纯度高，可以替代官方对照品，所得产物对别嘌醇质量研究有重要意义。

Description

一种别嘌醇杂质C及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，特别涉及一种别嘌醇杂质C及其制备方法。
背景技术
别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成，使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。
别嘌醇的杂质研究中会涉及到较多杂质，其中USP收载了杂质C，结构式如下：
Figure GDA0003568513080000011
公开号为CN103910715B的中国专利提供了一种别嘌醇杂质C的合成方法，具体如下：在有机溶剂存在的条件下，3-氨基吡唑-4-甲酰胺与二甲酰肼发生环化反应，精制，即得。按照描述，合成路线如下所示。
Figure GDA0003568513080000012
该专利公开的实施例中，制备的杂质C的HPLC纯度为97.5～98.18％，但其实际含量会比纯度低很多。该专利的附图3为实施例1所得别嘌醇杂质C的核磁共振氢谱，从附图中可以看出本领域技术人员熟知图中化学位移3.33的峰为水峰，其水峰峰面积是远远大于本身的氢信号的。
原专利中给出的解析如下，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90(s,10H), 8.41(s,6H),7.70(s,7H),7.24(s,8H),3.33(s,165H),2.96(s,4H),2.50(s,113H)。氢谱中的峰，其峰面积是与对应氢的个数(即摩尔数)成正比的，假定测试中的别嘌醇杂质C的摩尔数为n mol，则其特征峰如7.24的峰也是n mol，根据水峰面积165H 可知水的摩尔数应该为10.3n mol(n*165/8*2)，由此估算出水的重量百分比为 51％，即使扣除了测试用DMSO-d6中的水分，样品中的水分也是非常高的，显而易见其实际含量较低，约为50％左右。
而官方USP对照品的纯度为99％以上，标识含量为88％，因此 CN201410117885所得的杂质C不仅纯度较低，含量更是远低于对照品，不能完全在别嘌醇的质量研究中替代官方对照品进行使用。另外，也可以推断该专利的收率实际要低很多约为40％左右。
发明内容
本发明的目的是提供一种别嘌醇杂质C及其制备方法，本发明反应条件温和，易于操作，产物纯度高，可以替代官方对照品，所得产物对别嘌醇质量研究有重要意义。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种别嘌醇杂质C的制备方法，包括以下步骤：
S1：3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐以甲酰胺溶解，先后加入80wt％水合肼和98wt％浓硫酸，升温反应；
S2：S1反应完毕后，冷却至室温，加氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集水相；
S3：向S2得到的水相中加入正丁醇，萃取分液，收集正丁醇相，浓缩正丁醇相至固体析出，抽滤，干燥即得产物；
上述制备过程的反应路线如下：
Figure GDA0003568513080000031
进一步的，S1中甲酰胺的重量为3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的4-6倍， 80wt％水合肼的重量为3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的0.23-0.26倍，浓硫酸的重量为3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的0.8-0.9倍。
进一步的，S1中的反应温度为110-120℃，反应时间为5-8h。
进一步的，S2中调节溶液的pH值为12-14。
进一步的，S3中干燥采用50-60℃真空干燥。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
本发明的制备路线比较简单，只涉及到一步化学反应；硫酸可以活化甲酰胺的羰基，增加其亲电性，使亲核加成反应更容易进行，另外，硫酸可以和反应生成的小分子氨成盐，促进反应进行，以上两点降低了反应所需要的温度；后处理手段比较新颖，通过乙酸乙酯萃取除去较多小极性杂质，通过氢氧化钠溶液将副产物别嘌醇成钠盐，留在水相，使正丁醇相主要萃取出的为目标产物。整个过程，操作简单，不需要制备液相/常规柱层析纯化，即可得到纯度99％以上，含量与官方对照片基本一致的别嘌醇杂质C，其中别嘌醇杂质C中的水分含量小于1％，最终达到在别嘌醇质量研究过程中使用自制样品完美替代官方对照品的目的。
附图说明
图1、图2、图3分别是空白、实施例1中别嘌醇杂质C和USP杂质C(官方对照品)的HPLC图谱；
图4和图5是实施例1中别嘌醇杂质C的质谱；
图6是实施例1中别嘌醇杂质C的氢谱；
图7是实施例1中别嘌醇杂质C的碳谱。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
一种别嘌醇杂质C及其制备方法，包括以下步骤：
S1：称取5.0g 3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐，加入装有20g甲酰胺的100ml 反应瓶中，加入1.2g水合肼(80wt％)和4g浓硫酸(98wt％)，升温至110℃，反应8h；
S2：S1反应完毕后，反应液冷却至室温，加1mol/L氢氧化钠溶液调节pH 值至碱性(pH值约14)，加入50ml水和50ml乙酸乙酯，萃取分液，收集水相；
S3：水相再加入50ml正丁醇，萃取分液，收集正丁醇相，浓缩正丁醇相至大量固体析出，抽滤，滤饼于60℃真空干燥14h，得4.41g别嘌醇杂质C，收率为86.7％，纯度为99.926％，HPLC图谱见附图2，附图1和3分别为同序列空白和USP杂质C对照品的HPLC图谱。
自制杂质C以USP对照品(标识含量为88％)进行外标法测定含量时测得含量为87％，与对照品基本一致。m/z＝179.0[M+H]+，m/z＝177.0[M-H]-，与目标物相符，对应质谱图见附图4。
另外自制杂质C的氢谱和碳谱见附图5和6，1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ:13.50(1H,s,H2),8.91(2H,s,H7),8.42(1H,s,H5),7.70(1H,s,H10),7.23(1H,s, H10)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:162.65,142.706,141.793,132.146,108.559。氢原子编号如下所示。
Figure GDA0003568513080000051
上述制备过程的反应路线如下：
Figure GDA0003568513080000052
实施例2：
S1：取20.0g 3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐，加入装有120g甲酰胺的500ml 反应瓶中，加入5.2g水合肼(80wt％)和18g浓硫酸(98wt％)，升温至120℃，反应5h；
S2：S1反应完毕后，反应液冷却至室温，加1mol/L氢氧化钠溶液调节至碱性(pH值为14)，加入250ml水和250ml乙酸乙酯，萃取分液，收集水相；
S3：水相再加入250ml正丁醇，萃取分液，收集正丁醇相，浓缩正丁醇相至大量固体析出，抽滤，滤饼于60℃真空干燥13h，得16.4g别嘌醇杂质C，收率为80.6％，纯度为99.839％。
实施例3：
S1：取1.0g 3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐，加入装有5g甲酰胺的100ml反应瓶中，加入0.25g水合肼(80wt％)和0.9g浓硫酸(98wt％)，升温至120℃，反应6h；
S2：S1反应完毕后，反应液冷却至室温，加1mol/L氢氧化钠溶液调节至碱性(pH约14)，加入50ml水和50ml乙酸乙酯，萃取分液，收集水相；
S3：水相中再加入50ml正丁醇，萃取分液，收集正丁醇相，浓缩正丁醇相至大量固体析出，抽滤，滤饼于60℃真空干燥14h，得0.86g别嘌醇杂质C，收率为84.5％，纯度为99.841％。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (5)

