BR112012029227B1 - Processo para a preparação de um composto quiral, composto quiral e uso de um composto - Google Patents
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Abstract
processo para a preparação de um composto quiral, composto quiral e uso de um composto um processo para a preparação de um composto quiral, particularmente posaconazol, em que o processo compreende misturar e reagir os compostos de fórmula (i)y3-nh2 (i); de fórmula (iia) o c n y0 (iia)e/ou de fórmula (iib) (iib); e de fórmula (iii)em um solvente em qualquer ordem para obter uma mistura reacional contendo um composto quiral de fórmula (iv) e/ou de fórmula (v).
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO QUIRAL, COMPOSTO QUIRAL E USO DE UM COMPOSTO [0001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto quiral, preferencialmente, para a preparação de triazolonas quirais, mais preferencialmente para a preparação de triazolonas antifúngicas dissubstituídas, particularmente posaconazol. De acordo com o processo da invenção, um composto particularmente preferencial usado para a dita preparação é carbonildiimidazol (CDI), e deste modo, a presente invenção também refere-se ao uso do CDI para a preparação de um composto quiral, em particular posaconazol.
Arte Anterior [0002] Posaconazol (Número de Registro CAS
171228-49-2; Nome CAS: 2,5-anidro-1,3,4-trideóxi-2-C-(2,4difluorfenil)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-etil-2hidroxipropil]-1,5-di-hidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4il]fenil]-1-piperazinil]fenóxi]metil]-1-(1H-1,2,4-triazol1-il)-D-treopentitol) é um fármaco antifúngico de triazol representado pela estrutura:
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2/112 [0003] Posaconazol é utilizado, por exemplo, para prevenir e/ou tratar infecções fúngicas invasivas causadas pelas espécies de Candida, espécies de Mucor, espécies de Aspergillus, espécies de Fusarium ou espécies de Coccidioides em pacientes imunocomprometidos e/ou em pacientes onde a doença é refratária a outros agentes antifúngicos como anfotericina B, fluconazol ou itraconazol, ou em pacientes que não toleram estes agentes antifúngicos.
[0004] Os processos atualmente conhecidos para a preparação envolvem um processo de duas etapas com condições reacionais severas que necessitam de grupos protetores muito estáveis, reduzindo o rendimento e a qualidade do produto triazolona.
[0005] Um processo da arte anterior para a preparação de um composto triazolona é divulgado em WO 96/33178. Nesta reação, o anel triazolona no posaconazol é formado pelo aquecimento de um carbamato aromático, preparado a partir de amina correspondente e de cloroformiato de fenila, e uma hidrazida O-protegida durante 24-48 horas a mais de 100 °C. Acredita-se que tais condições reacionais severas durante a condensação do anel triazolona causam degradação significativa, evidenciada pelo escurecimento do produto que é obtido com um rendimento de 80% após a desproteção. Quando aplicada à síntese dos agentes antifúngicos azólicos de tetraidrofurano, acredita-se que a clivagem do grupo Oprotetor, tipicamente benzila, não seja quantitativa. Portanto, traços do composto protegido podem ser encontrados na respectiva composição farmacêutica contendo
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3/112 o produto. Além disso, a ativação da amina aromática como fenilcarbamato envolve o composto mutagênico cloroformiato de fenila
e quantidades substanciais de fenol tóxico são produzidas. O aquecimento prolongado de 24 a 48 horas reduz ainda mais o rendimento e a qualidade do produto e, obviamente, requer uma quantidade significativa e desnecessária de energia.
[0006] Outro processo para a preparação dos compostos triazolona dissubstituídos, em geral, é divulgado em WO 93/09114. O documento WO 95/17407 refere-se especificamente para a preparação do posaconazol. Ambos os documentos ensinam a reação de um carbamato aromático, preparada como descrito acima, com hidrazina, seguido de aquecimento com acetato de formamida, para produzir uma triazolona N-substituída. A dita triazolona é alquilada satisfatoriamente com cadeias de hidrocarboneto alifáticas, mas não com grupos alquila O-substituídos, conforme necessário para a preparação do posaconazol. Quanto ao uso de agentes O-alquilantes, o processo ensinado por esses documentos envolve um grande excesso de agente de alquilação e, portanto, dá origem a uma mistura de isômeros N-alquilados e O-alquilados. Consequentemente, purificação tediosa é necessária, a qual é cara, demorada e reduz o rendimento para esta etapa até 50% ou menos, tornando deste modo o processo altamente desvantajoso, particularmente para processos de escala industrial para a preparação
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4/112 destes compostos triazolona como o posaconazol.
[0007] Ainda outro processo é descrito em WO 2006/007540. Uma reação similar é publicada por Huang et al., Organic Letters 2004, 6 (25) 4795-4798. Esta reação envolve a ativação de uma amina alifática com fosgênio e a adição de formil-hidrazina não substitituída seguido por aquecimento em hexametildissilazano a 140 °C durante até 30 horas para produzir os compostos triazolona Nnãosubstituídos com rendimentos de baixo a moderado. Este processo não foi descrito para a síntese de compostos antifúngicos contendo triazolona, tal como o posaconazol, que exigiria a reação com aminas aromáticas. Sob esse aspecto, a etapa de N-alquilação após a formação da triazolona poderia, obviamente, enfrentar as mesmas dificuldades e restrições conforme descritas no contexto
| dos documentos da | arte | anterior | acima. | ||
| [0008] | Em | suma, | observou-se | que | todos os |
| processos conhecidos | para | a síntese | de | compostos |
triazolona, em particular posaconazol, a partir de aminas aromáticas, tais como Y3-NH2 em que Y3 é um resíduo arila opcionalmente substituída, em particular de aminas aromáticas de fórmula
requerem e produzem uma grande quantidade de reagentes tóxicos e/ou poluentes, envolvem tempos reacionais
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5/112 prolongados sob altas temperaturas e, no que diz respeito à preparação do posaconazol, são apenas especificamente ensinados para a hidrazida protegida com benzila [0009]
Hidrazidas desprotegidas ou por exemplo, protegidas com silila, resultam em misturas complexas com quantidades mínimas de posaconazol. Para a síntese de compostos triazolona antifúngicos, essas restrições de processo provocam considerável poluição e desperdício de materiais e/ou energia, diminuem a qualidade do produto e deixam traços de compostos triazolona protegidas, em particular compostos triazolona protegidos com benzila, especialmente
O nos produtos de agente antifúngico e na respectiva composição farmacêutica.
[00010] Portanto, foi um objetivo da presente invenção fornecer um processo novo que superasse pelo menos um dos problemas dos processos da técnica anterior.
Resumo da Invenção [00011] Surpreendentemente, verificou-se que é
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6/112 possível preparar tais compostos triazolona sob condições muito mais brandas do que as sugeridas e ensinadas na técnica. Tal processo novo e inventivo permite ainda a preparação de compostos triazolona dissubstituídos com excelente rendimento e qualidade com uma grande escolha de grupos protetores, incluindo até mesmo a possibilidade de trabalhar sem grupo protetor. De acordo com uma modalidade preferencial, o novo processo da presente invenção permite o uso de hidrazinas desprotegidas para a síntese de agentes antifúngicos.
[00012] Em particular, de acordo com a presente invenção, foi surpreendentemente verificado que carbonildiimidazol pode ser usado para ativar brandamente aminas aromáticas, em particular aminas tais como Y3-NH2,em que Y3 é um resíduo arila opcionalmente substituído, especialmente aminas aromáticas de fórmula
para, surpreendentemente, a acilação quimiosseletiva de hidrazidas. Devido a esta excelente quimiosseletividade, foi surpreendentemente verificado que - em comparação com a técnica anterior - em condições extremamente suaves, com tempo e temperatura reacional consideravelmente diminuídos, hidrazidas desprotegidas ou hidrazidas protegidas com Osilila podem ser utilizadas. Uma consequência do novo processo da presente invenção é que o único subproduto
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7/112 produzido em quantidades significativas é o imidazol não tóxico. Compostos intermédios previamente desconhecidos poderiam ser isolados e/ou convertidos nos compostos triazolona por aquecimento em solventes adequados, permitindo uma síntese inesperadamente eficiente e limpa. Verificou-se surpreendentemente que um agente de sililação adequado adicionado opcional melhora ainda mais a formação do anel triazolona em termos de taxa e seletividade.
[00013] Uma grande vantagem do novo processo é o fato de que o processo não é dependente de grupos protetores específicos e, deste modo, é isento de subprodutos associados.
[00014] Portanto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto quiral, que compreende (1.1) fornecer um composto de fórmula (I)
Y3-NH2 (I) ou um sal do mesmo, em que Y3 é um resíduo arila opcionalmente substituído;
(1.2) fornecer um composto de fórmula (IIa)
O=C=N-Y0
IIa) ou fosgênio, ou um derivado de fosgênio de fórmula
IIb) y2n
NYj
IIb) em que Y0 é um resíduo alquila ou arila opcionalmente substituído, e em que Y1N e Y2N- são porções heterocíclicas
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8/112 opcionalmente substituídas com nitrogênio iguais ou diferentes preferencialmente selecionadas do grupo consistindo em imidazolila e benzimidazolila;
(1.3) fornecer um composto de fórmula /Ό (III)
(III) ou um sal do mesmo em que R1 é um resíduo alquila preferencialmente possuindo de 1 a átomos de carbono, e em que -R é
-H ou um grupo protetor hidroxila adequado preferencialmente selecionado do grupo consistindo em
SiRaRbRc e resíduos alquila, arila, alcarila ou aralquila opcionalmente substituídos, onde Ra, Rb e Rc são iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em resíduos de alquila e arila opcionalmente adequadamente substituídos;
(2) misturar e reagir os compostos de fórmulas (I), (IIa) e/ou (IIb) e (III) em um solvente em qualquer ordem para obter uma mistura reacional contendo um composto quiral de fórmula (IV) e/ou de fórmula (V)
O (IV);
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9/112
R
Y3—N
R
N (V).
[00015] De acordo com uma modalidade preferida, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto quiral, que compreende
1.1) fornecer um composto de fórmula (I)
Y3-NH2 (I) ou um sal do mesmo, em que Y3 é um resíduo arila opcionalmente substituído;
1.2) fornecer um composto de fórmula
IIa)
O=C=N-Y0
IIa)
| ou | fosgênio, ou um derivado de fosgênio de fórmula |
| IIb) | O YN NY 2 1 (IIb) |
em que Y0 é um resíduo alquila ou arila opcionalmente substituído, e em que Y1N e Y2N- são porções heterocíclicas opcionalmente substituídas com nitrogênio iguais ou diferentes, preferencialmente selecionadas do grupo consistindo em imidazolila e benzimidazolila;
(1.3) fornecer um composto de fórmula (III)
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10/112
(III) ou um sal do mesmo, em que R1 é um resíduo alquila preferencialmente possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, e em que -R é -H ou um grupo protetor hidroxila adequado preferencialmente selecionado do grupo consistindo em SiRaRbRc e resíduos alquila, arila, alcarila ou aralquila opcionalmente substituídos, onde Ra, Rb e Rc são iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em resíduos de alquila e arila opcionalmente adequadamente substituídos;
2) misturar e reagir os compostos de fórmulas (I),
IIa) e/ou (IIb) e (III) em um solvente em qualquer ordem para obter uma mistura reacional contendo um composto quiral de fórmula (IV) e/ou de fórmula (V)
em que em (2),
2.1) os compostos de fórmulas (I) e (IIa) e/ou
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11/112 (Ilb) são misturados e pelo menos parcialmente reagidos em um solvente para obter uma mistura reacional;
(2.2) e o composto de fórmula (III) é adicionado à mistura reacional obtida a partir de (2.1);
(3) por meio do aquecimento da mistura obtida de (2), opcionalmente durante e/ou após a troca de solvente, ou por meio do aquecimento de uma mistura obtida misturando o composto quiral isolado da fórmula (IV) com um solvente, até uma temperatura na faixa de 40 a 150 °C para obter um composto de acordo com a fórmula (V)
R,
O
Y3—N
N (V);
4) extrair composto de fórmula
V) preferencialmente usando um ácido aquoso adequado mais preferencialmente um ácido inorgânico aquoso e mais preferencialmente ácido clorídrico aquoso como agente de extração;
5) cristalizar o composto de fórmula (V) em um solvente;
(6) opcionalmente separar o composto cristalizado de fórmula (V) do solvente.
[00016] De acordo com uma modalidade preferida adicional, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de posaconazol, que compreende (1.1) fornecer um composto de fórmula (Ia)
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12/112
(1.2) fornecer um composto de fórmula (IIc) (1.3)
IIc);
fornecer um composto de fórmula
IIIa)
IIIa) em que pelo menos 99% das moléculas do dito composto estão presentes como composto de fórmula (IIIb) ^O zNH
HN
OH
IIIb);
(2) misturar e reagir os compostos de fórmulas (Ia), (IIc) e (IIIa) em um solvente em qualquer ordem para obter uma mistura reacional contendo um composto quiral de fórmula (IVb)
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13/112
(IVb) em que pelo menos 99% das moléculas do dito composto estão presentes como composto de fórmula (IVd)
F
N N^N
(IVd), e/ou de fórmula (Vb)
Vb), em que pelo menos 99% das moléculas do dito composto estão presentes como composto de fórmula (Vd)
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14/112
(Vd),
| em que | em (2), | ||
| (2.1) | os compostos | de fórmulas | (Ia) e (IIc) são |
| misturados | e pelo menos | parcialmente | reagidos em um |
solvente para obter uma mistura reacional;
(2.2) e o composto de fórmula (IIIa) é adicionado à mistura reacional obtida a partir de (2.1);
(3) por meio do aquecimento da mistura obtida de (2), opcionalmente durante e/ou após a troca de solvente, ou por meio do aquecimento de uma mistura obtida misturando o composto quiral isolado da fórmula (IVb) com um solvente, até uma temperatura na faixa de 40 a 150 °C para obter um composto de acordo com a fórmula (Vb);
(4) extrair o composto de fórmula (Vb) usando ácido clorídrico aquoso, como agente de extração;
(5) cristalizar o composto de fórmula (Vb) em um solvente;
(6) opcionalmente, separar o composto cristalizado de fórmula (Vb) do solvente.
[00017] Além disso, a presente invenção referese a um composto quiral opcionalmente cristalino de fórmula (IVa)
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15/112
(IVa) ou um sal do mesmo,
| em que R1 é | um resíduo | alquila | preferencialmente | ||
| possuindo de 1 | a 6 | átomos de | carbono, | mais | |
| preferencialmente | de 1 a | 4 | átomos de carbono, | mais | |
| preferencialmente | 1 ou | 2 | átomos de | carbono, | mais |
| preferencialmente | 2 átomos | de | carbono, | R1 em particular |
sendo etila, e em que -R é -H ou um grupo protetor hidroxila adequado preferencialmente selecionado do grupo consistindo em SiRaRbRc e resíduos alquila, arila, alcarila ou aralquila opcionalmente substituídos, onde Ra, Rb e Rc são iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em resíduos de alquila e arila opcionalmente adequadamente substituídos, com -R sendo preferencialmente -H ou um grupo protetor hidroxila selecionado do grupo consistindo em Si(CH3)3 e benzila, com -R sendo particularmente -H, e em que o dito composto é mais preferencialmente um composto de fórmula (IVb)
F
IVb).
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16/112 [00018]
Também, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende um composto quiral preferencialmente cristalino de fórmula (Va)
(Va) ou um sal do mesmo, em que R1 é um resíduo alquila preferencialmente possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono, a dita composição compreendendo preferencialmente um composto de fórmula (Vb)
Vb) em que, preferencialmente, pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto preferencialmente cristalino estão presentes como o isômero de fórmula (Vc)
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17/112
(Vc) preferencialmente como o isômero de fórmula (Vd)
(Vd),
| a dita composição | contendo | no | máximo | 70 ppm em | peso, | |
| preferencialmente | no | máximo | 50 | ppm | em peso, | mais |
| preferencialmente | no | máximo | 30 | ppm | em peso, | mais |
| preferencialmente | no | máximo | 10 | ppm em | peso, a | dita |
composição sendo particularmente isenta de um composto de fórmula (Ve)
Ve) preferencialmente isenta de um composto de fórmula
Vf)
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18/112
(Vf) em que -R é -CH2-C6H5, -R sendo preferencialmente selecionado do grupo consistindo em
-SiRaRbRc e, opcionalmente, resíduos alquila, arila, alcarila ou aralquila opcionalmente substituídos, onde Ra,
Rb e Rc são iguais ou diferentes e grupo consistindo em resíduos alquila são selecionados do e arila opcionalmente adequadamente substituídos, com
-R sendo mais preferencialmente um grupo protetor hidroxila.
[00019] Ainda adicionalmente, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (IIc)
O
/^N ' 1 IN (IIc) para a preparação de um agente antifúngico, preferencialmente para a preparação de uma composição quiral preferencialmente cristalina de fórmula (Vb)
(Vb), mais preferencialmente para a preparação de um
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19/112 composto preferencialmente cristalino de fórmula (Vd)
(Vd).
Breve descrição das Figuras [00020] A Figura 1 mostra o espectro de infravermelho (IV) do composto de fórmula (IIIa) tal como obtido de acordo com o Exemplo 3 da presente invenção. Na figura 1, a transmitância em % é apresentada no eixo y, enquanto que o número de onda cm-1 é apresentado no eixo x. Os seguintes picos de IV podem ser particularmente
| observados: 3341, | 3298, 2970, | 2881, 1674, | 1497, | 1447, 1319, |
| 1125, 1071, 945, | 910, 876, 775 | e 650 +/- | 2 cm-1. | |
| [00021] | A Figura 2 | mostra | o | padrão de |
difração de raio-X do composto de fórmula (IIIa) tal como obtido de acordo com o Exemplo 3 da presente invenção. Na Figura 2, a intensidade - medida como contagens por 300 segundos (escala linear) - é apresentada no eixo y, enquanto que a posição - expressa como valores 2-teta em graus - é apresentada no eixo x. Os seguintes picos de XRD podem ser particularmente observados: 9,0, 13,9, 17,4,
18,1, 20,0, 20,7, 23,4, 24,6, 27,5 e 29,2 +/- 0,2 ° 2-teta.
[00022] A Figura 3 mostra o padrão de difração de pó de raio-x (XRD) do sal de HCl do composto de fórmula (GG) conforme obtido de acordo com o Exemplo 1 (Ex1.h) da presente invenção. A razão cis:trans, isto é, a razão composto de fórmula (GGa):composto de fórmula (GGb) é
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99,2:0,8. Na Figura 3, no eixo x, a posição expressado como valores de 2 teta em graus - é mostrada, no eixo y, a intensidade - medida como contagens por segundo (escala linear) - é mostrada.
[00023] A Figura 4 mostra o espectro de infravermelho (IV) do composto de fórmula (IVa) tal como obtido de acordo com o Exemplo 4 da presente invenção. Na Figura 4, a transmitância em % é apresentada no eixo y, enquanto que o número de onda cm-1 é apresentado no eixo x. Os seguintes picos de IV podem ser particularmente
| observados: 3416, | 3118, 2870 | , 1671 | , 1618, | 1498, | 1415, 1380, |
| 1227, 1135, 1072, | 947, 823, | 728 e | 663 +/- | 2 cm-1 | . |
| [00024] | A Figura | 5 | mostra | o | padrão de |
difração de raio-X do composto de fórmula (IVb) tal como obtido de acordo com o Exemplo 4 da presente invenção. Na Figura 5, a intensidade - medida como contagens por 300 segundos (escala linear) - é apresentada no eixo y, enquanto que a posição - expressa como valores 2-teta em graus - é apresentada no eixo x. Os seguintes picos de XRD podem ser particularmente observados: 5,1, 10,5, 11,6,
14,1, 16,8, 18,9, 19,8, 21,1, 22,2 e 23, 8 +/- 0,2 0 ° 2teta.
