CN112645935A - 伏立康唑关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了伏立康唑关键中间体的制备方法，该制备方法包含以下步骤：(a)在非质子性有机溶剂中，2′，4′‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1，2，4‑三唑基)]苯乙酮(II)与6‑(1‑溴乙基)‑4氯‑5‑氟嘧啶(III)在锌粉和路易斯酸催化剂存在下反应得到(2R，3S/2S，3R)‑3‑(6‑氯‑5‑氟嘧啶‑4‑基)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁醇(I)酸式盐式(I)化合物。本发明所公开的制备方法条件温和、成本低廉、操作简便，并能够进行大规模生产。

Description

伏立康唑关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及伏立康唑关键中间体(2R，3S/2S， 3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇 的制备方法。
背景技术
伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，由辉瑞公司研制开发，2002年在 欧洲上市，商品名为Vfend。该药已在全球数十个国家上市，具有广谱抗真菌作 用，对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株) 具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外 对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例 如足放线病菌属和镰刀菌属。
伏立康唑是新型广谱三唑类抗真菌药物，至今为止，已报道的关于伏立康 唑的合成方法，都涉及关键中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2， 4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(I)的合成。这个中间体的合成方 法目前报道的共有两种反应类型，一种是应用锂盐的偶联反应，另一种是雷福 尔马特斯基(Reformastay)偶联反应。中国专利CN1026788C中报道了应用锂 盐进行偶联反应制备中间体(I)的方法，该反应需要一个苛刻的低温条件 (-78℃)，因此很难应用于工业化大生产。中国专利CN1076019C报道了通过 雷福尔马特斯基(Reformastay)偶联反应制备，该偶联反应的机理是由锌和化 合物(III)先形成有机锌化合物，再通过有机锌与化合物(II)在碘和铅或路易酸催化下进行偶联反应得到化合物(I)。该路线极大提高了收率与空间立体选择 性，但仍有诸多不足之处，偶联反应过程大量地使用碘(1.0eq)，不仅使成本 升高，且不利于环保。
发明内容
本发明人提供了一种伏立康唑关键中间体即(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟 嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(I)的制备方法， 制备(I)时，是否加碘，对反应无明显影响；同时，反应产率以及反应时间等 存在显著差异。
本发明提供了伏立康唑中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的制备方法，该制备方法包括如下 步骤：
惰性气体保护下，在非质子性溶剂中，化合物(II)与化合物(III)在锌、 铅和路易斯酸催化剂存在下反应，得到中间体(I)；
Figure BDA0002836362970000021
任选地，中间体(I)可进一步转化成盐酸盐；
这里，所述伏立康唑中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2， 4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇如式(I)所示
Figure BDA0002836362970000022
在上述实施方案中，所述伏立康唑中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶 -4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇可以是盐酸盐。
在上述实施方案中，所述反应在惰性气体中进行，所述惰性气体为氮气或 氩气。
在上述实施方案中，所述非质子性溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲 基叔丁基醚和乙二醇二甲醚中的一种或两种以上的混合物，优选地，为四氢呋 喃；在一种实施方案中，所述的非质子溶剂在使用前进行干燥，以除去残留的 水分。
在上述实施方案中，所述路易斯酸催化剂为氯化铁、氯化锌、碘化钾、三 甲基氯硅烷，优选地，为三甲基氯硅烷。
在上述实施方案中，所述路易斯酸催化剂(三甲基氯硅烷)的用量为式(II) 表示化合物的1～2当量。
在上述实施方案中，化合物(II)与锌粉、铅粉、化合物(III)、路易斯酸 催化剂用量的摩尔比为1:(2～6):(0.01～0.1):(1～1.5):(0.5～4)，优选地，为 1:(3～5):(0.05～0.1):(1～1.3):(1～2)。
在上述实施方案中，所述反应的温度-10℃～25℃，优选地，为-5℃～10℃。
在上述实施方案中，所述反应的反应时间为0.5小时～4小时，优选地， 为0.5小时～2小时。
本发明的有益结果在于：
本发明提供了伏立康唑中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的制备方法，使用三甲基氯硅烷路 易斯酸活化化合物(II)上的羰基催化反应，也可以活化锌粉，还可以除去反应 体系中水分，省去了碘的使用，减少了反应溶剂用量，减少了锌粉活化的时间， 反应时间短，大大缩短了生产周期，本技术可大量制备化合物(I)且纯度在97％ 以上，收率达57％，生产及物料成本经济，可用于商业化生产。
具体实施方式
下列实施例进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不受其限制。
对比实施例1(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯 基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇合成
参照专利CN1076019C的实施例1(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4- 基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(I)的制备方法，于5～10℃ 反应2小时，TLC监测原料未反应完；升至室温反应15小时后，HPLC显示原 料残留2.87％，目标转化率为65.6％，两组对映体的比例为7.3:1，后处理得固 体，纯度97.0％，收率低(45.1％)。
实施例1(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(I)的合成
15-30℃下，氮气保护条件下，向反应瓶中加入2.98g锌粉、0.15g铅粉和10mL 四氢呋喃，搅拌下控温15-30℃加入1.95g三甲基氯硅烷，加毕于室温下搅拌15～ 30分钟，降温至0～5℃，在0～5℃滴加2.0g化合物(II)和2.98g化合物(III) 的10mL四氢呋喃溶液，在0～5℃保温反应1.5h，HPLC显示原料化合物(II) 残留2.48％，目标产物转化率为74.1％，两组对映体的比例为7.0:1，加入3mL冰 乙酸和15mL水的混合溶液淬灭。
实施例2(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(I)的合成
15-30℃下，氮气保护条件下，向反应瓶中加入2.98g锌粉、0.15g铅粉和10mL 四氢呋喃，搅拌下控温15-30℃加入0.97g三甲基氯硅烷，加毕于室温下搅拌15～30分钟，降温至0～5℃，在0～5℃滴加2.0g化合物(II)和2.98g化合物(III) 的10mL四氢呋喃溶液，在0～5℃保温反应1.5h，原料化合物(II)残留2.98％， 目标产物转化率为72.3％，两组对映体的比例为7.0:1，加入3mL冰乙酸和15mL 水的混合溶液淬灭。
实施例1与实施例2淬灭反应液合并过滤除去锌粉等不溶物，滤液浓缩后 用120mL乙酸乙酯溶解，水洗涤，2％EDTA洗涤，减压浓缩得油状物6.9g化合 物(I)，所得油状物用80mL乙酸乙酯溶解，室温搅拌下滴加10mL盐酸异丙醇 溶液，搅拌析晶3h，过滤得类白色固体，乙酸乙酯洗涤固体，55℃真空干燥得 4.32g目标产物(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯 基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(I)盐酸盐，收率57.37％，纯度97.13％。 HPLC的检测条件如下：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Nova Pak 3.9*150mm，4μm)， 流速：1.0ml/min，检测波长：256nm，柱温：35℃，进样量：20μl。
流动相1.9g/ml甲酸铵(用甲酸调pH值至4.0)：甲醇：乙腈＝55:30:15， 等度洗脱，运行时间为50min。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管 通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术 人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所 附权利要求所限定的本发明的精神和范围。