1.一种别嘌醇杂质C的制备方法，其特征在于，所述杂质C的分子式为：
Figure FDA0003568513070000011
所述制备方法包括以下步骤：
S1：3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐以甲酰胺溶解，先后加入80wt％水合肼和98wt％浓硫酸，升温反应；反应温度为110-120℃；
S2：S1反应完毕后，冷却至室温，加氢氧化钠溶液调节溶液pH值至碱性，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集水相；
S3：向S2得到的水相中加入正丁醇，萃取分液，收集正丁醇相，浓缩正丁醇相至固体析出，抽滤，干燥即得产物；
上述制备过程的反应路线如下：
Figure FDA0003568513070000012
2.根据权利要求1所述的别嘌醇杂质C的制备方法，其特征在于：S1中甲酰胺的重量为3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的4-6倍，80wt％水合肼的重量为3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的0.23-0.26倍，98wt％浓硫酸的重量为3-氨基吡唑-4-甲酰胺半硫酸盐的0.8-0.9倍。
3.根据权利要求1所述的别嘌醇杂质C的制备方法，其特征在于：S1中的反应温度为110-120℃，反应时间为5-8h。
4.根据权利要求1所述的别嘌醇杂质C的制备方法，其特征在于：S2中调节溶液的pH值为12-14。
5.根据权利要求1所述的别嘌醇杂质C的制备方法，其特征在于：S3中干燥采用50-60℃真空干燥。
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