Descrição detalhada [00025] Conforme mencionado acima, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto quiral, em que o dito processo compreende as etapas de (1.1) fornecer um composto de fórmula (I)
Y3-NH2 (I) ou um sal do mesmo,
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21/112 em que Y3 é um resíduo arila opcionalmente substituído;
(1.2) fornecer um composto de fórmula
IIa)
O=C=N-Y0 (IIa) ou fosgênio, ou um derivado de fosgênio de fórmula
IIb) y2n
NYj
IIb) em que Y0 é um resíduo alquila ou arila opcionalmente substituído, e em que Y1N e Y2N- são porções heterocíclicas opcionalmente substituídas com nitrogênio iguais ou diferentes, preferencialmente selecionadas do grupo consistindo em imidazolila e benzimidazolila;
1.3) fornecer um composto de fórmula
III)
III) ou um sal do mesmo, em que R1 é um resíduo alquila preferencialmente possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, e em que -R é -H ou um grupo protetor hidroxila adequado preferencialmente selecionado do grupo consistindo em SiRaRbRc e resíduos alquila, arila, alcarila ou aralquila opcionalmente substituídos, onde Ra, Rb e Rc são iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em
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22/112 resíduos de alquila e arila opcionalmente adequadamente substituídos;
(2) misturar e reagir os compostos de fórmulas (I), (IIa) e/ou (IIb) e (III) em um solvente em qualquer ordem para obter uma mistura reacional contendo um composto (V) quiral de fórmula (IV) e/ou de fórmula
Etapa (1.1) - Fornecer um composto de fórmula (I) [00026] De acordo com a etapa (1.1) da presente invenção, um composto de fórmula (I)
Y3-NH2 (I) em que Y3 é um resíduo arila opcionalmente substituído e/ou um sal adequado do mesmo é fornecido. Nenhuma restrição específica existe, contanto que o composto de fórmula (I) e/ou o sal adequado do mesmo possa ser usado para ser adequadamente misturado e reagido de acordo com a etapa (2) da presente invenção.
[00027] O termo resíduo arila opcionalmente substituído, conforme utilizado no contexto da presente invenção, refere-se aos resíduos arila que têm, por exemplo, até 6 ou até 12 átomos de carbono. Se tal resíduo arila é um resíduo arila substituído, o número de átomos de
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23/112 carbono se refere ao número de átomos de carbono do resíduo arila não substituído correspondente. De acordo com as modalidades preferenciais da presente invenção, resíduos arila opcionalmente substituídos são escolhidos para permitir a preparação de compostos que podem ser utilizados como agente antifúngico. Mais preferencialmente, Y3 é um resíduo arila adequadamente substituído, mais preferencialmente um resíduo fenila adequadamente substituído. Mais preferencialmente, o composto de fórmula
I) é um composto quiral de fórmula
em que Z1
Z2 são independente F ou
Cl, preferencialmente
F.
Ainda mais preferencialmente,
em que Z1 e Z2 são independentemente F ou Cl, preferencialmente F, e em que, de acordo com uma modalidade ainda mais preferida, pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto estão
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[00028] Portanto, de acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula
em que pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto estão presentes como o isômero de fórmula (Ia)
(Ia).
00029] Deste modo, a presente invenção particularmente refere-se ao processo acima definido, em que o composto de fórmula (I) é o composto de fórmula (Ia).
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25/112 [00030]
Em relação à preparação do composto de fórmula (Ia) não há particulares.
Preferencialmente o composto de fórmula (Ia) é preparado pela reação de um composto de fórmula (A)
HO
N
N
nh2
A) com um composto de fórmula (B)
(B).
Etapa (1.1) - Fornecer um composto de fórmula
A) fórmula [00031] Em relação a fornecer o composto
A), não existe nenhuma restrição particular.
de
Um processo concebível para a preparação do composto de fórmula (A) é divulgado, por exemplo, em M. Hepperle et. al
Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3359-3363, em US 6.355.801 B1 ou em EP 1 230 231 B1.
Etapa (1.1) - Fornecer um composto de fórmula (B) [00032] Em relação a fornecer o composto de fórmula (B), não existe nenhuma restrição particular. Um processo concebível para a preparação do composto de fórmula (B) é divulgado, por exemplo, em US 5.403.937, EP 0
736 030 A1 ou em WO 95/17407.
[00033] De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (B) é fornecido por um processo em que o sal de HCl do composto de fórmula (GGa)
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é transformado no composto de fórmula (B).
[00034] Em relação à conversão do sal de HCl do composto de fórmula (GGa) para o respectivo tosilato, de acordo com a fórmula (B), não existe nenhuma restrição particular.
De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção o sal pelo menos parcialmente cristalino, preferencialmente do composto de fórmula (GG)
(GG) é fornecido suspenso em um líquido adequado, mais preferencialmente diclorometano (DCM). A esta suspensão preferencialmente pelo menos uma base de nitrogênio orgânica adequada, como trietilamina (TEA) e/ou 4dimetilaminopiridina (DMAP) é/são adicionada(s).
À mistura resultante um composto contendo p-toluenossulfonila adequado como cloreto de p-toluenossulfonila
TsCl) é adicionado a uma temperatura preferencial de 10 a 40 °C e preferencialmente, reage durante 1 a 6 horas.
A mistura reacional obtida contendo o composto de fórmula (B) é
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27/112 preferencialmente adequadamente extraída, e da camada orgânica obtida, opcionalmente após a concentração adequada, o composto de fórmula (B) é obtido como um sólido, por exemplo, por cristalização, cujo sólido pode ser opcionalmente adequadamente seco e preferencialmente subsequentemente, sem qualquer tratamento intermediário adicional, utilizado como material de partida para a reação com o composto de fórmula (A). Aplicar cristalização para obter o composto de fórmula (B) permite, vantajosamente, a purificação do dito composto, bem como um aumento de escala direto dos processos aqui descritos usando o dito composto para uma produção em grande escala.
[00035] Em relação à preparação do sal de HCl do composto de fórmula (GGa), não existe nenhuma restrição particular. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, este sal de HCl é preparado de acordo com um processo do qual o sal de HCl do composto de fórmula
GG) é obtido, o dito composto de fórmula (GG) contendo o isômero cis da fórmula (GGa) e o isômero trans de fórmula
(GGa)
(GGb).
[00036] De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o dito sal de HCl preferencialmente cristalino contém pelo menos 97%
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28/112 preferencialmente pelo menos 98% e, mais preferencialmente pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (GGa) e, no máximo, 3%, preferencialmente no máximo 2% e, mais preferencialmente, no máximo 1% do sal de HCl do isômero trans de fórmula (GGb).
[00037] De acordo com uma modalidade ainda mais preferida da presente invenção, o dito composto de fórmula (GG) é obtido por um processo que compreende (I) fornecer o composto de fórmula (GG) compreendido em um primeiro solvente adequado;
(II) tratar o composto de fórmula (GG) compreendido no primeiro solvente adequado com HCl compreendido em um segundo solvente adequado para obter o sal de HCl do composto de fórmula (GG).
00038] Em particular o processo de fornecer o sal do HCl do composto de fórmula (GG), de acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, compreende as etapas de acordo com as seguintes modalidades e as seguintes combinações dos mesmos, conforme indicado:
1. Um processo para a preparação de um sal de cloreto de hidrogênio (HCl) de um composto de fórmula (GG)
OH
GG) o dito composto de fórmula (GG) contendo o isômero cis de fórmula (GGa) e o isômero trans de fórmula (GGb)
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(GGa),
(GGb), o processo compreendendo (I) fornecer o composto de fórmula (GG) compreendido em um primeiro solvente adequado;
| (II) | tratar o | composto | de fórmula | (GG) | compreendido | no | |
| primeiro | solvente | adequado | com HCl | compreendido | em | um | |
| segundo | solvente | adequado | para obter | o | sal de | HCl | do |
| composto | de fórmula (GG). |
2. O processo, de acordo com a modalidade 1, em que o composto de fórmula (GG) fornecido em (I) contém de 80 a 95%, preferencialmente de 85 a 95% do isômero cis de fórmula (GGa), e de 20 a 5%, preferencialmente de 15 a 5% do isômero trans de fórmula (GGb).
3. O processo, de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que em (I), o composto de fórmula (GG) é fornecido por um método que compreende reagir um composto de fórmula
AA)
i.1)
(AA) em que L é um grupo de saída, preferencialmente um halogênio, mais preferencialmente Cl, em um solvente com um composto nucleofílico que compreende um resíduo nucleofílico RaaaRbbbRcccSi-CH2, em que Raaa, Rbbb e Rccc são
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30/112 iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em resíduos alquila ou arila opcionalmente adequadamente substituídos, para obter uma mistura reacional contendo como intermediário um betahidroxissilano de fórmula
SiR R^R aaa bbb ccc
F a dita reação sendo preferencialmente realizada em uma temperatura na faixa de
-50 a +20 °C, mais preferencialmente de -30 a +10 °C, mais preferencialmente de -15 a +5 °C;
(i.2) tratar a mistura reacional resultante, preferencialmente sem mudança de solvente, com um reagente que promove a reação de eliminação para obter uma mistura reacional contendo um composto de fórmula (BB) (BB) em que o tratamento é realizado a uma temperatura na faixa de -20 a +70 °C, e em que o dito reagente é preferencialmente um ácido, preferencialmente um ácido inorgânico, mais preferencialmente ácido sulfúrico, em que, se o ácido sulfúrico é usado, a temperatura na qual o dito tratamento é realizado está preferencialmente na faixa de 40 a 50 °C;
(ii) reagir o composto de fórmula (BB) com um éster malônico
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R11OOC-CH2-COOR22 para obter um composto de fórmula (CC)
(CC) em que R11 e R12 são independentemente um grupo alquila opcionalmente adequadamente substituído com de 1 a 5 átomos de carbono, preferencialmente etila, em que, depois (ii) e antes de (iii), o composto de fórmula (CC) é opcionalmente separado por extração em um solvente adequado, preferencialmente ciclo-hexano;
(iii) reduzir o composto de fórmula (CC) para obter um composto de fórmula (DD)
(DD), o agente redutor sendo preferencialmente LiBH4, que é usado em uma quantidade de no máximo 2 equivalentes molares em relação ao composto de fórmula (CC), a dita redução sendo preferencialmente realizada em um solvente adequado, preferencialmente compreendendo água, o solvente sendo preferencialmente selecionado do grupo consistindo em água, álcool e uma mistura de água e pelo menos um álcool, mais preferencialmente do grupo consistindo em água, metanol, etanol, isopropanol e uma mistura de água e pelo menos um destes álcoois, mais preferencialmente do grupo consistindo em água, etanol, isopropanol e uma mistura de água e pelo menos um destes álcoois, mais preferencialmente do grupo
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32/112 consistindo em água, isopropanol, e uma mistura de água e isopropanol, o solvente mais preferido sendo uma mistura de água e isopropanol, em que o solvente preferencialmente compreende de 1 a 20% em volume, mais preferencialmente de 5 a 15% em volume de água;
(iv) acilar o composto de fórmula (DD) com anidrido isobutírico para obter um composto de fórmula (EE)
(EE), a dita acilação sendo preferencialmente realizada na presença de uma enzima adequada, preferencialmente a enzima
Novo SP 435 em um solvente adequado, preferencialmente acetonitrila ou tolueno, mais preferencialmente tolueno, em que após (iv) e antes de (v), o composto de fórmula
EE) é preferencialmente pelo menos parcialmente cristalizado;
v) reagir o composto de fórmula
EE) com um halogênio Hal2 selecionado do grupo consistindo em Cl2,
Br2 e I2, preferencialmente I2, na presença de uma base em um solvente para obter um composto de fórmula (FF)
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33/112
(FF) em que preferencialmente de 80 a 95%, mais preferencialmente de 85 a 95% das moléculas do composto
FF) de fórmula
FFa) estão presentes como o isômero cis
FFa) e preferencialmente de 20 a 5%, mais preferencialmente de 15 a 5% das moléculas do composto (FF) estão presentes como isômero trans de fórmula (FFb)
O Hal (FFb);
em que o solvente é preferencialmente acetato de etila e em que a base é preferencialmente hidrogenocarbonato de sódio, e em que a temperatura na qual o composto de fórmula (EE) reage é preferencialmente menor do que 0 °C, mais preferencialmente não maior do que -5 °C e ainda mais
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34/112 preferencialmente não superior a -10 C;
(vi.1) aquecer o composto de fórmula (FF), de preferência a uma temperatura na faixa de +70 a +100 °C, mais preferencialmente de +80 a +95 °C, mais preferencialmente de +85 a +90 °C, preferencialmente na ausência de DMPU (1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)pirimidinona), em um solvente, preferencialmente um solvente aprótico polar, por exemplo, DMF (N,Ndimetilformamida) e DMSO, mais preferencialmente DMSO, com um sal de metal alcalino de 1,2,4-triazol, preferencialmente o sal de sódio, e tratar a mistura reacional resultante com uma base adequada para promover a saponificação da porção éster como hidróxidos de metais alcalinos, bicarbonatos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalino-terrosos, bicarbonatos de metais alcalino-terrosos e carbonatos de metais alcalino-terrosos, preferencialmente bases de metais alcalinos, a dita base sendo preferencialmente adicionada em meio aquoso e/ou alcoólico, em que álcoois adequados são álcoois contendo de 1 a 6, preferencialmente de 1 a 4, mais preferencialmente de 1 a 3, mais preferencialmente 1 a 2 átomos de carbono, a dita base sendo ainda mais preferencialmente hidróxido de sódio, preferencialmente utilizada como solução aquosa, na presença de metanol, para obter um composto de fórmula (GG)
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(GG) em que preferencialmente de 80 a 95%, mais preferencialmente de 85 a 95% das moléculas estão presentes como isômero cis de fórmula (GGa)
GGa) e preferencialmente de a 5%, mais preferencialmente de 15 a 5% das moléculas estão presentes como isômero trans de fórmula (GGb)
(GGb);
(vi.2) separar o composto de fórmula (GG) da mistura reacional obtida de (vi.1) por extração em um solvente adequado, o solvente sendo preferencialmente um solvente polar imiscível em água, mais preferencialmente um éster como acetato de etila ou acetato de isopropila, um éter
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36/112 como tetraidrofurano ou metiltetraidrofurano, uma cetona como metilisobutilcetona, um solvente halogenado como DCM, tolueno, ou uma mistura de dois ou mais destes solventes, mais preferencialmente um éster ou um éter, mais preferencialmente um éter, e ainda mais preferencialmente metiltetraidrofurano.
4. O processo, de acordo com a modalidade 3, em que compreende o método de acordo com o que o composto de fórmula (GG) é fornecido em (I) compreende ainda (vii) cristalizar pelo menos parcialmente o composto de fórmula (GG) depois de (vi.2).
5. O processo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que o primeiro solvente adequado, em que o composto de fórmula (GG) está compreendido, é um solvente orgânico, preferencialmente um álcool e/ou um precursor de um álcool, um éter, uma cetona, um éster ou uma mistura de duas ou mais dos mesmos.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que o primeiro solvente adequado, em que o composto de fórmula (GG) está compreendido, é selecionado do grupo consistindo em acetato de etila, acetato de isopropila, éter dietílico, tetraidrofurano (THF), metiltetraidrofurano, dioxano, metanol, n-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-butanol, 3-metil-1-butanol, acetona, 2-butanona e metilisobutilcetona (MIBK), e em que o segundo solvente é selecionado do grupo consistindo em dioxano, tetraidrofurano (THF), éter dietílico, éter diisopropílico, éter metilterc-butílico (MTBE), acetato de etila, metanol, n-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil1-butanol, 3-metil-1-butanol e tolueno.
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7. O processo, de acordo com a modalidade 5 ou 6, em que o primeiro e/ou o segundo solvente compreende(m) um álcool e/ou um precursor de um álcool.
8. O processo, de acordo com a modalidade 7, em que o primeiro solvente é MIBK e o segundo solvente é THF, ou em tanto o primeiro quanto o segundo solvente é n-butanol.
9. O processo, de acordo com a modalidade 7 ou 8, em que o tratamento em (II) é realizado a uma temperatura na faixa de 20 a 100 °C, preferencialmente de 40 a 80 °C, mais preferencialmente de 55 a 65 °C.
10. O processo, de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 9, em que em (II), o HCl compreendido no segundo solvente é utilizado em relação ao composto de fórmula (GG) em uma razão molar HCl:(GG) na faixa de 1,0:1 a 2,0:1, preferencialmente de 1,1:1 a 1,8:1, mais preferencialmente de 1,2:1 a 1,7:1, mais preferencialmente de 1,3:1 a 1,5:1.
11. O processo, de acordo com qualquer uma das modalidades 7 a 10, que compreende ainda, depois de (II), cristalizar pelo menos parcialmente o sal de HCl do composto de fórmula (GG).
12. O processo, de acordo com a modalidade 11, em que o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (GG) contém pelo menos 97%, preferencialmente pelo menos 98% e mais preferencialmente pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (GGa), e no máximo de 3%, preferencialmente no máximo 2% e mais preferencialmente no máximo 1% do sal de HCl do isômero trans de fórmula (GGb).
13. O processo, de acordo com qualquer uma das
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38/112 modalidades 7 a 12, que compreende ainda (lla) separar o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (GG), preferencialmente por filtração, opcionalmente seguido por lavagem com um solvente apropriado, preferencialmente com MIBK.
14. O processo, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, em que o tratamento em (II) é realizado a uma temperatura na faixa de 0 a 100 °C e em que, em (II), o HCl compreendido no segundo solvente é utilizado em relação ao composto de fórmula (GG) em uma razão molar HCl:(GG) na faixa de 1,0:1 a 3,0:1, preferencialmente de 1,5:1 até 2,5:1, mais preferencialmente de 2,0:1 a 2,2:1.
15. O processo, de acordo com a modalidade 14, que compreende ainda, depois de (II), cristalizar pelo menos parcialmente o sal de HCl do composto de fórmula (GG).
16. O processo, de acordo com a modalidade 15, em que o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado contém de 80 a 95%, preferencialmente de 85 a 95% do sal de HCl do isômero cis da fórmula (GGa), e de 20 a 5%, preferencialmente de 15 a 5% do sal de HCl do isômero trans da fórmula (GGb).
17. O processo, de acordo com a modalidade 15 ou 16, que compreende ainda (llb) separar o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (GG), preferencialmente por filtração, opcionalmente seguido por lavagem com um solvente apropriado, preferencialmente com éter metiltercbutílico (MTBE), acetona ou metilisobutilcetona (MIBK), mais preferencialmente com MTBE.
18. O processo, de acordo com a modalidade 17 ou a
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39/112 modalidade 13, que compreende ainda (III) submeter o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (GG) à extração sólida em um solvente adequado, preferencialmente compreendendo MIBK, para obter o sal de HCl do composto de fórmula (GG), aumentando deste modo o teor em relação ao sal de HCl do isômero cis de fórmula (GGa).
19. O processo, de acordo com a modalidade 18, em que o solvente adequado é MIBK ou uma mistura de MIBK e um álcool, preferencialmente n-butanol, a razão molar de MIBK em relação ao álcool estando, preferencialmente, na faixa de 0,5:1 a 10:1, mais preferencialmente de 0,75:1 a 5:1, mais preferencialmente de 0,95:1 a 1,05:1.