Claims (9)

1.一种伏立康唑中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的制备方法：在惰性气体保护下，在非质子性溶剂中，化合物(II)与化合物(III)在锌、铅和路易斯酸
催化剂存在下反应，得到中间体(I)；
Figure RE-FDA0002955963550000011
任选地，中间体(I)可进一步转化成盐酸盐；
这里，所述伏立康唑中间体(2R，3S/2S，3R)-3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇如式(I)所示
Figure RE-FDA0002955963550000012
2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述惰性气体为氮气、或氦气。
3.如权利要求1所述的制备方法，其中非质子性溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚中的一种或两种以上的混合物，优选地，为四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中所述路易斯酸催化剂优选为氯化铁、氯化锌、碘化钾、三甲基氯硅烷。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中所述的路易斯酸为三甲基氯硅烷。
6.如权利要求1至5中任一项所述的制备方法，化合物(II)与锌粉、铅粉、化合物(III)、路易斯酸催化剂的摩尔比为1:(2～6):(0.01～0.1):(1～1.5):(0.5～4)。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中化合物(II)用量与锌粉、铅粉、化合物(III)、路易斯酸催化剂的摩尔比1:(3～5):(0.05～0.1):(1～1.3):(1～2)。
8.如权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中所述反应温度为-10℃～25℃，优选地，为-5℃～10℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其中所述反应的反应时间为0.5～4小时。
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