20. O processo, de acordo com a modalidade 18 ou 19, em que a extração sólida é realizada a uma temperatura na faixa de 20 a 100 °C, preferencialmente de 40 a 80 °C, mais preferencialmente de 55 a 65 °C.
| 21. O | processo, de acordo | com | qualquer uma | das |
| modalidades | 18 a 20, em que em (III | ), a | concentração do | sal |
| de HCl do composto de fórmula (GG) | está | na faixa de 0, | 25 a | |
| 0,75, preferencialmente de 0,55 | a | 0,65 mol/litro | de | |
| solvente. | ||||
| 22. O | processo, de acordo | com | qualquer uma | das |
| modalidades | 18 a 21, que compreende | ainda, depois de (I | II), | |
| isolar o sal | de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do | |||
| composto de | fórmula (GG). | |||
| 23. O | processo, de acordo | com | qualquer uma | das |
| modalidades | 18 a 22, em que o | sal | de HCl pelo menos | |
| parcialmente | cristalizado do composto de fórmula | (GG) | ||
| obtido de ( | III) contém pelo menos | 97% | , preferencialmente |
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40/112 pelo menos 98% e mais preferencialmente pelo menos 99% do sal de HCl do isômero cis de fórmula (GGa), e no máximo de 3%, preferencialmente no máximo 2% e mais preferencialmente no máximo 1% do sal de HCl do isômero trans de fórmula (GGb).
24. O processo, de acordo com qualquer uma das modalidades 18 a 23, que compreende ainda (IIIa) isolar o sal de HCl pelo menos parcialmente cristalizado do composto de fórmula (GG) da mistura obtida de (III), preferencialmente por filtração, opcionalmente seguido por lavagem com um solvente apropriado, preferencialmente com éter dietílico ou éter metiltercbutílico (MTBE).
25. O processo, de acordo com a modalidade 24, que compreende ainda submeter o sal de HCl obtido de (IIIa) à extração sólida de acordo com o processo de qualquer uma das modalidades 18 a 23, preferivelmente seguido por separação do sal de HCl obtido dessa forma de acordo com o
| processo | da | modalidade | 24. | |||||
| Etapa (1 | .1) | - Reação | do | composto | de fórmula (A) com | o | ||
| composto | de | fórmula (B) | ||||||
| [0 | 0039] No | que | diz | respeito ao | composto | de | ||
| fórmula | (A) | com o | composto | de | fórmula | (B), não | há |
restrições particulares, contanto que o composto de fórmula (I) seja obtido.
[00040] Preferencialmente, de acordo com a etapa (1.1) da presente invenção, o composto de fórmula (I) é fornecido por um processo que compreende (aa) reagir um composto de fórmula (A)
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41/112
HO
N
N
nh2 (A) em um solvente adequado e na presença de uma base adequada, com um composto de fórmula (B)
(B).
[00041] Enquanto em relação ao solvente adequado não há restrições particulares, os solventes preferenciais de acordo com a presente invenção são solventes polares. Em particular, o solvente adequado é um solvente polar prótico ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos, ou um solvente polar aprótico ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Mais preferencialmente, o solvente adequado é selecionado do grupo consistindo em dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), Nmetilpirrolidona (NMP), sulfolano, metanol, etanol, npropanol e isopropanol, com etanol ou DMSO sendo particularmente preferidos.
[00042] Opcionalmente, a reação na etapa (aa) é realizada na presença de pelo menos um antioxidante apropriado, como hidroxitolueno butilado (BHT).
[00043] Em relação à base adequada, não há restrições particulares, contanto que o composto de fórmula (A) e o composto de fórmula (B) possam reagir entre si para produzir o produto desejado. Bases preferenciais de acordo com a presente invenção são bases inorgânicas, mais
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42/112 preferencialmente carbonates, hidróxidos e/ou hidrogenocarbonatos, e misturas dos mesmos. Ainda mais preferencialmente, os cátions respectivos são selecionados do grupo consistindo em íons de metais alcalinos, íons de metais alcalino-terrosos ou misturas dos mesmos. Como metais alcalinos, lítio, sódio ou potássio podem ser mencionados. Como metais alcalino-terrosos, magnésio, cálcio, estrôncio ou bário podem ser mencionados. Deste modo, uma base preferencial é, particularmente, um carbonato de metal alcalino e/ou um carbonato de metal alcalino-terroso, um hidróxido de metal alcalino e/ou um hidróxido de metal alcalino-terroso e/ou um hidrogenocarbonato de metal alcalino e/ou um hidrogenocarbonato de metal alcalino-terroso, com hidróxido de sódio e carbonato de potássio sendo particularmente preferidos.
[00044] Em relação à base hidróxido de sódio preferida, é especialmente preferido empregar a dita base como solução aquosa. Verificou-se que utilizar uma solução aquosa com concentração de pelo menos 20% em peso, preferencialmente pelo menos 45% em peso em relação à base é especialmente vantajoso, e leva a uma aceleração significativa da taxa de reação, bem como de maior seletividade da dita reação pela redução da formação de subprodutos.
[00045] Em relação ao composto de fórmula (A), o uso de um excesso do composto de fórmula (B) é preferido. Deste modo, a presente invenção refere-se ao processo acima definido em que, na etapa (aa), a razão molar do composto de fórmula (B) para o composto de fórmula (A) é maior do
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43/112 que um. Além disso, razões molares preferenciais estão na faixa de mais de 1:1 até 1,2:1. Razões molares especialmente preferidas estão na faixa de 1,05:1 até 1,15:1, com uma razão molar de 1,1:1 sendo particularmente preferida.
[00046] Em relação ao composto de fórmula (A), o uso de um excesso de base é preferido. Deste modo, a presente invenção refere-se ao processo acima definido em que, na etapa (aa), a razão molar da base para o composto de fórmula (A) é maior do que um. Além disso, razões molares preferenciais estão na faixa de mais de 1:1 até 2,0:1, mais preferencialmente de mais de 1:1 até 1,8:1, mais preferencialmente de mais de 1:1 até 1,6, mais preferencialmente de mais de 1:1 até 1,5:1.
[00047] A temperatura na qual a reação em (aa) é realizada pode ser adequadamente escolhida. Temperaturas preferenciais estão na faixa de 20 até no máximo 35 °C, mais preferencialmente de 25 até no máximo 32 °C.
[00048] O pH no qual a reação em (aa) é realizada é adequadamente controlado pela adição da base acima definida. Em particular, a reação é realizada em um pH de pelo menos 10.
[00049] A partir da etapa (aa) da presente invenção, o composto de fórmula (I) é obtido como produto cristalizado contido na mistura reacional. De acordo com uma modalidade preferencial, o composto de fórmula (I) é adequadamente separado da mistura reacional e, opcionalmente, adequadamente lavado. A dita lavagem opcional é preferencialmente realizada com uma base como agente de lavagem, em que as bases inorgânicas tais como
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44/112 hidróxido de sódio são preferidas. As concentrações de base de 0,1 a 5% em peso são preferidas, com 0,5 a 2% em peso sendo particularmente preferidas. Adicionalmente, o composto de fórmula (I) pode ser adicionalmente lavado pelo menos uma vez com água e/ou pelo menos uma vez com um álcool adequado como isopropanol.
[00050] Enquanto, em geral, o produto assim obtido pode ser utilizado para outras etapas sem tratamento adicional, é preferível, de acordo com a presente invenção, recristalizar o produto obtido a partir da etapa (aa). Portanto, a presente invenção refere-se ao processo acima definido que compreende ainda (bb) recristalizar o composto de fórmula (I).
[00051] Enquanto qualquer método de recristalização adequado é concebível, é especialmente preferível recristalizar o composto de fórmula (I) pelo menos uma vez a partir de acetonitrila e/ou água. Verificou-se que, em comparação com o isolamento a partir de água, o produto obtido a partir da recristalização a partir de acetonitrila pode ser seco de modo muito mais fácil, e assim, a recristalização a partir de acetonitrila permite condições pós-tratamento mais brandas.
[00052] A secagem do composto recristalizado de fórmula (I) assim recristalizado é preferencialmente realizada a uma temperatura de no máximo 75 °C,
| preferencialmente | de n | o máximo 70 | °C a | uma | pressão | |
| preferencialmente | de | no | máximo | 500 | mbar, | mais |
| preferencialmente | de | no | máximo | 100 | mbar, | mais |
| preferencialmente | de no | máximo | 75 mbar. | |||
| [00053] | Mais | preferencialmente, | a |
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45/112 recristalização, ou secagem, ou recristalização e secagem é/são realizadas sob atmosfera inerte, como sob atmosfera de nitrogênio.
[00054] Opcionalmente, o produto pode ser tratado com um material poroso adequado para remover as impurezas remanescentes. Entre outros, carvão vegetal pode ser mencionado como um material apropriado.
Etapa (1.2)
Fornecer um composto de fórmula
IIa) ou (IIb)
00055] De acordo com a etapa (1.2) do processo da presente invenção, um composto de
O=C=N-Yn 0 (IIa) fórmula (IIa) ou (IIb)
O
YN NY 2 1 (IIb) é fornecido.
[00056] Em relação ao composto de fórmula
IIa), o resíduo Y0 é um resíduo de alquila ou arila opcionalmente substituído.
O termo resíduo arila opcionalmente substituído conforme utilizado no contexto da presente invenção, refere-se aos resíduos arila que têm, por exemplo, até 6 ou até 12 átomos de carbono. Se tal resíduo arila é um resíduo arila substituído, o número de átomos de carbono se refere ao número de átomos de carbono do resíduo arila não substitituído correspondente. O termo resíduo alquila opcionalmente substituído conforme utilizado no contexto da presente invenção, refere-se aos resíduos alquila lineares ou ramificados que têm, por exemplo, de 1 a 20, preferencialmente de 1 a 10 átomos de
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46/112 carbono. Se tal resíduo arila é um resíduo alquila substituído, o número de átomos de carbono se refere ao número de átomos de carbono do resíduo alquila não substitituído correspondente. Como o composto preferencial de fórmula (IIa), fenilisocianato pode ser mencionado.
[00057] Em, relação ao composto de fórmula (IIb), os resíduos Y1N- e Y2N- são iguais ou diferente e são porções heterocíclicas com nitrogênio opcionalmente substituídas. O termo heterociclo nitrogenado, como utilizado no contexto da presente invenção, refere-se a um resíduo cíclico que contém pelo menos um, preferencialmente um, dois ou três, mais preferencialmente dois átomos de nitrogênio. A estrutura cíclica como preferencialmente contém de cinco a dez átomos no total, preferencialmente de cinco a nove átomos no total. Resíduos especialmente preferidos de Y1N- e Y2N- são imidazolila ou benzimidazolila. De acordo com uma modalidade especialmente preferida da presente invenção, o composto de fórmula (IIb) é carbonildiimidazol (CDI) de fórmula (IIc)
O ^N^N^ (IIc).
[00058] Tipicamente, o composto de fórmula (IIb) é utilizado contido em um solvente apropriado, ou em uma mistura de dois ou mais solventes apropriados. Tal solvente adequado é, por exemplo, DCM, THF, Me-THF, DMF, acetonitrila, um éster tipo acetato de etila ou acetato de butila, com DCM sendo especialmente preferido.
Etapa (1.3) - Fornecer um composto de fórmula (III) [00059] De acordo com a etapa (1.3) da presente
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47/112 invenção, um composto de fórmula (III)
(III) ou um sal adequado do mesmo é fornecido.
[00060] No composto de acordo com a fórmula (III), o resíduo R1 é preferencialmente um resíduo de alquila linear ou ramificado que preferencialmente possui de 1 a 6 átomos de carbono, a saber, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, a saber, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, particularmente átomos de carbono.
[00061] Além disso, no composto de fórmula (III), o resíduo -R é -H ou um grupo protetor hidroxila adequado. Grupos protetores concebíveis são dados, por exemplo, em Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley-Interscience (1999).
Preferencialmente, o grupo protetor hidroxila adequado é benzila ou um grupo -SiRaRbRc, em que os resíduos Ra, Rb e Rc podem ser iguais ou diferentes e são, preferencialmente, resíduos alquila ou arila. O termo resíduo arila, conforme usado neste contexto da presente invenção, referese a um grupo aromático carbocíclico, tal como fenila, naftila ou similares. O termo resíduo alquila, conforme utilizado no contexto da presente invenção, refere-se a porções alquila lineares ou ramificadas que têm,
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48/112 preferencialmente, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, mais preferencialmente 1, 2 ou 3 átomo de carbono, mais preferencialmente 1 átomo de carbono. Especialmente preferencialmente, o resíduo -R é -H ou um grupo protetor hidroxila selecionado do grupo consistindo em -Si(CH3)3 e benzila, com -R mais preferencialmente sendo -H.
[00062] Ainda mais preferencialmente, o composto de fórmula (III) é fornecido como composto cristalino com uma quantidade específica de moléculas presentes como o composto de fórmula
HN
zNH
Deste modo, a presente invenção referese ao processo acima definido, em que o composto de fórmula
III) é um composto preferencialmente /O zNH HN
OH (IIIa) e em que, de acordo com uma modalidade preferida adicional, pelo menos 95%, preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto cristalino estão presentes como o composto de fórmula (IIIb)
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49/112 /NH HN
OH [00064] Em geral, não há restrições específicas quanto à preparação do composto de fórmula (III), em particular de fórmula (IIIa).
[00065] De acordo com um processo preferencial, o composto de fórmula (III), em que -R = -H ou um resíduo SiRa,RbRc é fornecido na etapa (1.3) da presente invenção por um processo que compreende as seguintes etapas:
| (a) | fornecer | um | composto quiral de fórmula (i |
| O | |||
| J-L ^O^ | „Y | ||
| 'N^ H | (i); |
em que Y é uma porção arila opcionalmente substituída, preferivelmente uma porção fenila opcionalmente substituída, mais preferencialmente fenila não substituída, o dito fornecimento em (a) preferencialmente compreendendo reagir propionaldeído em um solvente com um composto de fórmula (j)
O=N-Y (j), preferencialmente com nitrosobenzeno, na presença de um sistema de catalisador, preferencialmente compreendendo pelo menos um organocatalisador, mais preferencialmente prolina (Pro), mais preferencialmente D-Pro, o dito sistema catalisador opcionalmente compreendendo ainda um promotor, preferencialmente um derivado de ureia, mais
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50/112 preferencialmente 1-(2-dimetilaminoetil)-3-fenilureia, em que preferencialmente, pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos
99% das moléculas do dito composto quiral de fórmula fornecido em (a) estão presentes como
H
O. ,Y
N H dita reação de propionaldeído com o composto de fórmula (j) sendo preferencialmente realizada a uma temperatura na faixa de -15 a +5 °C, preferencialmente de a +3 °C mais preferencialmente de -10 a 0 preferencialmente em diclorometano como solvente preferencialmente na presença de uma quantidade catalítica de um ácido, preferencialmente ácido acético ou ácido propiônico;
(b) reagir o composto de fórmula (i) com H2N-NH-CHO em um solvente, preferencialmente diclorometano, para obter um composto de acordo com a fórmula ii)
em que a dita reação é preferencialmente realizada na presença de uma peneira molecular, preferencialmente com um diâmetro de poro determinado de acordo com DIN 66131 na faixa de 0,3 a 0,5 nm (nanômetro, 3 a 5 angstrons), e em que a dita reação é preferencialmente realizada a uma
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51/112 temperatura na faixa de -10 a +20 °C, preferencialmente de
-5 a +5 °C;
(c) separar o composto de fórmula (ii) da mistura reacional obtida de (b) por extração com solvente, em que antes de (c), uma troca de solvente é preferencialmente realizada;
(d) opcionalmente reagir o composto de fórmula (ii) em um solvente, preferencialmente em uma temperatura na faixa de 15 a 70 °C, com um agente de sililação que compreende o resíduo -SiRaaRbbRcc para obter um composto de fórmula (iii)
em que os resíduos Raa, Rbb e Rcc podem ser iguais ou diferente e são, preferencialmente, resíduos alquila ou arila, mais preferencialmente resíduos alquila com de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, e em que o agente de sililação é preferencialmente hexametildisilazano, trimetilclorossilano, bistrimetilsililacetamida ou uma mistura de dois ou três desses compostos, mais preferencialmente bistrimetilsililacetamida;
e) reagir o composto de fórmula (ii) ou reagir o composto de fórmula (iii) com um composto nucleofílico que compreende um resíduo nucleofílico R1, o composto nucleofílico preferencialmente sendo um composto de
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Grignard R1MgX, em que X é preferencialmente selecionada do
| grupo consistindo | em Cl, | Br | e I, | e | em que | R1 é | |
| preferencialmente | um | resíduo | alquila | tendo | |||
| preferencialmente | de | 1 a | 6 | átomos | de | carbono, | mais |
| preferencialmente | de | 1 a | 4 | átomos | de | carbono, | mais |
| preferencialmente | 1 | ou 2 | átomos | de | carbono, | mais | |
| preferencialmente | 2 | átomos | de | carbono | , em um solvente, | ||
| preferencialmente | selecionado | do grupo | consistindo em |
tolueno, tetraidrofurano (THF), MTBE e uma mistura de THF e fórmula iv)
MTBE, para obter um composto de
(iv), em que é o composto nucleofílico é preferencialmente CH3CH2MgCl, em que a reação com o composto nucleofílico é preferencialmente realizada a uma temperatura na faixa de 80 a 0 °C, preferencialmente de -75 a -10 °C, mais preferencialmente de -70 a -25 °C;
(f) reduzir o composto de fórmula (iv), preferencialmente por hidrogenação, em que preferencialmente uma mistura de solventes que compreende um álcool que compreende de 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente metanol, etanol, isopropanol, mais preferencialmente metanol, é utilizado, para obter um composto de fórmula (III) com R = H
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em que a hidrogenação é realizada preferencialmente a uma temperatura na faixa de 15 a 35 °C, preferencialmente de 20 a 30 °C, a uma pressão de hidrogênio na faixa de 0,5 a 50 bar, preferencialmente de 1 a 20 bar, mais preferencialmente de 1 a 10 bar, na presença de um catalisador contendo metal precioso, preferencialmente um catalisador contendo paládio, mais preferencialmente um catalisador de Pd/C;
(g) opcionalmente cristalizar o composto de fórmula (III) com R = H, em que o composto de fórmula (III) é preferencialmente cristalizado a partir de uma mistura de MTBE e ciclo-hexano (CHX);
(h) opcionalmente recristalizar o composto de fórmula (III) com R = H, em que o composto de fórmula (III) com R = H é preferencialmente recristalizado a partir de acetato de isopropila;
(i) opcionalmente reagir o composto opcionalmente cristalizado de fórmula (III) com R=H em um solvente com um agente de sililação que compreende o resíduo -SiRaRbRc para obter um composto de fórmula (III) com R = SiRaRbRc
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54/112 /NH HN
R
O^
SiR RR abc em que os resíduos Ra, Rb e Rc são como definidos acima.
Etapa (2) - Mistura e reação dos compostos de fórmulas (I), (IIa) e/ou (IIb) e (III) [00066] Como com a etapa (2) da presente invenção, os compostos de fórmulas (I), (IIa) e/ou (IIb), preferencialmente (IIb), e (III) podem ser misturados em qualquer ordem adequada, em que cada um dos ditos compostos pode ser utilizado como tal ou contido em pelo menos um solvente adequado ou em uma mistura de solventes adequada.
[00067] De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, em uma primeira etapa (2.1), os compostos de fórmulas (I) e (IIa) e/ou (IIb), preferencialmente (IIb), são misturados e pelo menos parcialmente reagidos em um solvente para obter uma mistura reacional.
[00068] Não há restrições particulares em relação ao solvente em que a reação na etapa (2) e/ou na etapa (2.1) é realizada. Preferencialmente, o solvente é um solvente aprótico polar ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Mais preferencialmente, o pelo menos um solvente é selecionado do grupo consistindo em diclorometano (DCM), tetraidrofurano (THF), metiltetraidrofurano (MeTHF), dimetilformamida (DMF), acetonitrila (AN), um éster, preferencialmente acetato de butila (BuAc) ou acetato de
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55/112 etila (EtAc), e uma mistura de dois ou mais dos mesmos, preferencialmente DCM ou THF. Especialmente preferencialmente, o solvente é DCM.
[00069] Como descrito acima, é particularmente preferido utilizar o composto de fórmula (IIa) e/ou (IIb), preferencialmente (IIb), contido em DCM. Como com o composto de fórmula (I), é concebível introduzi-lo como um composto sólido, como, por exemplo, obtido de acordo com a etapa (bb) descrita acima, em que o composto de fórmula (I) é recristalizado, preferencialmente a partir de acetonitrila, ou contido em um solvente adequado, como DCM. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (I) é introduzido como um composto sólido obtido a partir da etapa (bb) na solução contendo o composto de fórmula (IIa) ou (IIb), em que DCM é o solvente mais preferido.
[00070] Preferencialmente, o composto de fórmula (IIa) ou (IIb) e o composto de fórmula (I) são utilizados em uma relação molar, de modo que o composto de fórmula (IIa) ou (IIb) é usado em excesso.
Preferencialmente, a dita razão molar está na faixa maior que 1:1 a 1,3:1, mais preferencialmente de mais de 1:1 até 1,2:1, mais preferencialmente de 1,05:1 até 1,15:1, como 1,1:1.
[00071] Após a etapa (2.1), é preferível adicionar o composto de fórmula (III) à mistura reacional obtida da etapa (2.1).
[00072] Como com o composto de fórmula (III), é concebível introduzi-lo como um composto sólido, como, por exemplo, obtido de acordo com a etapa (h) descrita acima,
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56/112 em que o composto de fórmula (III) é recristalizado, preferencialmente a partir de acetato de isopropila, ou contido em um solvente adequado, como DCM, THF ou, preferencialmente, uma mistura dos mesmos. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (III) é introduzido como um composto sólido obtido a partir da etapa (h) na mistura reacional obtida a partir da etapa (2.1).
[00073] Preferencialmente, o composto de fórmula (III) é utilizado, em relação ao composto de fórmula (I), em uma razão molar de modo que o composto de fórmula (III) seja usado em excesso. Preferencialmente, a dita razão molar está na faixa maior que 1:1 a 1,3:1, mais preferencialmente de mais de 1:1 até 1,2:1, mais preferencialmente de 1,05:1 até 1,15:1, como 1,1:1.
[00074] A temperatura na qual a reação na etapa (2) é realizada, está preferencialmente na faixa de -20 a +40 °C. Mais preferencialmente, a reação na etapa (2.1) é realizada a uma temperatura na faixa de -20 a +20 °C, mais preferencialmente de -15 a 0 °C, mais preferencialmente de
-10 a -5 °C. A reação de acordo com a etapa (2.2) da
| presente invenção | é preferencialmente | realizada | a | uma | |||
| temperatura na | faixa | de -20 | a | + 4 | 0 °C, | mais | |
| preferencialmente, | em um | primeiro | período | reacional, | na | ||
| faixa de -20 a 0 ° | C, mais | preferencialmente | de -5 | a 0 | °C, | ||
| mais preferencialmente de | -15 a -5 | °C, | e, | em um | período | ||
| reacional subsequente, | na faixa | de | -5 | a +40 | °C, |
preferencialmente de 15 a 40 °C, mais preferencialmente de a 35 °C, mais preferencialmente 30 °C.
[00075] Geralmente, o composto de fórmula (IV)
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57/112 pode ser cristalizado a partir de pelo menos um solvente adequado, por exemplo, de acetonitrila. Preferencialmente, de acordo com a presente invenção, o composto de fórmula (IV) é cristalizado diretamente a partir da mistura reacional. Por exemplo, em um período reacional subsequente, a mistura reacional descrita acima é preferencialmente adequadamente resfriada para iniciar a cristalização do composto de fórmula (IV), em que a mistura reacional é preferencialmente resfriada para iniciar a cristalização e, posteriormente ela é adicionalmente resfriada até uma temperatura na faixa de -10 a +5 °C, mais preferencialmente de -5 a +5 °C. Cristais de sementes podem ser adicionados para iniciar a cristalização.
[00076] Portanto, a presente invenção refere-se ao processo acima definido, que compreende isolar o composto quiral de fórmula (IV)
a partir da mistura reacional obtida de (2).
[00077] Conforme descrito, o dito isolamento é preferencialmente realizado por cristalização. Além disso, também é concebível isolar o composto de fórmula (IV) por cromatografia.
[00078] A partir da reação na etapa (2), o composto preferencialmente cristalizado adequadamente isolado de fórmula (IV) é obtido.
[00079] Após a separação do seu líquido mãe, o
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58/112 composto cristalizado de fórmula (IV) pode ser adequadamente lavado pelo menos uma vez e, opcionalmente, seco.
[00080] De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, o composto de fórmula (IV), sendo um composto de fórmula (IVb), em particular, sendo um composto de fórmula (IVd) como descrito neste documento, é cristalizado diretamente a partir da mistura reacional preferencialmente contendo imidazol e um solvente, tal como preferencialmente DCM e pela aplicação dos períodos e condições reacionais descritos acima.
[00081] Surpreendentemente, verificou-se que, no caso o composto de fórmula (IVb), em particular do composto de fórmula (IVd), ele é diretamente cristalizado a partir da mistura reacional, em particular contendo DCM e imidazol, o composto de fórmula (IVb), em particular o composto de fórmula (IVd) pode cristalizar como o aduto composto de fórmula (IVd): imidazol: DCM por exemplo, como um aduto 1:1:1, em que o dito aduto é obtido em pelo menos uma forma polimórfica.
[00082] Após a separação do seu líquido mãe, o composto cristalizado de fórmula (IVd) pode ser adequadamente lavado pelo menos uma vez e, opcionalmente, seco. O produto pode ser recristalizado a partir de DCM para produzir o mesmo aduto 1:1:1 tal como é descrito acima, ou a partir de acetonitrila para produzir um aduto 1:1 com imidazol.
[00083] O processo de cristalização do composto de fórmula (IVd) como aduto diretamente a partir da mistura reacional, como descrito acima, leva a um processo
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59/112 melhorado, porque ele evita a aplicação de exigência técnica complexa e permite um fácil isolamento do produto cristalino, resultando adicionalmente em baixas quantidades de impurezas no produto isolado, bem como em rendimentos elevados do dito produto.
[00084]
Dependendo das condições de cristalização específicas e/ou dos componentes contidos na mistura reacional, também outros adutos são concebíveis, cada um possivelmente estando presente em pelo menos uma forma polimórfica.
[00085] Deste modo a presente invenção refere se também a um composto quiral opcionalmente cristalino de fórmula (IVa)
O
R (IVa) ou um sal do mesmo, em que R1 é um resíduo alquila preferencialmente possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono, R1 em particular sendo etila, e em que -R é -H ou um grupo protetor hidroxila adequado preferencialmente selecionado do grupo consistindo em SiRaRbRc e resíduos alquila, arila, alcarila ou aralquila opcionalmente substituídos, onde Ra, Rb e Rc são iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em
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60/112 resíduos de alquila e arila opcionalmente adequadamente substituídos, com -R sendo preferencialmente -H ou um grupo protetor hidroxila selecionado do grupo consistindo em
-Si(CH3)3 e benzila, com -R sendo particularmente -H, e em que o dito composto é mais preferencialmente um composto de fórmula (IVb)
F
OH (IVb).
[00086] De acordo com uma modalidade ainda mais preferencial, pelo menos 95%, preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto de fórmula (IVb) estão presentes como o composto de fórmula (IVc)
O·
R (IVc) mais preferencialmente como o composto de fórmula
IVd)
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61/112
F
N
Y-'N (IVd).
[00087] De acordo com uma modalidade opcional da presente invenção, a reação na etapa (2) pode ser realizada na presença de um ácido que é utilizado estequiometricamente ou preferencialmente utilizado em uma quantidade sub-estequiométrica. Tipicamente, o ácido usado é pelo menos parcialmente solúvel no solvente ou mistura de solventes utilizado na etapa (2). Mais preferencialmente, o ácido é o ácido trifluoracético (TFA) ou ácido paratoluenossulfônico (PTSA), com ácido trifluoracético (TFA) sendo especialmente preferido.
[00088] No entanto, conforme indicado, a reação na etapa (2) pode ser realizada na ausência de ácido trifluoracético (TFA), preferencialmente na ausência do ácido trifluoracético (TFA) ou ácido paratoluenossulfônico (PTSA), mais preferencialmente na ausência de um ácido.
[00089] Conforme descrito acima, o processo da presente invenção, em comparação com processos conhecidos da técnica anterior, em particular comparado com processos conhecidos para a preparação do posaconazol, é caracterizado pelo fato de que ele é realizado na ausência de um composto de fórmula Cl-C(=O)-O-Ph (cloroformiato de fenila), particularmente na ausência de um éster de um ácido fórmico halogenado. Deste modo, o uso de compostos mutagênicos é evitado, que pode ser encontrado no produto
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62/112 final ou a composição farmacêutica contendo tal produto.
Etapa (3) - aquecimento da mistura obtida na etapa (2) [00090] De acordo com uma primeira modalidade preferencial da presente invenção, a mistura reacional obtida da etapa (2), sem isolamento do composto de fórmula (IV), é submetida a uma etapa de aquecimento (3).
[00091] Opcionalmente, antes do aquecimento, o solvente presente na mistura reacional obtida a partir da etapa (2) pode ser trocado por pelo menos um solvente adicional. Preferencialmente, a mistura reacional obtida a partir da etapa (2) contém um solvente selecionado do grupo consistindo em diclorometano (DCM), tetraidrofurano (THF), metiltetraidrofurano (MeTHF), acetonitrila (AN), um éster, preferencialmente acetato de butila (BuAc) ou acetato de etila (EtAc) e dimetilformamida (DMF), e uma mistura de dois ou mais dos mesmos, preferencialmente DCM ou THF, particularmente DCM. Se a troca de solvente é realizada, os solventes descritos acima são trocados por um solvente que permite as condições de aquecimento da etapa (3) descritas em detalhes abaixo neste documento. Preferencialmente, tal solvente preferencialmente usado para o aquecimento na etapa (3) é selecionado do grupo consistindo em tolueno, benzeno, um éster de um ácido carboxílico saturado, preferencialmente acetato de isopropila, dimetilformamida (DMF), acetonitrila (AN), metiltetraidrofurano (Me-THF), metilisobutilcetona (MIBK), dioxano, hexametildissilazano (HMDS) e uma mistura de dois ou mais dos mesmos, preferencialmente tolueno ou acetato de isopropila.
[00092] De acordo com uma segunda modalidade preferida, o composto de fórmula (IV) é adequadamente
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63/112 isolado após a etapa (2), preferencialmente por cristalização. Como com esta modalidade da presente invenção, o composto preferencialmente cristalizado isolado de fórmula (IV) é misturado com um solvente adequado antes do aquecimento na etapa (3), em que o solvente é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em tolueno, benzeno, um éster de um ácido carboxílico saturado, preferencialmente acetato de isopropila, dimetilformamida (DMF), acetonitrila (AN), metiltetraidrofurano (Me-THF), metilisobutilcetona (MIBK), dioxano, hexametildissilazano (HMDS) e uma mistura de dois ou mais dos mesmos preferencialmente tolueno ou acetato de isopropila.
[00093]
A temperatura a que tal mistura aquecida na etapa
3) é preferencialmente compreendida na faixa de 40 a 150 °C preferencialmente de 60 a
140 °C mais preferencialmente de 7 0 a
130 °C. Temperaturas típicas estarão compreendidas na faixa de 70 a 80 ou de 80 a 90 ou de 90 a 100 ou de 100 a 110 ou de
110 a 120 ou de 120 a 130
C.
[00094] De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, antes do aquecimento de acordo com a etapa (3), o composto de fórmula (IV), quer como contido na mistura reacional obtida da etapa (2) com uma troca de solvente subsequente opcional conforme descrita acima, ou como contido na mistura obtida a partir do isolamento adequado do composto de fórmula (IV) e mistura do composto isolado com um solvente adequado, como descrito acima, é misturado e reage com um agente de sililação adequado. Tal mistura com um agente de sililação
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64/112 é particularmente preferencialmente realizada se o resíduo -R, como descrito acima, for -H, isto é, no caso do grupo hidroxila respectivo do composto de fórmula (III) ser empregado na sua forma não protegida.
[00095] Nenhuma restrição particular existe para tal agente de sililação. Um agente de sililação concebível é, por exemplo, um haleto de trialquilsilila, mais preferencialmente um cloreto de trialquilsilila e/ou iodeto de trialquilsilila, em particular cloreto de trimetilsilila (TMSCl) e/ou iodeto de trimetilsilila (TMSI). De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, bistrimetilsililacetamida (BSA) é usada como agente de sililação. Opcionalmente, em particular se BSA for usada, a reação do composto de fórmula (IV) com o agente de sililação é realizada na presença de um ácido adequado, preferencialmente um ácido de Lewis, mais preferencialmente um ácido de Lewis contendo silício, particularmente iodeto de trimetilsilila (TMSI).
[00096] Em relação ao composto de fórmula (IV), o agente de sililação é preferencialmente utilizado em excesso. As razões molares preferidas do agente de sililação em relação ao composto de fórmula (IV) estão na faixa de mais de 1:1 até 3:1, mais preferencialmente de mais de 1,45:1 até 2,7:1, mais preferencialmente de mais de 1,5:1 ate 2,1:1, mais preferencialmente de 1,9:1 até 2,1:1, mais preferencialmente 2:1.
[00097] Em relação ao composto de fórmula (IV), o ácido, preferencialmente o ácido de Lewis, é preferencialmente utilizado em quantidade subestequiométricas. Razões molares preferenciais do ácido de
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Lewis, preferencialmente TMSI, em relação ao composto de fórmula (IV), estão na faixa de 0,05 até menos de 1:1, preferencialmente de 0,1 até 0,5, mais preferencialmente de 0,15 até 0,25, mais preferencialmente 0,2.
[00098] Como mencionado acima, no caso do composto CDI mais preferido ser utilizado, o composto de fórmula (IV), conforme obtido após troca de solvente ou após a cristalização e mistura com o solvente tipicamente
| conterá imidazol, | geralmente | na | faixa | de 1 | a 10% em peso, | |
| preferencialmente | de | 2 | a | 10% | em | peso, mais |
| preferencialmente | de | 4 | a | 10% | em | peso, mais |
| preferencialmente | 6 a | 10% | em | peso. | De | acordo com uma |
modalidade especialmente preferida da presente invenção, o imidazol é adicionado ao composto de fórmula (IV) para transformar o composto de fórmula (IV) no composto de fórmula (V). Portanto, uma vez que o imidazol já está contido no composto de fórmula (IV) devido ao uso de CDI, apenas uma menor quantidade de imidazol deve ser adicionada. Nesta fase, imidazol é adicionado em quantidade de modo que, em relação ao composto de fórmula (IV), imidazol esteja presente em excesso, em que as razões molares preferenciais de imidazol em relação ao composto de fórmula (IV) estejam na faixa de 2:1 a 10:1, mais preferencialmente de 4:1 a 9,5:1, mais preferencialmente de 7:1 a 8:1, mais preferencialmente 7,5:1.
[00099] Mais preferencialmente, imidazol é adicionado antes da mistura do composto de fórmula (IV) com o agente de sililação, conforme descrito acima.
[000100] A partir do composto de fórmula (IV), após o aquecimento na etapa (3), preferencialmente após a
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66/112 adição do imidazol e, opcionalmente, após a adição do agente de sililação, o composto de fórmula (V) é obtido, preferencialmente contido em um solvente selecionado do grupo consistindo em tolueno, benzeno, um éster de um ácido carboxílico saturado, preferencialmente acetato de isopropila, dimetilformamida (DMF), acetonitrila (AN), metiltetraidrofurano (Me-THF), metilisobutilcetona (MIBK), dioxano, hexametildissilazano (HMDS) e uma mistura de dois ou mais dos mesmos, preferencialmente tolueno ou acetato de isopropila.
Etapa (4) - extração do composto de fórmula (V) [000101] De acordo com uma modalidade preferida adicional da presente invenção, o composto de fórmula (V) contido no solvente acima mencionado é submetido a uma extração com solvente adequado.
[000102] Para extração de solvente, um ácido aquoso é preferencialmente usado como agente de extração, em que o dito ácido aquoso é preferencialmente um ácido inorgânico aquoso e, mais preferencialmente, ácido clorídrico aquoso. A concentração do ácido inorgânico aquoso, preferencialmente o ácido clorídrico aquoso, está preferencialmente na faixa de 5 a 15% em peso. A temperatura sob a qual o agente de extração é adicionado é, preferencialmente, na faixa de 10 a 50 °C, preferencialmente de 20 a 40 °C. As camadas assim obtidas são separadas.
[000103] Preferencialmente, a camada aquosa ácida que contém o composto de fórmula (V) é submetida a uma extração de solvente adicional em que pelo menos um solvente orgânico adequado, em particular DCM, é usado. O
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67/112 pH da camada aquosa assim obtida é, preferencialmente, ajustada até um valor na faixa de 0,8 a 1,5, preferencialmente de 1 a 1,2, usando uma quantidade adequada de pelo menos uma base adequada, preferencialmente uma base inorgânica, mais preferencialmente um hidróxido inorgânico, mais preferencialmente uma solução de hidróxido de sódio aquosa. As camadas assim obtidas são separadas.
[000104] Preferencialmente a camada orgânica assim obtida que contém o composto de fórmula (V) é submetida a um tratamento de lavagem adequado. Qualquer agente de lavagem concebível ou combinação de agentes de lavagem pode ser usada. De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, a camada orgânica é lavada com um ácido, preferencialmente um ácido inorgânico, mais preferencialmente ácido clorídrico, mais preferencialmente cloreto de hidrogênio aquoso e adicionalmente lavada com uma base, preferencialmente uma base inorgânica, mais preferencialmente um hidrogenocarbonato de alquila, mais preferencialmente hidrogenocarbonato de sódio. Preferencialmente, a camada orgânica é primeiro lavada com ácido e subsequentemente lavada com a base. As camadas assim obtidas são separadas.
000105] Preferencialmente a camada orgânica assim obtida e contendo o composto de fórmula (V) é adequadamente concentrada em uma, duas ou mais etapas de concentração individuais em que entre duas etapas de concentração subsequentes, pelo menos um solvente, como acetona ou metanol, preferencialmente acetona, pode ser adicionado.
000106] A camada orgânica concentrada
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68/112 finalmente obtida é preferencialmente misturada com água a uma temperatura que está preferencialmente na faixa de 15 a 40 °C, mais preferencialmente de 20 a 30 °C. Opcionalmente, a suspensão assim obtida pode ser submetida a um tratamento com um material poroso adequado para remover as impurezas restantes. Entre outros, carvão vegetal pode ser mencionado como um material apropriado.
[000107] Após a extração com solventes e etapas pós-tratamento preferidas, conforme descrito, a suspensão resultante preferencial contém o composto de fórmula (V) em solução. O composto de fórmula (V) é preferencialmente adequadamente separado do material poroso adequado acima mencionado, por exemplo, através de filtração. A massa filtrada preferencialmente contendo o material poroso apropriado acima mencionado, tal como carvão vegetal, é preferencialmente lavada com um solvente ou mistura de solvente adequado. Agentes de lavagem adequados são, por exemplo, misturas de acetona ou metanol com água. O filtrado e os líquidos de lavagem, contendo o composto de fórmula (V), são preferencialmente combinados.
[000108] De acordo com uma modalidade preferencial, o composto de fórmula (V) preferencialmente contido no filtrado combinado e líquidos de lavagem, é adequadamente cristalizado na etapa (5) da presente invenção e, opcionalmente, separado do seu líquido mãe em uma etapa (6) da presente invenção.
Etapa (5) - cristalização do composto de fórmula (V) [000109] De acordo com a etapa (5), o composto de fórmula (V) é adequadamente cristalizado em um solvente ou em uma mistura de dois ou mais solventes.
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69/112 [000110] Nenhuma restrição particular existe em relação ao solvente, contanto que o composto de fórmula (V) possa ser cristalizado. Preferencialmente, a cristalização em (5) é realizada em um solvente que é selecionado do grupo consistindo em álcoois, preferencialmente metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, éteres, preferencialmente THF, cetonas, preferencialmente acetona, acetonitrila e uma mistura de dois ou mais dos mesmos, mais preferencialmente misturado com água, o solvente sendo mais preferencialmente metanol misturado com água ou acetona misturada com água.
[000111] Dependendo do solvente ou solventes utilizados, a temperatura em que a cristalização é realizada na etapa (5) está, preferencialmente, na faixa de -20 a 90 °C, mais preferencialmente de -10 a +70 °C, mais preferencialmente de 0 a 50 °C, mais preferencialmente de a 40 °C.
[000112] Opcionalmente, os cristais de semente do composto de fórmula (V) podem ser adicionados.
[000113] De acordo com uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, a cristalização é realizada em duas ou mais etapas, preferencialmente em três ou mais etapas. Em uma primeira etapa especialmente preferida, água é adicionada, preferencialmente ao filtrado combinado e aos líquidos de lavagem, conforme descrito acima. A temperatura em que este primeira etapa é realizada está preferencialmente na faixa de 10 a 50 °C, mais preferencialmente de 20 a 40 °C. Em uma segunda etapa especialmente preferida, os cristais de semeadura do composto de fórmula (V) são adicionados e a mistura resultante é agitada, preferencialmente, em uma
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70/112 temperatura na faixa de 10 a 50 °C, mais preferencialmente de 20 a 40 °C. Em uma terceira etapa especialmente preferida, água é adicionada e a mistura resultante é agitada, preferencialmente em uma temperatura na faixa de 10 a 50 °C, mais preferencialmente de 20 a 40 °C. Em uma quarta etapa especialmente preferida, a mistura agitada é resfriada até uma temperatura abaixo de 20 °C, preferencialmente até uma temperatura na faixa de 0 até menos de 20 °C, mais preferencialmente de 10 até menos de 20 °C.
Etapa (6) - separação do composto cristalizado de fórmula (V) [000114] O composto cristalizado assim obtido é opcionalmente adequadamente separado do solvente ou da mistura de solvente na etapa (6) da presente invenção. A separação adequada é preferencialmente realizada por filtração. O composto cristalizado separado de fórmula (V), preferencialmente contido na massa do filtro obtida a partir da filtração, é preferencialmente lavado com um solvente ou mistura de solventes adequada. Agentes de lavagem adequados são, por exemplo, misturas de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, éteres, preferencialmente THF, cetonas, preferencialmente acetona e acetonitrila com água. A temperatura dos agentes de lavagem está, de preferência, na faixa de 0 a 10 °C, mais preferencialmente de 0 a 5 °C.
[000115] O composto cristalizado separado e preferencialmente lavado de fórmula (V) é preferencialmente seco em condições adequadas. A secagem do composto de fórmula (V) cristalizado é preferencialmente realizada em
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71/112 uma temperatura de no máximo 50 °C, preferencialmente de no máximo 45 °C a uma pressão preferencial de no máximo 500 mbar, mais preferencialmente de no máximo 100 mbar, mais
| preferencialmente | de | no | máximo | 75 mbar, mais | |
| preferencialmente | de no | máximo | 50 mbar. | ||
| [000116] | De | acordo | com a | presente | invenção, |
verificou-se que, geralmente, não há nenhuma necessidade de purificar adicionalmente o composto cristalizado de fórmula (V) obtido dessa forma por processos tediosos ensinados na técnica, em particular por cromatografia, e que o dito composto cristalizado de fórmula (V) pode ser usado sem purificação adicional, em particular como agente antifúngico. Portanto, a presente invenção refere-se ao processo acima definido, em que o composto cristalizado obtido de (5) ou (6) não está sujeito a um estágio de purificação por cromatografia subsequente.
[000117] Deste modo, a presente invenção também refere-se a uma composição que é especialmente preferencialmente obtida ou obtenível após a etapa (5) ou etapa (6) da presente invenção, a dita composição compreendendo, preferencialmente consistindo essencialmente de um composto quiral preferencialmente cristalino de fórmula (Va)
(Va) ou um sal do mesmo, em que R1 é um resíduo alquila
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72/112 preferencialmente possuindo de 1 a átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono, a dita composição preferencialmente compreendendo um composto de fórmula (Vb)
(Vb) em que, preferencialmente, pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto preferencialmente cristalino estão presentes como o isômero
Vc) preferencialmente como o isômero de fórmula (Vd)
Vd),
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| a dita composição | contendo | no | máximo | 70 ppm em | peso, | |
| preferencialmente | no | máximo | 50 | ppm | em peso, | mais |
| preferencialmente | no | máximo | 30 | ppm | em peso, | mais |
| preferencialmente | no | máximo | 10 | ppm em | peso, a | dita |
composição sendo particularmente isenta de um composto de fórmula (Ve)
(Ve) preferencialmente de um composto de fórmula (Vf)
Vf) em que -R é -CH2-C6H5, -R sendo preferencialmente selecionado do grupo consistindo em
-SiRaRbRc e, opcionalmente, resíduos alquila, arila, alcarila ou aralquila opcionalmente substituídos, onde Ra, Rb e Rc são iguais ou diferentes e são selecionados do grupo consistindo em resíduos alquila e arila opcionalmente adequadamente substituídos, com -R sendo mais preferencialmente um grupo protetor hidroxila. O termo essencialmente consistindo em, como usado neste contexto da presente invenção, refere-se a tais composições das quais pelo menos 99,9% em peso, mais preferencialmente pelo
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74/112 menos 99,99% em peso, consiste do composto de fórmula (Va), em relação ao teor total em relação aos compostos de fórmula (Va) e (Vf).
[000118] Portanto, devido ao processo vantajoso novo da presente invenção, uma composição tal como definida acima pode ser fornecida que é isenta de composto protegido com benzila de fórmula (V). Especialmente preferencialmente, uma composição é fornecida que contém posaconazol cristalizado, que é isenta de posaconazol protegido com benzila.
[000119] De acordo com o processo acima definido de acordo com o qual posaconazol é preparado, geralmente uma forma polimórfica específica ou uma mistura de duas ou mais formas polimórficas é obtida. Caso seja desejado, este posaconazol (bruto) pode ser recristalizado pelo menos uma vez para produzir apenas uma dessas formas polimórficas ou fornecer outra forma polimórfica ou uma mistura de duas ou mais outras formas polimórficas.
[000120] Preferencialmente, de acordo com a presente invenção, o posaconazol bruto conforme descrito acima é recristalizado em uma primeira etapa. A recristalização é especialmente preferencialmente realizada a partir de uma mistura de água e acetona ou de metanol, conforme descrito no exemplo 6 de US 6958337.
[000121] Uma transformação em fase sólida mediada por solvente produz posaconazol da forma polimórfica IV, conforme descrito em WO 2010/000668. De acordo com uma modalidade preferencial, o produto obtido após a recristalização como descrito acima é agitado em uma mistura de metanol e água na presença preferencial de
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75/112 cristais de sementes da forma de posaconazol IV a uma temperatura na faixa de 40 a 45 °C por um período de tempo na faixa de 4 a 48 horas. O posaconazol obtido de forma polimórfica IV é adequadamente separado, preferencialmente por filtração. O produto posaconazol isolado da forma polimórfica IV é preferencialmente seco sob condições adequadas. A secagem é preferencialmente realizada em uma temperatura de no máximo 45 °C, preferencialmente de no máximo 40 °C a uma pressão de, preferencialmente, no máximo 500 mbar, mais preferencialmente de no máximo 100 mbar, mais preferencialmente de no máximo 75 mbar, mais preferencialmente de no máximo 50 mbar, mais preferencialmente na faixa de 30 a 40 mbar.
[000122] Portanto, a presente invenção também se refere ao processo definido acima, em que o composto em particular o composto cristalizado obtido de (5) ou (6)
Vb) em que, preferencialmente, pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto cristalino estão presentes como o isômero de fórmula (Vd)
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(Vd), é recristalizado, preferencialmente a partir de uma mistura de água e acetona ou de metanol, e é subsequentemente agitada em uma mistura de água e metanol, preferencialmente na presença dos cristais de sementes, os ditos cristais de sementes compreendendo o composto cristalino de fórmula (Vd) sob a forma do polimorfo IV.
[000123] O agente antifúngico de acordo com a presente invenção, ou obtenível ou obtido de acordo com o processo da presente invenção pode ser adequadamente contido em uma composição farmacêutica, particularmente para o tratamento de infecções fúngicas. Tais composições farmacêuticas tipicamente compreendem uma quantidade antifungicamente eficaz do agente antifúngico, preferencialmente posaconazol, em particular posaconazol de forma polimórfica IV. Particularmente, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção contêm a composição acima definida que é, especialmente, preferencialmente obtida ou obtenível após a etapa (5) ou etapa (6) da presente invenção ou após a recristalização e/ou a transformação em fase sólida como descrito neste documento, a dita composição compreendendo, preferencialmente essencialmente consistindo de um composto quiral preferencialmente cristalino de fórmula (Vb) e contendo no máximo 70 ppm em peso, preferencialmente no
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77/112 máximo 50 ppm em peso, mais preferencialmente no máximo 30 ppm em peso, mais preferencialmente no máximo 10 ppm em peso, a dita composição sendo particularmente isenta de um composto de fórmula (Ve).
[000124] Além da quantidade antifungicamente eficaz do agente antifúngico, a composição farmacêutica da presente invenção preferencialmente contém pelo menos um aditivo farmaceuticamente aceitável. Qualquer aditivo farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado, contanto que ele não afete prejudicialmente as propriedades da composição farmacêutica. Exemplos dos aditivos farmaceuticamente aceitáveis típicos são descritos, por exemplo, em WO 2010/000668 A1, na página 13, linhas 13 a 23, a respectiva divulgação sendo incorporada neste documento por referência. Outros aditivos farmaceuticamente
| aceitáveis | adequados são | descritos, | por | exemplo, | em |
| Remington's Pharmaceutical | Sciences, | 15a | Ed., | Mack | |
| Publishing | Co., Nova Jérsei | (1991). | |||
| [000125] As composições | farmacêuticas | da |
invenção podem ser produzidas em uma forma conhecida por si para a pessoa versada na técnica tal como descrito, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed., Mack Publishing Co., Nova Jérsei (1991).
[000126] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser um sólido ou líquido. Neste contexto, é feita referência à WO 2010/000668 A1, página 13, linhas 28 a 36, a respectiva divulgação sendo incorporada nesse documento por referência. O aditivo farmaceuticamente aceitável também pode ser um material de encapsulamento. Neste contexto, é feita referência à WO
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2010/000668 A1, página 14, linhas 1 a 6, a respectiva divulgação sendo incorporada nesse documento por referência.
[000127] Formulações contendo o agente antifúngico da presente invenção, preferencialmente a composição da presente invenção, podem ser formulações tópicas normalmente contendo um ou mais veículos tópicos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, ou outras formulações, tais como aquelas tipicamente descritas para posaconazol. Neste contexto, é feita referência à WO 2010/000668 A1, página 14, linhas 8 a 19, a respectiva divulgação e também os documentos de patente nela citados sendo incorporados neste documento por referência.
[000128] Portanto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de infecções fúngicas que compreende uma quantidade antifungicamente eficaz de uma composição, tal como definida acima, e um veículo farmaceuticamente aceitável para isso.
[000129] Em particular para esses casos em que o agente antifúngico preparado de acordo com a presente invenção é o posaconazol, o agente, em particular a composição acima definida, pode ser usado como um medicamento para tratar ou prevenir qualquer um dos distúrbios que podem ser tratados ou evitados pelo posaconazol. Em particular, ele pode ser usado para tratar ou prevenir infecções fúngicas, especialmente em mamíferos, como seres humanos. Deste modo, um método de tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição
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79/112 definida acima para um paciente necessitado disso também é contemplado, bem como a composição acima definida para uso em um método de tratamento ou prevenção de infecções fúngicas em mamíferos que necessitam de tal tratamento ou prevenção de tais infecções. A composição acima definida é adequada para tratar ou prevenir uma vasta gama de infecções causadas por fungos patogênicos, incluindo leveduras, dermatófitos e mofos. Infecções fúngicas típicas que podem ser tratadas são divulgadas em WO 2010/000668 A1, na página 11, linha 29 até a página 12, linha 5, a respectiva divulgação sendo incorporada neste documento por referência.
[000130] Portanto, a presente invenção refere-se ao uso da composição acima definida para uso como medicamento. Além disso, a presente invenção refere-se ao uso da composição acima definida para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir infecções fúngicas em mamíferos que necessitam de tal tratamento ou prevenção de tais infecções.
[000131] Como indicado acima neste documento, a presente invenção é, entre outros, caracterizada pelo fato ser para a preparação do composto de fórmula (IV), preferencialmente o composto de fórmula (V), mais preferencialmente posaconazol, ainda mais preferencialmente posaconazol contido na composição acima definida, que é essencialmente isenta do composto de fórmula (Ve), o composto de fórmula (IIc) sendo utilizado. As vantagens do uso deste composto específico são explicadas ao longo da presente invenção mais abaixo. Portanto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (IIc)
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(IIc) para a preparação de um agente antifúngico, preferencialmente para a preparação de uma composição quiral preferencialmente cristalina de fórmula (Vb)
(Vb), mais preferencialmente para a preparação de um composto preferencialmente cristalino de fórmula (Vd)
(Vd).
[000132] Da mesma forma, a presente invenção refere-se a um método para a preparação de um agente antifúngico, preferencialmente para a preparação de um composto quiral preferencialmente cristalino de fórmula (Vb), mais preferencialmente para a preparação de um composto preferencialmente cristalino de fórmula (Vd), em que um composto de fórmula (IIc) é utilizado.
[000133] Em geral, a presente invenção também faz referência a um composto quiral que é obtenível ou que
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81/112 é obtido de acordo com um processo da presente invenção que compreende as etapas (1.1) a (2), ou que compreende as etapas (1.1) a (3), ou que compreende as etapas (1.1) a
4), ou que compreende as etapas (1.1) a (5), ou que compreende as etapas
1.1) a (6), preferencialmente compreendendo as etapas
1.1) a (2) ou compreendendo as etapas (1.1) a (5) ou (1.1) a (6).
[000134] A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos.
Exemplos
Exemplo 1:
Síntese do composto de fórmula (B)
Ex 1.a) Preparação do composto de fórmula (BB) com L = Cl
BB) seguir, suspenso
MTBE de
| [000135] | Em 2 0 mL | de MTBE, | 3,8 | g | de Mg | foi |
| . A | temperatura da | suspensão | era | de | 55 °C. | A |
| 0,5 | g do | reagente de | Grignard | (CH3)3Si- | -CH2MgCl | em |
| um | lote | anterior foi adicionado | para secar | o |
(se nenhum de tal reagente de Grignard é disponível sistema para o primeiro lote, (CH3)3Si-CH2MgCl em éter dietílico (Número de Registro CAS: 13170-43-9) comercialmente disponível como uma solução 1,0 M de Sigma-Aldrich, pode ser usado), seguido por 1,0 mL de clorometiltrimetilsilano (CM-TMS; Número de Registro do CAS: 2344-80-1;
comercialmente disponível junto à Sigma-Aldrich). A seguir, uma solução de 14 mL de CM-TMS em 43 mL de MTBE foi adicionada lentamente durante um período de 2 horas a uma temperatura de 55 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas
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82/112 a 55 °C e, a seguir, resfriada até uma temperatura de -10 °C. Subsequentemente, 10,0 g do composto comercial de fórmula (AA) com L = Cl (Número de Registro CAS: 51336-948; comercialmente disponível de Sigma-Aldrich) em 30 mL de MTBE foram adicionados e a temperatura foi mantida na faixa de 0 a -10 °C. A mistura reacional foi suprimida em uma solução aquosa a 20% (p/v) de cloreto de amônio. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa a 20% (p/v) de cloreto de amônio. A camada orgânica assim lavada foi a seguir lavada com água.
[000136] À camada orgânica, 11,0 mL de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados, e a temperatura foi mantida de 25 a 30 °C. A seguir, a mistura reacional foi agitada a uma temperatura de 45 a 50 °C durante 3 horas. Subsequentemente, a mistura reacional foi resfriada até 20 °C e 25 mL de água foram adicionados, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi extraída com uma solução aquosa de 9% (p/v) de bicarbonato de sódio, seguido por lavagem com água. Os solventes da camada orgânica lavada foram removidos por destilação sob pressão reduzida, e o composto título foi obtido como um óleo. O rendimento foi de 9,4 g, correspondendo a um valor teórico de 95%.
(Ex 1.b) Preparação do composto de fórmula (CC) com R11 =
R22 = CH2CH3
OEt
CC) [000137]
10,0 g do composto de fórmula
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83/112 (BB), como óleo, conforme obtido de acordo com o (Ex 1.a), foi dissolvidos em 20 mL de DMSO sob agitação. Em seguida, 3,2 g de flocos de NaOH e 24,0 mL de malonato dietílico foram adicionados. A suspensão resultante foi agitada durante 5 horas de 25 a 30 °C. Subsequentemente, 100 mL de água foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. A solução assim obtida foi extraída com 80 mL de ciclo-hexano em 25 a 30 °C. Após a separação das camadas, a camada aquosa foi extraída com 40 mL de ciclohexano em 25 a 30 °C. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa a 5% (p/v) de NaOH, seguido por lavagem com água. Após a lavagem, os solventes da camada orgânica foram removidos por destilação sob pressão reduzida, e o composto título foi obtido como um óleo. O rendimento foi de 15,0 g, correspondendo a um valor teórico de 90,0 %.
(Ex 1.c) Preparação do composto de fórmula (DD)
(DD) [000138] 10,0 g do composto de fórmula (CC), como óleo, conforme obtido de acordo com o (Ex 1.b), foi dissolvido em 120 mL de álcool isopropílico e 13,0 mL de água, sob agitação, em 25 a 30 °C. A mistura resultante foi resfriada até uma temperatura de 0 a -5 °C. A seguir,
2,3 g de cloreto de lítio e 2,1 g de boro-hidreto de sódio foram adicionados em 0 a -5 °C. A suspensão resultante foi agitada em 25 a 30 °C durante 20 horas. O pH da mistura agitada foi ajustado até um valor de 1 (medido por meio de
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84/112 um medidor de pH calibrado) por adição de HCl 4 N aquoso. Depois disso, uma solução aquosa de 20% (p/v) de NaOH foi adicionada para ajustar o pH até um valor de 10 (medido pelo uso de um medidor de pH calibrado). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A seguir, a camada aquosa inferior foi drenada. A partir da camada orgânica separada, o álcool isopropílico foi removido por destilação e um óleo foi obtido. Ao óleo, foram adicionados 100 mL de tolueno e 100 mL de água, e o produto foi extraído na camada de tolueno. Os solventes da camada de tolueno resultante foram removidos por destilação sob pressão reduzida, e o composto título foi obtido como um óleo. O rendimento foi de 6,0 g, correspondendo a um valor teórico de 82,0 %.
Ex 1.d) Preparação do composto de fórmula (EE)
(EE) [000139]
10,0 g do composto de fórmula (DD), como óleo, conforme obtido de acordo com o (Ex 1.c), foi dissolvido em 80 mL de tolueno e resfriado a -15 °C. Em seguida, 7,4 g de bicarbonato de sódio, 0,5 g de enzima (Novo SP 435; Candida antarctica, Novozym 435 de Novo
Nordisk), e 7,9 mL de anidrido isobutírico foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a -15 °C durante 24 horas. A seguir, os sólidos foram removidos por
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85/112 filtração e o filtrado foi lavado com uma solução aquosa de 5% (p/v) de bicarbonato de sódio, seguido por lavagem com água. Os solventes da camada orgânica resultante foram removidos por destilação sob pressão reduzida para obter o produto desejado como um óleo. Este óleo foi dissolvido em 40 mL de n-heptano a 50 a 60 °C. A solução límpida foi gradualmente resfriada até uma temperatura de 10 °C. O composto de fórmula (EE) cristalizou como cristais incolores. Os sólidos obtidos foram filtrados e a massa de filtro úmida foi lavada com 20 mL de n-heptano. A massa do filtro foi a seguir seca a 40 °C sob vácuo e o composto título foi obtido como cristais incolores. O rendimento foi de 9,2 g, correspondendo a um valor teórico de 70,0 %.
(Ex
1.e) Preparação do composto de fórmula (FF) com Hal
FF)
000140]
10,0 g dos cristais obtidos no (Ex
1.d) foram dissolvidos em 80 mL de acetato de etila, sob agitação. A solução resultante foi resfriada até -15° C, e
21,5 g de iodo e 7,0 g de bicarbonato de sódio foram adicionados. A suspensão obtida foi agitada a -15 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi suprimida em 200 mL de uma solução aquosa a 10% (p/v) de sulfito de sódio. A camada orgânica foi lavada com 100 mL de uma solução aquosa a 10% (p/v) de sulfito de sódio, seguido por lavagem com
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86/112 água. Os solventes da camada orgânica lavada assim obtida foram removidos por destilação sob pressão reduzida para obter o composto título como um óleo. O rendimento foi de 13,5 g, correspondendo a um valor teórico de 95,0 %.
(Ex 1.f) Preparação do composto de fórmula (GG) [000141] 10,0 g do composto de fórmula (FF), como óleo, conforme obtido de acordo com o (Ex 1.e), foi dissolvido em 80 mL de DMSO sob agitação. A seguir, 10 g do sal de sódio de 1,2,4-triazol foram adicionados a 25 a 30 °C, e a mistura reacional resultante foi agitada durante horas a 85 a 90 °C. A mistura foi a seguir resfriada até a 30 °C, e 25 mL da solução aquosa a 5% (p/v) de hidróxido de sódio foram adicionados. A mistura foi a seguir agitada durante 3 horas a 25 a 30 °C. 100 mL de água foram adicionados e o produto foi extraído em 150 mL de metiltetraidrofurano. A camada orgânica assim obtida foi lavada com uma solução aquosa a 10% (p/v) de cloreto de sódio e, subsequentemente, os solventes da camada orgânica separada resultante foram removidos por destilação sob pressão reduzida para obter o composto título de fórmula
GG)
GG) como um óleo bruto. O rendimento foi de 6,0 g, correspondendo a um valor teórico de 86,0 %.
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87/112 (Ex 1.g) Preparação do sal de HCl do composto (GG) [000142] 10,0 g do composto de fórmula (GG), como óleo bruto, conforme obtido no (Ex 1.f), foi dissolvido em 200 mL de acetona sob agitação a 30 a 40 °C. A solução resultante foi resfriada a 25 a 30 °C. A seguir, HCl em MTBE (10% em peso) foi adicionado durante um período de 15 min a 25 a 30 °C. O sólido cristalizou quando a mistura foi agitada durante 15 min. Em seguida, 200 mL de MTBE foi adicionado lentamente durante um período de 30 min. A suspensão foi refrigerada até 0 a -5 °C e agitada durante 2 horas. O produto foi filtrado e a massa úmida foi lavada com 20 mL de MTBE. Após secagem a 70 °C sob vácuo, o sal de HCl do composto (GG) foi obtido como um sólido incolor. O rendimento foi de 9,5 g, correspondendo a um valor teórico de 85,0 %.
[000143] O sal de HCl do composto de fórmula (GG) foi obtido como uma mistura do isômero cis com o respectivo isômero trans com uma razão cis:trans de 9:1.
(Ex 1.h) Preparação de um sal de HCl do composto de fórmula (GG), com extração sólida, usando MIBK e n-butanol como mistura de solventes
000144]
20,0 g do sal de HCl cristalino do composto de fórmula (GG) contendo o sal de HCl do isômero cis de fórmula (GGa)
GGa)
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88/112 e o sal de HCl do isômero trans de fórmula (GGb)
(GGb) com uma razão cis:trans de 9:1 (60 mmol) obtida como descrito acima no (Ex 1.g) foram suspensas em uma mistura de n-butanol (50 mL) e MIBK (50 mL). A mistura foi aquecida até 60 °C, e esta temperatura foi mantida durante um período de 2 horas. Subsequentemente, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. O sólido obtido foi removido por filtração e lavado com uma pequena quantidade de éter dietílico.
[000145] Este sólido (14,55 g, 43,9 mmol) foi ressuspendido em uma mistura de n-butanol (36,4 ml) e MIBK (36,4 mL). A mistura foi aquecida até 60 °C, e esta temperatura foi mantida durante um período de 2 horas. Subsequentemente, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. O sólido obtido foi removido por filtração e lavado com uma pequena quantidade de éter dietílico.
[000146] Após secagem sob vácuo a 45 °C, o sal de HCl do composto de fórmula (GG) foi obtido como um sólido cristalino incolor com um rendimento total de 66% em etapas, correspondendo a 10,75 g. Os cristais exibiram dupla margem sob o microscópio.
[000147] O sal de HCl do composto de fórmula (GG) continha o sal de HCl do isômero cis e o sal de HCl do isômero trans com uma razão cis:trans de 99,2:0,8, conforme
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89/112 determinado por HPLC.
Método de HPLC para determinação da pureza e razão cis/trans:
| Princípio | Determinação por HPLC usando detector de UV | |
| Reagentes e Equipamento | Di-hidrogenofosfato de potássio | No. Cat. Merck. 60487305001730 |
| Ácido ortofosfórico (85%) | AR grau e.q. (Merck, No. Cat. 61768205001046) | |
| Acetonitrila | Grau HPLC (por exemplo, Merck Cat. No. 61830025001046) | |
| Sistema HPLC | Agilent série 1100 ou similar | |
| medidor de pH | por exemplo, Metrohm ou equivalente | |
| Preparação do tampão | Dissolver 2,72 g de di-hidrogenofosfato de potássio em 1000 mL de água e ajustar o pH até 3,0 ± 0,05 pela adição de ácido ortofosfórico diluído (85%) usando um medidor de pH. Filtrar usando filtro de 0,45 pm (micrômetro) e desgaseificar. | |
| Diluente | Tampão: Metanol (80:20) v/v | |
| Condições cromatográficas | ||
| Coluna | C16 , 250 mm X 4,6 mm i.d. 5 μ, e.q. Coluna de Ascentis de RP de amida ou equivalente pode ser usada após validação |
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90/112
| adequada. | ||
| Sistema: | Gradiente | |
| Temperatura da coluna | 40 °C | |
| Fase móvel A | Tampão | |
| Fase móvel B | Tampão:Acetonitrila v/v | (30:70) |
| Vazão | 2,0 mL/min | |
| Temperatura de injeção | 25 °C | |
| Volume de injeção | 25 pL (microlitro) | |
| Tempo de execução | 45 minutos | |
| Comprimento de onda de detecção | 210 nm | |
| Sistema: | Gradiente | |
| Tempo % de Fase móvel B | ||
| 0 | 20 | |
| 5 | 20 | |
| 15 | 40 | |
| Programa de gradiente | 25 | 80 |
| 28 | 90 | |
| 39 | 90 | |
| 41 | 20 | |
| 45 | 20 |
[000148] O padrão de difração de pó do raio-x (XRD) deste composto de fórmula (GG) é mostrado na Figura 3.
Método para o registro dos difratogramas de raio-x:
[000149] As amostras foram analisadas no suporte de fundo zero em modo de rotação sob condições ambientes. Uma precisão típica dos valores 2-teta está na faixa de cerca de ±0,2 ° 2-teta. Desse modo, um pico de difração que
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91/112 aparece em 8,6° 2-Teta pode aparecer entre 8,4 e 8,8 ° 2Teta na maioria dos difratômetros de raio-x sob condições padrão.
[000150] Parâmetros do instrumento:
Condições de medição de XRD:
Instrumento X'PERT PRO PANalytical
Eixo de varredura Gonio
Posição inicial [° 2-teta]3,0
Posição final [° 2-teta]40,0
Tamanho da etapa [°] 0,0170
Tempo da Etapa de Varredura [s]100
Tipo de Varredura Contínua
Material do anodoCu
Configurações do gerador 45 KV, 40 mA
Rotação Sim
Feixe incidente óptico:
Fendas Soller 0,02 radiano
Tipo de fenda de divergência Fendas programáveis (Fixas em 0,5°)
Fendas antiScatter Fendas fixas (1°)
Máscara de feixe 10 mm (MPD/MRD)
Feixe difratado óptico:
Fenda antiscatter Fendas programáveis (Fixas em 0,5°)
Fendas Soller 0,02 radiano
Filtro Níquel
Detetor X'celerator
Modo Varredura
Comprimento de caminho ativo 2,122° (Ex 1.j) Síntese do composto de fórmula (B) [000151] Uma suspensão de 292,0 g do composto de
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92/112 fórmula (GG) obtido de acordo com o (Ex 1.h) acima (PM:
331,75 g/mol; 0,88 mol, d. r. > 99:1; 1,0 equiv.) em 2,92 L de CH2Cl2 foi preparado em uma temperatura de massa de 12 ± °C. Para isso, 142,5 g de Et3N (PM: 101,19 g/mol, 195,9 mL, 1,41 mol, 1,6 equiv.) foram adicionados lentamente a 22 ± 8 °C em 60 min. A mistura foi resfriada até uma temperatura de massa de 12 ± 3 °C e 129,5 g de DMAP (4dimetilaminopiridina; PM: 122,17 g/mol; 1,06 mol, 1,2 equiv.) foram adicionados em uma porção. Subsequentemente, 185,0 g de TsCl (cloreto de tosila; PM: 190,65 g/mol; 0,97 mol; 1,1 equiv.) foi adicionado em pelo menos cinco porções em uma temperatura de massa de 22 ± 8 °C no prazo de 60 min. Pela última adição, a temperatura da massa foi ajustada até 25 ± 3 °C e a agitação da suspensão de cor rosa continuou durante mais 3 h a 25 ± 3 °C. A mistura reacional foi extraída com 1,46 L de HCl 10% aq. a 25 ±3 °C seguido por 1,46 L de NaHCO3 9% aq. a 25 ± 3 °C, seguido por 1,46 L de H2O. A camada orgânica foi concentrada até aproximadamente 20% do seu volume original a 25 ± 3 °C, sob pressão reduzida. Ao concentrado, 5,83 L de heptano (25 ±3 °C) foi adicionado lentamente a 25 ± 3 °C em 60 min. A suspensão resultante foi resfriada até 2 ± 3 °C e a agitação continuou durante 60 min. O sólido foi removido por filtração e foi lavado com 2 x 1,46 L de heptano (25± °C). O produto foi seco sob pressão reduzida < 50 mbar) a °C de um dia para o outro, até um nível de < 0,1% de DCM ser alcançado.
[000152] 372,8 g do composto de fórmula (B) (0,83 mol, 94% de rendimento como tal) foi obtido.
[000153] O produto continha o composto de
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93/112 fórmula (B), o isômero cis
(B) e o isômero trans
F
N
O—Tos com uma razão cis:trans de 99,2:0,8.
Exemplo 2: Síntese do composto de fórmula (Ia) [000154] Uma solução de 297 mg de BHT hidroxitolueno butilado; M = 220,35 g/mol; 1,35 mmol; 500 ppm) e 727 g do composto de fórmula (A)
(A) (PM: 269,35 g/mol, 2,698 mol; 1,0 equiv.; obtenível, por exemplo, de acordo com o exemplo 1 de EP 1 230 231 B1 (na página 4)) 4,7 litros de DMSO foram preparados em uma temperatura de massa de 30 ± 2 °C. A isso foi adicionada uma solução (30 ± 2 °C) de 161,9 g de NaOH (PM: 40,0 g/mol,
4,047 mol, 1,5 equiv.) em 161,9 g de H2O isenta de oxigênio, mantendo a temperatura da massa a < 32 °C. A mistura foi agitada durante 10 min a 30 ± 2 °C. A seguir, uma solução (30 ± 2 °C) de 1335 g do composto de fórmula
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94/112 (B) contido no produto conforme obtido de acordo com o
Exemplo 1 (Ex 1.j) acima
(B) (12,968 mol = 1,1 equiv., PM = 449,48 g / mol) em 6,6
L de DMSO foi adicionada a uma temperatura de massa de < 32 °C em 10 min. O pH da mistura reacional foi verificado depois de um tempo de reação de 60 min e também pelo menos após 5 e 8 horas. Depois de agitar durante 60 a 90 min a 30 ± 2 °C, a cristalização do produto foi iniciada. A suspensão fina acastanhada escura foi agitada durante 10-15 h a 30 ± 2 °C. Na taxa mínima de agitação, a adição de 21,8 L de H2O foi iniciada a 30 ± 2 °C e foi realizada em uma taxa constante, por meio da qual a temperatura reacional foi deixada elevar simultaneamente até 45 °C ± 5 °C. Em seguida, a água restante foi adicionada a uma taxa para manter a temperatura a 45 ± 5 °C (tempo total de adição: cerca de 60 minutos no total). Subsequentemente, a suspensão foi resfriada a 20 ± 2 °C em 60 min e agitada durante mais 60 min a 20 ± 2 °C. O sólido resultante foi removido por filtração e lavado com 8,5 L de NaOH aquoso isento de oxigênio a 1% gelado (5-10 °C), a seguir 2 x 8,5 L de H2O isento de oxigênio gelado (15-10 °C) seguido por 2 x 8,5 L de isopropanol (22 ± 3 °C).
[000155] Todas as operações, sendo parte do procedimento de purificação a seguir, foram realizadas sob
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95/112 uma atmosfera de nitrogênio positiva.
[000156] O produto bruto úmido (aproximadamente 2,44 Kg) em 72,7 L de acetonitrila foi aquecido até a temperatura de refluxo. A mistura foi submetida a refluxo durante 10 a 15 minutos. À solução resultante, 116 g de carvão vegetal (Ceca Eno) foi adicionado e a suspensão foi agitada durante 10 minutos em temperatura de refluxo. O carvão vegetal foi removido por filtração e a massa do filtro foi lavada com 11,6 L de acetonitrila quente. Sob agitação, o filtrado de col amarela foi resfriado até 20 ± °C durante 1 hora. A cristalização iniciou em aproximadamente 60 °C. Sob agitação, a suspensão de cristais foi resfriada até 0 ± 2 °C durante 30 min e ela foi agitada nesta temperatura durante uma hora. Os cristais resultantes foram removidos por filtração e lavados com 6 L de acetonitrila gelada (< 5 °C).
[000157] O produto foi seco a < 75 °C (temperatura preferida 70 ± 5 °C), sob pressão reduzida <
mbar) até um nível de < 1,4% da água residual ser alcançado. 1180 g do composto de fórmula (Ia)
(Ia) (PM: 546,63 g/mol; 2,18 mol, 80,0% de rendimento como tal) foram obtidos como um pó cristalino de branco a amarelo.
Exemplo 3: Síntese do composto de fórmula (IIIa)
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96/112
Exemplo 3.1: Síntese do composto de fórmula (ii) com Y = fenila
a) 1,70 Kg de nitrosobenzeno (PM: 107,11; 15,9 mol;
1,0 eq.) foram dissolvidos em 6,16 L de DCM por agitação a 20-25 °C, sob atmosfera de N2.
b) Em um recipiente separado, 2,76 Kg de propionaldeído (PM: 58,08; densidade: 0,798 g/mL; 47,5 mol; 3,0 eq.) e 5,28 L de DCM foram resfriados até -6 a -4 °C, sob atmosfera de N2. À mistura resultante, 0,057 Kg de ácido acético glacial (PM: 60,05; densidade: 1,049 g/mL;
0,95 mol; 0,06 eq.) e 0,55 Kg de D-prolina (PM: 115,13;
4,75 mol; 0,3 eq.) foram adicionados, e obteve-se uma fina suspensão.
c) A esta suspensão de b), 0,4 L da solução de nitrosobenzeno obtida em a) foi adicionado. O início da reação foi indicado pela descoloração da suspensão e uma elevação da temperatura até +3 °C dentro de 1 minuto. A seguir, a solução de nitrosobenzeno restante (cerca de 7 L) da solução de nitrosobenzeno obtida em a) foi adicionada a uma taxa para manter a temperatura reacional entre -5 e -3 °C. A mistura gradualmente ficou mais escura e resultou em uma solução límpida ao terminar a adição. A agitação foi, a seguir, continuada durante 10 min, e a conversão completa foi determinada utilizando HPLC. O composto de fórmula (i)
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97/112 com Y = fenila foi obtido como intermediário com uma pureza enantiomérica expressa como excesso enantiomérico (ee) > 98%, isto é,. mais de 99% das moléculas do composto quiral de fórmula (I) com Y = fenila estavam presentes como isômero de fórmula (ia), com Y = fenila. A pureza enantiomérica foi determinada de forma análoga ao método descrito em Brown et al., J. Chem. Soc. 2003, 125 (36),
10808-10809 e usando Chiralcel OD-H e nheptano/isopropanol/dietilamina como eluente.
d) Subsequentemente, 8,8 L de DCM, 3,0 Kg de uma peneira molecular com poros de diâmetro de 0,4 nm (4 angstrons; comercialmente disponível junto à Aldrich) e 3,14 Kg de formil-hidrazina (PM: 60,06; 52 mol; 3,3 eq.) foram adicionados a 0-5 °C, levando a um aumento de temperatura. A agitação continuou em 0-5 °C, sob atmosfera de N2. Depois de 3 horas, a conversão completa foi determinada utilizando HPLC.
e) Os sólidos obtidos foram filtrados e lavados com
4,4 L de DCM. A solução foi concentrada até 1/4 de seu volume original a uma temperatura de banho < 10 °C. Em seguida, 28 L de MTBE foram adicionados, e a solução resultante foi reduzida até 1/4 de seu volume original por destilação a uma temperatura de banho < 10 °C. A camada orgânica resultante foi, em seguida, diluída com 7 L de MTBE e extraída cinco vezes com 28 L de uma solução de cloreto de sódio aquosa a 20%. Em seguida, 8,8 L do DCM foram adicionados para a remoção azeotrópica de água. A solução resultante foi concentrada para produzir 12 Kg de uma solução do composto de fórmula (ii) com Y = fenila em
MTBE que continha 2,86 Kg do dito composto (PM 207,23; 80%
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98/112 de rendimento).
f) Esta solução contendo o composto de fórmula (ii) com Y = fenila foi usada na etapa seguinte (Exemplo 3.2) sem purificação adicional.
Exemplo 3.2: Síntese dos compostos de fórmula (iii e (iv) com Y = fenila e Raa, Rbb e Rcc = metila e R1 = etila
a) 0, 887 Kg do composto de fórmula (ii), tal como obtido de acordo com o Exemplo 3.1 (PM: 207,23; 4,28 mol; 1,0 eq.).utilizado como uma solução em MTBE (peso total 290
g), que continha cerca de 2% em peso de H2O, foi seco com 1,54 de uma peneira molecular com poros com diâmetro de poro de 0,4 nm (4 angstrons; comercialmente disponível de Aldrich) a 20-25 °C durante 30 min. Deste modo, o teor de água foi reduzido até um valor de menos de 0,1% em peso. A seguir, a peneira molecular foi removida por filtração e lavada com 1,7 L de MTBE. A solução resultante foi diluída com 16 L de MTBE. O teor de água desta solução foi de cerca de 0,05% (0,5 mol; 0,12 eq.).
b) A seguir, 2,8 L de BSA (bistrimetilsililacetamida) (PM: 203,43; densidade: 0,832 g/mL; 11,5 mol; 2,7 eq.) foram adicionados ao filtrado. A
| solução | resultante | foi agitada a | 20-25 °C. | Depois de 1 | ||
| hora, a | sililação | estava completa, | conforme | detectado | por | |
| RMN 1H. | O composto | de | fórmula (iii | ) com Y = | fenila e | Raa, |
| Rbb e Rcc = metila | foi | obtido como | um intermediário. | |||
| c) | A seguir, | a | solução foi | resfriada | até -70 a | -60 |
8,65
L de uma solução de cloreto de etil magnésio em °C e
THF mol/L; PM: 88,82; densidade: 0,978 g/mL; 17,3 mol;
4,0 eq.) foram adicionados a uma taxa para manter a temperatura reacional entre -70 e -60 °C.
Essa mistura foi
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99/112 agitada durante 1 hora a -60 °C. Subsequentemente, a temperatura foi elevada até -25 °C, e a agitação continuou. Depois de 3 horas, a conversão completa foi detectada por HPLC. A reação foi a seguir suprimida por adição gota a gota de 5,5 Kg de MeOH a uma temperatura de -25 °C. Durante a supressão, a mistura foi deixada aquecer até 0-15 °C.
d) A camada orgânica resultante foi, em seguida, extraída em 20-25 °C, duas vezes com 30 L de uma solução de cloreto de amônio aquosa a 10% e uma vez com 30 L de uma solução de cloreto de sódio aquosa a 20%. A camada orgânica (20 Kg) continha aproximadamente 0,89 Kg do composto de fórmula (iv) com Y = fenila e R1 = etila (PM: 237,30; 80% de rendimento) e foi usada para a etapa seguinte (Exemplo 3.3) sem purificação adicional.
Exemplo 3.3: Síntese dos compostos de fórmula (III) com R = H e R1 = etila, isto é, o composto de fórmula (IIIa)
a) 0,89 Kg do composto de fórmula (iv) (PM: 237,30;
3,76 mol; 1,0 eq.),obtido de acordo com o Exemplo 3.2 e usado como uma solução em MTBE (peso total 20 Kg) foi diluído com 1 L de MeOH a 20-25 °C.
b) A seguir, 0,9 Kg de paládio em carbono (Pd/C; 5% de Pd; 50% de água) foram adicionados, e a solução resultante foi agitada vigorosamente a 20-25 °C. A reação de redução foi realizada com 1 atm de H2. O frasco foi evacuado e ventilado com 1 atm de H2 três vezes. Após 1,5 hora de agitação em atmosfera de H2, a conversão completa foi detectada por HPLC. A seguir, a suspensão foi filtrada e o catalisador foi lavado com 1,8 L de MTBE/MeOH (1/1 v/v). Os filtrados combinados foram concentrados até um óleo amarelo para produzir o composto bruto de fórmula
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100/112 (IIIa), contendo cerca de 40% (cerca de 0,55 Kg) do composto de fórmula (IIIa).
c) Este óleo foi diluído com 13,9 L de MTBE em 20-25 °C, e a solução resultante foi semeada. Depois de 1 hora de agitação a 20-25 °C, obteve-se uma fina suspensão. A seguir, 17 L de CHX (ciclo-hexano) foram adicionados, a mistura foi resfriada até 0 °C e agitada a 0 °C durante 3 horas, resultando em uma suspensão espessa do composto de fórmula (IIIa). Os cristais assim obtidos foram coletados e lavados com 2,2 litro de uma mistura gelada (0 °C) de MTBE e CHX (1/1 v/v) para produzir 0,44 Kg do composto de fórmula (IIIa) após secagem (PM 146,19; 80% de rendimento;
64% de rendimento em relação ao composto de fórmula (ii)). Mais de 99% das moléculas do composto quiral de fórmula (IIIa) foi obtido como isômero de acordo com a fórmula (IIIb).
[000158] 10,4 g desse material amarelo colorido foi adicionado a 50 mL de acetato de isopropila, e a mistura resultante foi aquecida até uma temperatura de 85 a 89 °C até uma solução ser obtida. 0,5 g de carvão ativado foram adicionados à solução amarela e, após agitação durante vários minutos, a mistura quente foi filtrada e resfriada até cerca de 5 °C sob agitação. Após agitação durante 2 a 3 horas, o produto precipitado foi filtrado, lavado com 5 mL de acetato de isopropila e seco à temperatura ambiente sob vácuo de um dia para o outro para produzir 8,54 g do produto como um sólido esbranquiçado (ponto de fusão de 78 a 80 °C), isto é, o composto de fórmula (IIIa), em que mais de 99% das moléculas do dito composto foram obtidas como isômero de acordo com a fórmula
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101/112 (IlIb).
Preparação de sementes utilizadas nesta etapa c):
[000159] 100 g do óleo bruto obtido na etapa b) acima foi purificado por cromatografia em coluna usando 800 g de sílica gel 60 (0, 063 - 0,200 mm, Merck) como fase estacionária e DCM/metanol = 20/1 como fase móvel. As frações contendo o produto desejado na forma pura, conforme determinado por CCF (Merck, sílica gel 60 F254, fase móvel
CHX/acetato de etila = 1/1), foram coletadas. Após a evaporação dos solventes, o sólido obtido foi recristalizado a partir de éter dietílico. Os cristais resultantes foram coletados e usados como sementes após a secagem (20 °C, < 100 mbar).
d) O espectro de IV e o difratograma de raio-X são mostrados nas Figuras 1 e 2.
[000160] Os dados experimentais foram obtidos da seguinte forma:
[000161] A pureza enantiomérica do composto de fórmula (IIIa), conforme obtido em c), foi medida por HPLC da seguinte forma:
Cromatografia
Aparelho de HPLC: Agilent 1200
Coluna: XBridge C18, 2,5 pm, 50 x 4,6 mm da Waters (No. de ordem: 186003090)
Sistema: gradiente
Eluente A: solução tampão de pH 7,0.
Eluente B: solução tampão de pH 7,0/acetonitrila = 2/8 (v/v).
Vazão: 1,8 mL/min
Temperatura do forno: 40 °C
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102/112
Volume de injeção: 10 pL (microlitro)
Tempo de parada: 20 min
Detecção: λ (lambda) = 260 nm [000162] Gradiente:
| t (min) | 0 | 8 | 12 | 14 | 15 | 20 |
| % B | 10 | 20 | 100 | 100 | 10 | 10 |
[000163] Solução tampão de pH 7,0 preparada de acordo com a seguinte fórmula: dissolver 7,0 mL de trietilamina em 900 mL de água, ajustar o pH até 7,0 com H3PO4 e diluir até 1000 mL com água.
[000164] Solução reagente preparada de acordo com a seguinte fórmula: dissolver 80 a 90 mg de (S)-(-)isocianato de α-metilbenzila em acetonitrila e diluir até
1,0 mL com acetonitrila.
Preparação da amostra:
a) Solução estoque de teste preparada de acordo com a seguinte fórmula:
[000165] Dissolver de 38 a 42 mg da substância a ser testada, pesar com precisão de 0,01 mg, em 1,0 mL de acetonitrila.
b) Solução de teste preparada de acordo com a seguinte fórmula:
[000166] Em um frasco de HPLC, misturar 100 pL (microlitro) da solução estoque de teste e 100 pL (microlitro) da solução reagente. Manter em temperatura
| ambiente | (20 | a 25 °C) durante | 30 min, adicionar | 800 | pL | |
| (microlitro) | de solução tampão | pH 7,0 e | agitar | bem. | Em | |
| seguida, | esfr | iar a solução em um | banho de | gelo (0 | °C) | por |
| mais 30 | min | (precipitação do | reagente) | e filtrar | uma |
amostra através de 0,2 pm (micrômetro) diretamente em outro
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103/112 frasco de HPLC.
[000167] Dados de espectros de infravermelho (IV) foram coletados em uma célula ATR (reflexão total atenuada) de diamante de reflexão única MKII Golden Gate™ com um espectrômetro FTIR Bruker Tensor 27 com resolução de cm-1 em condições ambiente. Para coletar um espectro, uma ponta de espátula de uma amostra foi aplicada à superfície do diamante sob a forma de pó. Em seguida, a amostra foi pressionada sobre o diamante com uma bigorna de safira e o espectro foi registrado. Um espectro do diamante limpo foi usado como espectro de fundo. Uma precisão típica dos valores do número de onda está na faixa de cerca de ± 2 cm1. Desse modo, um pico de infravermelho que aparece em 1716 cm-1 pode aparecer entre 1714 e 1718 cm-1 na maioria dos espectrômetros de infravermelho sob condições padrão.
[000168] Dados de raio-x (padrão de difração de pó XRPD, padrão de difração de raio-X, difratograma de raio-x) foram coletados em um difratômetro de pó de raio-X XMD 300 Unisantis com um detector sensível à posição no feixe paralelo óptico usando as seguintes condições de aquisição: anodo do tubo: Cu, 40 KV, 0,8 mA; 3 a 43 ° teta/2-teta; detecção simultânea das regiões de 10° por etapa, com resolução de detector de 1024, tempo de contagem de 300 segundos por etapa. As amostras foram medidas em temperatura ambiente em um suporte de amostra padrão em um aparelho giratório da amostra. Uma precisão típica dos valores 2-teta está na faixa de ± cerca de 0,2 ° 2-teta.
Desse modo, um pico de difração que aparece em 5,0 ° 2-Teta pode aparecer entre 4,8 e 5,2 ° 2-Teta na maioria dos difratômetros de raio-x sob condições padrão.
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104/112 [000169] HPLC para determinação do término da conversão como mencionado no Exemplo 3.1, c) e d), Exemplo 3.2), c) e Exemplo 3.3, b) foi realizada da seguinte forma:
| Coluna: | Zorbax | Ec | lipse XDB-C18, 150 | * 4,6 mm, | 5 pm |
| (micrômetro) | . | ||||
| Sistema | : gradiente | ||||
| Tampão: | 2,10 g | de | KH2PO4 + 4,28 g de | K2HPO4/2,0 | L de |
| H2O, ajuste | com 85% | de | H3PO4 até pH 6,5. | ||
| Fase | móvel | A: | tampão fosfato | 20 mM, | pH |
6,5/acetonitrila, 85/15, v/v
| Fase móvel | B: | tampão | fosfato | 20 | mM, | pH |
| 6,5/acetonitrila, | 50/50, | v/v |
Solvente: H2O/acetonitrila = 50/50 v/v
Vazão: 1,5 mL/min
Temperatura do forno: 60 °C
Volume de injeção: 5-20 pL (microlitro)
Tempo de parada: 30 min
Detecção: λ (lambda) = 210 nm (detector Agilent 1200)
Autoamostrador: 5 °C [000170] Gradiente
| t [min] | 0 | 20 | 25 | 26 | 30 |
| % B | 5 | 100 | 100 | 5 | parada |
Preparação da amostra:
[000171] Solução de amostra para HPLC no Exemplo 3.1), c) foi preparada de acordo com a seguinte fórmula: dissolver aproximadamente 100 pL (microlitro) da mistura reacional em 0,2 mL de isopropanol, adicionar aproximadamente 50 mg de NaBH4 e agitar durante 10 minutos a 25 °C. Extrair com 0,2 mL de acetato de etila e 0,5 mL de um tampão de KH2PO4 a 5% (pH 7,0). Diluir 50 pL
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105/112 (microlitro) da camada orgânica resultante em um frasco volumétrico de 10 mL e preencher com solvente até a marca. Os pesos de amostra são adaptados de acordo com os requisitos do instrumento.
[000172] A solução de amostra para HPLC para o Exemplo 3.1), d), Exemplo 3.2), c) e Exemplo 3.3), b) foi preparada de acordo com a seguinte fórmula: dissolver aproximadamente 100 pL da mistura reacional em 2 mL de acetonitrila em um frasco volumétrico de 20 mL e preencher com solvente até a marca. Os pesos de amostra são adaptados de acordo com os requisitos do instrumento.
Exemplo 4: Síntese do composto de fórmula (IVb)
32,63 g de carbonildiimidazol (composto de fórmula (Ilc), 1,1 eq, 201,2 mmol, Sinochem Jiangsu #090506) foi dissolvido sob atmosfera de nitrogênio em 1300 mL de DCM em um reator Schmizo de 2,0 L e resfriado a -10 °C, sob agitação permanente.
[000173] Depois disso, 100,0 g do composto de fórmula (Ia) obtido de acordo com o Exemplo 2 (1 eq., 182,9 mmol) foi adicionado e lavado com mais 300 mL de DCM. A mistura reacional foi agitada a -10 °C durante 2 horas.
[000174] Subsequentemente, 30,76 g do composto de fórmula (IIIa), conforme obtido no Exemplo 3 (1,1 eq,
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201,23 mmol) foi adicionado e lavado com 300 mL de DCM. A mistura reacional foi aquecida até 30 °C e, depois disso, agitada durante 3 horas nesta temperatura.
[000175] Depois disso, a mistura reacional foi resfriada a 25 °C e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 4 horas. A cristalização ocorreu depois de 2,5 horas. A suspensão foi, em seguida, resfriada até 0 °C e agitada durante mais 15 horas sob esta temperatura. O sólido foi isolado através da filtragem a vácuo (tempo: cerca de 15 min) e depois, a massa do filtro foi lavada duas vezes, cada uma com 100 mL de DCM gelado. A massa do filtro foi seca (20-25 °C, < 50 mbar) e, posteriormente,
129,2 g do composto de fórmula (IVb) foi isolado como um cristalizado de 1/1/1 com imidazol e DCM (MED) (> 98,5% de área do composto de fórmula (IVb) excluindo o imidazol, determinado por HPLC, conforme descrito abaixo. Rendimento: 81,5%). A razão do composto de fórmula (IVb) e imidazol para DCM (MED) foi detectada através de RMN.
000176] Pelo menos 99% das moléculas do composto de fórmula (IVb) foi obtido como isômero da fórmula (IVd)
F
nX
V-N
IVd).
[000177] O espectro de IV e difratograma de raio-X do composto obtido de fórmula (IVb) são mostrados nas Figuras 4 e 5.
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107/112 [000178] Os dados dos espectros de infravermelho (IV) e raios-x (padrão de difração de pó XRPD) foram determinados de acordo com os métodos conforme descrito no Exemplo 3.
[000179] Os espectros de RMN 1H e RMN 13C do composto obtido de fórmula (IVb) conforme obtido no Exemplo foram coletados. Os seguintes resultados foram obtidos:
RMN 1H (CDCl3, 300 mHz):
| 000180] | Delta | (ppm) = | 0,93-1,02 | (m, 3 H), | 1,26 | ||||
| (m | 3 H) | , | 1,45 (m, | 1 H) | , 2,06 | (m, 2 H), | 3,22 (m, 8 | H), | |
| 3, | 52 | -3,80 | (m, 4 H), | 4,11 | (m, 1 H) | , 4,52 (d, | J = 16Hz, 1 | H), | |
| 4, | 64 | (d, | J | = 16Hz, 1 | H), | 5,30 (s, | DCM (MED)) | , 6,74-6,93 | (m, |
| 8 | H) | , 7, | 09 | (s, 2 H) | , 7,29-7,39 | (m, 3 H), | 7,67 (s, 1 | H), | |
| 7, | 79 | (s, | 1 | H), 8,14 | (s, 1 | H), 8,22 (b, 1,5 H), 9,53 (b, | 0,5 |
H) rotâmeros.
rMn 13C (CDCl3, 75 mHz):
[000181] delta (ppm) = 10,9, 19,7, 21,5,37,4,
38.8, 49, 9, 50, 6, 55, 9, 67,2, 68,9, 70,7, 84, 0, 104, 6(t),
111,4 (q), 115,0, 116,9, 118,3, 122,0, 125,4 (q),128,5 (q), 130,5, 131,1, 144,5, 145,8, 148,8, 149,0, 151,0,
152.8, 156,4, 157,4 (t), 160,7 (q), 164,3, 164,5.
[000182] Método de HPLC para determinação da pureza do composto obtido de fórmula (IVb):
Coluna: Zorbax Eclipse XDE-C18, Res. rápida, 4,6 x 50 mm, 1,8 pm, vazão: 1,5 mL/min comprimento de onda: 210nm autoamostrador:5 °C temperatura do forno: 55°C
Eluente A: tampão fosfato 20 mM pH 6,5/acetonitrila
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85/14 (v/v)
Eluente B: tampão fosfato 20 mM pH 6,5/acetonitrila 25/75 (v/v) [000183] Gradiente: 0 min/29% de B, 10 min/55% de B, 12 min/100% de B, 15 min/100% de B, 15,1 min/29% de
B, 17 min de parada
Preparação das amostras:
[000184] A amostra (7-10 mg) foi dissolvida em uma mistura 1/1 de mistura de acetontrila e água e, no caso de diluição lenta, um banho de ultrassom foi usado para obter a completa diluição.
Exemplo 5: Síntese do composto de fórmula (Vb)
OH
O
O \
N·
000185]
50,0 g do composto de fórmula (IVb), conforme obtido de acordo com o Exemplo 4 acima (1 eq, 57,39 mmol) foi dissolvido em 1600 mL de acetato de isopropila. À suspensão, 18,66 g de imidazol (5,8 eq no total com o imidazol contido no material de partida, 332,8 mmol) e 20,83 g de BSA (1,78 eq, 102,4 mmol, 25,0 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 45 min, até uma solução límpida se formar.
[000186] Depois disso, 4,30 g de solução de TMSI em DCM contendo 2,56 g de TMSI (0,22 eq, 12,78 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi aquecida até o refluxo (89 °C) e agitada naquela temperatura durante 19
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109/112 horas até que a conversão completa do composto de fórmula (IVb) fosse observada.
[000187] A mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma temperatura entre 50-60 °C, até 500 mL de HCl
10%. A fase aquosa foi separada e 750 mL de DCM foram adicionados. Depois disso, o pH da mistura foi ajustado até
1,02 pela adição de cerca de 225 mL de solução de NaOH 20%.
A fase orgânica foi separada e lavada com 500 mL de HCl 0,1
M seguido por uma lavagem com 330 mL de solução de bicarbonato de sódio 5%. Depois disso, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida (40 °C, 600-20 mbar) produzindo 50,71 g do composto de fórmula (Vb) como um sólido branco. O sólido foi dissolvido em acetona e, depois disso, 325 mL de água foi adicionado. À solução, 10 g de carvão ativado (Ceca Eno) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min. Depois disso, o carvão vegetal foi removido por filtração, a massa do filtro foi lavada com 300 mL de uma mistura de acetona/água (5/1), produzindo uma solução ligeiramente amarela. A solução foi aquecida até 27 °C e 1000 mL de água foi adicionado.
[000188] Subsequentemente, 40 mg de cristais de semeadura (obtidos de acordo com o processo descrito acima, seguido de purificação por cromatografia) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 60 min, produzindo uma pasta fluida branca. Mais 500 mL de água foi adicionado e a mistura foi agitada a 30 °C durante 30 min, resfriada até °C e agitada naquela temperatura durante 120 min. Depois disso, o sólido branco foi separado por filtração (G3, d = 12 cm) e a massa do filtro foi lavada com 375 mL de uma mistura de acetona/água (1/2). O sólido isolado foi seco
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110/112 sob vácuo (< 45 mbar) a 40 °C durante 16 horas, levando a
32,57 g do composto de fórmula (Vb) (46,48 mmol, 81,0%, teores de 98,9%).
[000189] Pelo menos 99% das moléculas do composto de fórmula (Vb) foi obtido como isômero da fórmula
Vd)
Vd).
Método de HPLC para determinação da razão de Vd para Vb:
Coluna: Daicel CHIRALCEL OD, 250 x 4,6 mm
Sistema: isocrático
Eluente: Hexano/Etanol/Dietilamina = 30/70/0,2 (v/v/v)
Vazão: 1,0 mL/min
Temperatura do forno: 39 °C
Volume de injeção: 15 pL
Tempo de parada: 20 min
Detecção: λ (lambda) = 260 nm (detector Agilent 1100) Autoamostrador: 39 °C
Soluções preparadas de acordo com a seguinte fórmula:
[000190] Dissolver de 24 a 27 mg da substância a ser testada, pesada com precisão de 0,01 mg, em solvente em um frasco volumétrico de 25 mL. Prencher com solvente até a marca e agitar bem.
Exemplo 6: Preparação da composto de fórmula (Vb) [000191] O produto forma polimórfica IV do obtido no Exemplo 5 foi
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111/112 transformado para a forma polimórfica IV, que é descrita em detalhes em WO 2010/000668.
[000192] 10,0 g do composto de fórmula (Vb), tal como obtido no Exemplo 5, foi adicionado em 110 mL de acetona, e a mistura foi aquecida até o refluxo. 33 mL de água foram adicionados à suspensão quente e uma solução límpida foi imediatamente obtida. A solução quente foi filtrada e resfriada até cerca de 20 °C no período de 45 min. Após repouso em um refrigerador a cerca de 5 °C durante 17 horas, o produto precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para produzir 8,6 g de agulhas brancas. O dito produto foi suspenso em uma mistura de 160 mL de água e 40 mL de metanol. 0,9 g de cristais de semente, Forma IV, foi adicionado. Os ditos cristais de semente foram preparados conforme descrito em WO 2010/000668 A1, exemplo 2, na página 23, linhas 16 a 25, esta divulgação sendo incorporada neste documento por referência, bem como o Documento de Patente U.S. 6.958.337 nele citado. A suspensão foi aquecida até 40 °C e agitada até a conversão para a forma polimórfica IV ser concluída. A suspensão branca foi, a seguir, resfriada até cerca de 10 °C e o sólido foi coletado por filtração. Após lavagem com 20 mL de água, o produto foi seco em temperatura ambiente sob vácuo para produzir 9 g do composto de fórmula (Vb), forma polimórfica IV, como um pó branco.
Lista de documentos citados
- WO 96/33178
- WO 93/09114
- WO 95/17407
- WO 2006/007540
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112/112
- Huang et al., Organic Letters 2004, 6 (25) 4795-4798
- M. Hepperle et. al Tetrahedron Lett. 2002, 43,3359-
3363
- US 6.355.801B1
- EP 1 230 231B1
- U.S. 5.403.937
- EP 0 736 030A1
- WO 2010/000668
- Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed., Mack Publishing Co., New Jersey (1991).
- WO 96/38443
- WO 02/80678
- WO 2005/117831
- WO 99/18097
- US 5.972.381
- US 5.834.472
- US 4.957.730
- Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley-Interscience (1999)
- Brown et al.,J. Chem. Soc. 2003, 125 (36), 10808-10809
- US 6.958.337
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTOQUIRAL, caracterizado pelo fato de compreender (1.1) fornecer um composto de fórmula (I)Y3-NH2I) ou um sal do mesmo em queY3 é um resíduo arila opcionalmente substituído;1.2) fornecer um derivado de fosgênio de fórmulaIIb)OYN NYIIb) em queY1N eY2Nsão porções heterocíclicas opcionalmente substituídas com nitrogênio iguais ou diferentes;1.3) fornecer um compostoO de fórmula (III)III) ou um sal do mesmo, em que R1 é um resíduo alquila preferencialmente possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, e em que -R é -H ou um grupo protetor hidroxila adequado preferencialmente selecionado do grupo consistindo em -SiRaRbRc e resíduos alquila, arila, alcarila ou aralquila opcionalmente substituídos, onde Ra, Rb e Rc são iguais ouPetição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 11/2812/20 diferentes e são selecionados do grupo consistindo em resíduos de alquila e arila opcionalmente adequadamente substituídos;
- (2) misturar e reagir os compostos de fórmulas (I), (IIb) e (III) em um solvente em qualquer ordem para obter uma mistura reacional contendo um composto quiral de fórmula (IV) e/ou de fórmula (V) (IV);Y3—N N3 \ / (V).2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que em (2),2.1) os compostos de fórmulas (I) e (IIb) são misturados e pelo menos parcialmente reagidos em um solvente para obter uma mistura reacional;2.2) o composto de fórmula (III) é adicionado à mistura reacional obtida a partir de (2.1).3. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação em (2) é realizada na ausência de um composto de fórmula Cl-C(=O)-O-Ph, em particular na ausência de um éster de um ácido fórmico halogenado.4. PROCESSO, de acordo com uma qualquer dasPetição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 12/2813/20 reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que em (2), o solvente é um solvente aprótico polar ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos, preferencialmente selecionados do grupo consistindo em diclorometano DCM, tetraidrofurano (THF), metiltetraidrofurano (MeTHF), acetonitrila (AN), um éster, preferencialmente acetato de butila (BuAc) ou acetato de etila (EtAc), dimetilformamida (DMF) e uma mistura de dois ou mais dos mesmos, preferencialmente DCM, ou THF.5. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a reação em (2) é realizado a uma temperatura na faixa de -20 a +40 °C.6. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a reação em (2) é realizada na presença de um ácido, preferencialmente na presença de uma quantidade subestequiométrica de um ácido, cujo ácido é pelo menos parcialmente solúvel no solvente utilizado em (2), o ácido sendo preferencialmente ácido trifluoracético (TFA).7. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (IIb) é um carbonildiimidazol (CDI) de fórmula (IIc) (IIc).8. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que, noPetição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 13/2814/20 composto de fórmula (III),R1 é um resíduo de alquila com de 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono, particularmente etila, e em que -R é -H ou um grupo protetor hidroxila selecionado do grupo consistindo em -Si(CH3)3 e benzila, -R sendo preferencialmente -H.9. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (III) é um composto preferencialmente cristalino.zNH HN(IIIa) em que, preferencialmente, pelo menos 95%, preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto cristalino estão presentes como ^O ,NhHNOHIIIb).10. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que, emPetição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 14/2815/20 (1.3), o composto de fórmula (III) é fornecido por um processo que compreende (a) fornecer um composto quiral de fórmula (i)em que Y é uma porção arila opcionalmente substituída, preferivelmente uma porção fenila opcionalmente substituída, mais preferencialmente fenila não substituída, o dito fornecimento em (a) preferencialmente compreendendo reagir propionaldeído em um solvente com um composto de fórmula (j)O=N-Y (j), preferencialmente com nitrosobenzeno, na presença de um sistema de catalisador, preferencialmente compreendendo pelo menos um organocatalisador, mais preferencialmente prolina (Pro), mais preferencialmente D-Pro, o dito sistema catalisador opcionalmente compreendendo ainda um promotor, preferencialmente um derivado de ureia, mais preferencialmente 1-(2-dimetilaminoetil)-3-fenilureia.b) reagir o composto de fórmula (i) com H2N-NH-CHO em um solvente, preferencialmente diclorometano (DCM), para obter um composto de acordo com a fórmula (ii) /C) zNH Nc) separar o composto de fórmula (ii) da misturaPetição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 15/2816/20 reacional obtida de (b) por extração com solvente, em que antes de (c), uma troca de solvente é preferencialmente realizada;(d) reagir o composto de fórmula (ii) em um solvente com um agente de sililação que compreende o resíduo SiRaaRbbRcc para obter um composto de fórmula (iii)em que os resíduos Raa, Rbb e Rcc podem ser iguais ou diferente e são, preferencialmente, resíduos alquila ou arila, mais preferencialmente resíduos alquila com de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono.e) reagir o composto de fórmula (ii) ou reagir o composto de fórmula (iii) com um composto nucleofílico que compreende um resíduo nucleofílico R1, o composto nucleofílico preferencialmente sendo um composto de Grignard R1MgX, em que X é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e I, e em que R1 é preferencialmente um resíduo alquila tendo preferencialmente de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 átomos de carbono, em um solvente, preferencialmente selecionado do grupo consistindo em tolueno, tetraidrofurano (THF), MTBE e uma mistura de THF ePetição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 16/2817/20MTBE, para obter um composto de fórmula (iv) /NHHNΛ. ^o. λRf N1 I H (iv);f) reduzir composto de fórmula iv) preferencialmente por hidrogenação, para obter um composto de fórmula (III) com R=H .NHOH (g) opcionalmente, cristalizar o composto de fórmula (III) com R = H;(h) opcionalmente recristalizar o composto de fórmula (III) com R = H, em que o composto de fórmula (III) com R =H é preferencialmente recristalizado a partir de acetato de isopropila;(i) opcionalmente reagir o composto opcionalmente cristalizado de fórmula (III) com R=H em um solvente com um agente de sililação que compreende o resíduo -SiRaRbRc para obter um composto de fórmula (III) com R = SiRaRbRcPetição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 17/2818/20em que os resíduos Ra, Rb e Rc podem ser iguais ou diferentes e são, preferencialmente, resíduos alquila ou arila.11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação de10, caracterizado pelo fato de que pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do composto quiral de fórmula
fornecido O em (a) estão presentes como A), \\ γ X\z H (ia). 12. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é(Ia) ou um sal adequado do mesmo.13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que, em (1.1), o composto dePetição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 18/2819/20 fórmula (I) é fornecido por um processo que compreende (aa) reagir um composto de fórmula (A)HONNnh2A) solvente em um solvente adequado, prótico polar ou um solvente preferencialmente dimetilsulfóxido metilpirrolidona preferencialmente um aprótico polar, mais selecionado do grupo consistindoDMSO), dimetilformamidaNMP), sulfolano, metanol, propanol e isopropanol, e na presença de uma base em (DMF), etanol,Nnadequada, preferencialmente uma base inorgânica adequada, mais preferencialmente um carbonato, um hidróxido e/ou um hidrogenocarbonato, mais preferencialmente um carbonato de metal alcalino e/ou um metal alcalino-terroso, hidróxido e/ou hidrogenocarbonato, um composto de fórmula (B) com(B),DMSO; e em que o solvente é preferencialmente etanol ou em que a base é preferencialmente selecionada do grupo consistindo em hidróxido de sódio e carbonato de potássio.14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a base é hidróxido de sódio,Petição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 19/28110/20 que é preferencialmente utilizado como solução aquosa com uma concentração de pelo menos 20% em peso, preferencialmente de pelo menos 45% em peso em relação à base.15. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo fato de compreender ainda (bb) pelo menos uma recristalização do composto de fórmula (I), preferencialmente a partir de acetonitrila e/ou água.16. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de de fórmula (IV) compreender isolar o composto quiralda mistura reacional obtida de (2), o dito isolamento sendo preferencialmente realizado por cristalização • 17. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15 ou 16, caracterizado pelo fato de compreender ainda (3) por meio do aquecimento da mistura obtida de (2), opcionalmente durante e/ou após a troca de solvente, ou por meio do aquecimento de uma mistura obtida misturando o composto quiral isolado da fórmula (IV) com um solvente, até uma temperatura na faixa de 40 a 150 °C para obter um composto de acordo com a fórmula (V)Petição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 20/28111/20RY3—NRN (V).18. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a mistura obtida de (2) ou a mistura obtida por meio da mistura do composto quiral isolado de fórmula (IV) com um solvente é aquecida até uma temperatura na faixa de 60 a 140 °C, preferencialmente de 70 a 130 °C.19. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que antes do aquecimento, a mistura obtida a partir de (2), opcionalmente após a troca de solvente, ou a mistura obtida misturando o composto quiral isolado de fórmula (IV) com um solvente, é misturada com um agente de sililação, preferencialmente cloreto de trimetilsilila (TMSCl), iodeto de trimetilsilila (TMSI) ou bis-trimetilsililacetamida (BSA) ou uma combinação dos mesmos, preferencialmente TMSI e BSA.20. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que antes da mistura com o agente de sililação, o imidazol é misturado em uma quantidade de modo que a razão molar de imidazol em relação ao composto de fórmula (IV) esteja na faixa de 2:1 a 10:1, mais preferencialmente de 4:1 a 9,5:1, mais preferencialmente de 7:1 a 8:1, mais preferencialmente 7,5:1.21. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que aPetição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 21/28112/20 mistura obtida a partir de (2) contém um solvente selecionado do grupo consistindo em diclorometano (DCM), tetraidrofurano (THF), metiltetraidrofurano (MeTHF), acetonitrila (AN), um éster, preferencialmente acetato de butila (BuAc) ou acetato de etila (EtAc) e dimetilformamida (DMF), e uma mistura de dois ou mais dos mesmos, preferencialmente DCM ou THF, e antes do aquecimento, da mistura obtida de (2), o dito solvente é trocado por um solvente diferente adequado para permitir as condições de temperatura, de acordo com a reivindicação 17, o dito solvente diferente sendo preferencialmente selecionado do grupo consistindo em tolueno, benzeno, um éster de um ácido carboxílico saturado, preferencialmente acetato de isopropila, dimetilformamida (DMF), acetonitrila (AN), metiltetraidrofurano (Me-THF), metilisobutilcetona (MIBK), dioxano, hexametildissilazano (HMDS) e uma mistura de dois ou mais dos mesmos, preferencialmente tolueno ou acetato de isopropila.22. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 17 a 21, caracterizado pelo fato de compreender ainda (4) extrair o composto de fórmula (V), preferencialmente usando um ácido aquoso adequado, mais preferencialmente um ácido inorgânico aquoso e, mais preferencialmente, ácido clorídrico aquoso como agent e de extração. 23. PROCESSO , de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 22 , caracterizado pelo fato de compreender ainda (5) cristalizar o composto de fórmula (V) em umPetição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 22/28113/20 solvente, (6) opcionalmente, separar o composto cristalizado do solvente.24. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a cristalização em (5) é realizada em um solvente que é selecionado do grupo consistindo em álcoois, preferencialmente metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, éteres, preferencialmente THF, cetonas, preferencialmente acetona, acetonitrila e uma mistura de dois ou mais dos mesmos, mais preferencialmente misturado com água, o solvente sendo mais preferencialmente metanol misturado com água ou acetona misturada com água.25. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, para a preparação de posaconazol, caracterizado pelo fato de compreender (Ia)1.1) fornecer um composto de fórmula(Ia);1.2) fornecer um composto de fórmula (IIc)IIc);1.3) fornecer um composto de fórmulaIIIa)Petição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 23/28114/20(IIIa) em que pelo menos 99% das moléculas do dito composto estão presentes como composto de fórmula (IIIb)(IIIb);2) misturar e reagir os compostos de fórmulas (Ia),IIc) e (IIIa) em um solvente em qualquer ordem para obter uma mistura reacional contendo um composto quiral de(IVb) em que pelo menos 99% das moléculas do dito composto estão presentes como composto de fórmula (IVd)Petição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 24/28115/20(IVd), e/ou de fórmula (Vb)(Vb), em que pelo menos 99% das moléculas do dito composto estão presentes como composto de fórmulaVd)Vd), em que em2), (2.1) os compostos de fórmulasIa) e (IIc) são misturados pelo menos parcialmente reagidos em um solvente para2.2) obter uma mistura reacional;e o composto de fórmula (IIIa) é adicionado à mistura reacional obtida a partir de (2.1); - (3) por meio do aquecimento da mistura obtida de (2), opcionalmente durante e/ou após a troca de solvente, ou porPetição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 25/28116/20 meio do aquecimento de uma mistura obtida misturando o composto quiral isolado da fórmula (IVb) com um solvente, até uma temperatura na faixa de 40 a 150 °C para obter um composto de acordo com a fórmula (Vb);
- (4) extrair o composto de fórmula (Vb) usando ácido clorídrico aquoso, como agente de extração;
- (5) cristalizar o composto de fórmula (Vb) em um solvente;
- (6) opcionalmente, separar o composto cristalizado de fórmula (Vb) do solvente.26. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que o composto cristalizado obtido de (5) ou (6) não é submetido a um estágio de purificação por cromatografia subsequente, preferencialmente não é submetido a um estágio de purificação subsequente.27. PROCESSO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que o composto cristalizado obtido de (5) ou (6), em particular o composto de fórmula (Vb)Vb) em que, preferencialmente, pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente pelo menos 99% das moléculas do dito composto cristalinoPetição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 26/28117/20 estão presentes como o isômero de fórmula (Vd)(Vd) é recristalizado preferencialmente a partir de uma mistura de água e acetona ou de metanol subsequentemente agitada em uma mistura de água e metanol preferencialmente na presença dos cristais de sementes, os ditos cristais de sementes compreendendo o composto cristalino de fórmula (Vd) sob forma do polimorfoIV.fórmula28. COMPOSTO QUIRAL caracterizado por ter a (IVb)FN N^NIVb).29.COMPOSTOQUIRAL de acordo com reivindicação caracterizado pelo fato do composto quiral ter uma estrutura de acordo comIVd)Petição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 27/28118/20(IVd), e em que preferencialmente o composto de fórmula (IVd) está presente como um aduto com imidazol e DCM, mais preferencialmente como um aduto 1:1:1 com imidazol e DCM.30. COMPOSTO QUIRAL, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de ser obtenível ou obtido pelo processo de acordo com a reivindicação 1.31. COMPOSTO QUIRAL de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato do composto quiral ter a estrutura de acordo com (IVd)IVd).e em que o processo compreende isolar o composto quiral de fórmula (IVd) da mistura reacional obtida em (2) por cristalização, em que o composto de fórmula (IVd) está presente como um aduto com imidazol e DCM, preferencialmente como um aduto 1:1:1 com imidazol e DCM.32. USO DE UM COMPOSTO de fórmula (IIc)Petição 870190089962, de 11/09/2019, pág. 28/28119/20(IIc) caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um composto de fórmula (IV)R ou de fórmula (V)Y3—N N 3 H I /NHO\R (IV);OY3—NRN (V).33.USO de acordo com a reivindicação 32 caracterizado pelo fato de ser para preparação de um composto de fórmulaV) preferivelmente para a preparação de um composto quiral preferencialmente cristalino de fórmula (Vb)(Vb) mais preferencialmente para a preparação de um composto preferencialmente cristalino de fórmula (Vd)
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