CN105622413B - 2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法 - Google Patents

2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105622413B
CN105622413B CN201610022202.5A CN201610022202A CN105622413B CN 105622413 B CN105622413 B CN 105622413B CN 201610022202 A CN201610022202 A CN 201610022202A CN 105622413 B CN105622413 B CN 105622413B
Authority
CN
China
Prior art keywords
difluorophenyl
allyl
diethyl
hydrochloric acid
difluorobenzenes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610022202.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105622413A (zh
Inventor
骆成才
危凤
库拉里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tiansheng Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Original Assignee
Ningbo Xinkai Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ningbo Xinkai Biotechnology Co Ltd filed Critical Ningbo Xinkai Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201610022202.5A priority Critical patent/CN105622413B/zh
Publication of CN105622413A publication Critical patent/CN105622413A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105622413B publication Critical patent/CN105622413B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/60—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by elimination of -OH groups, e.g. by dehydration

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法，将3‑氯‑1，2‑丙二醇与1，3‑二氟苯混合、加催化剂反应；在5～‑5℃下将混合物加入到盐酸溶液中搅拌均匀用二氯甲烷作为萃取剂萃取3‑5次，萃取液用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水洗涤；无水Na2SO4干燥过滤，蒸发二氯甲烷得1‑氯‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑3‑丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流10‑16h；水洗至中性用无水Na2SO4干燥后过滤，蒸馏得1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯，溶于DMSO中，加丙二酸二乙酯和氢氧化物反应、萃取、洗涤减压蒸馏得目标产物；合成路径为：

Description

2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成 方法
技术领域
本发明涉及2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法。
背景技术
泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基) 氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，结构式如下式所示：
由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。
2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式所示：
欧洲专利EP 2789610(A1)、世界专利WO 2011144653(A1)、WO 2011144656(A1) 以及WO 2011144657(A1)均公开了由1，3-二氟苯合成该中间体的方法，如下式所示：
该方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，导致2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯生产成本高。另外，该方法中还要用到格氏反应。该反应需要无水无氧条件，难于操作，不易实现工业化生产。
发明内容
本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷、制备成本低，不采用格氏反应、无需无水无氧条件、易于操作、易实现工业化生产，且后处理简单，操作简便的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，该合成方法的步骤如下：
(1)将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯在5～-5℃下混合均匀，然后边搅拌边分批加入催化剂，加完后室温下反应6-10小时；然后反应体系升温到50-70℃继续反应2-4 小时；反应完毕后，在5～-5℃下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷作为萃取剂萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次；获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇；
(2)将步骤(1)制备的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流10-16小时；反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，滤液减压蒸馏除掉氯苯后得油状目标产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；
(3)将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO中，然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35℃下搅拌反应4-10小时；然后加入水，并将所得混合物搅拌0.5-1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30℃进行首次萃取；萃取后分离的水层用萃取剂、在25-30℃进行第二次萃取；合并两次萃取的有机层(即萃取剂所在层)，然后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状目标产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。
本发明所述2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法如下式所示：
本发明步骤(1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3-二氟苯和催化剂的摩尔比为：1～1.2:1:1～1.2；优选为1:1:1；催化剂可以是三氯化铝、氯化锌、三氯化铁等路易斯酸中的一种，也可以是浓硫酸。
本发明步骤(1)分批加入催化剂可以分为4-6批加入，该操作可以有效防止反应混合物过于粘稠，难以搅拌等问题的出现。
本发明步骤(1)中盐酸溶液为2mol/l浓度的盐酸溶液，盐酸溶液的用量以3-氯-1，2-丙二醇计，3-氯-1，2-丙二醇在盐酸溶液中的摩尔浓度为0.05-0.2mol/100ml(即100ml盐酸溶液对应0.05-0.2mol的3-氯-1，2-丙二醇)，优选为0.1mol/100ml。
本发明步骤(1)中每次二氯甲烷的萃取量与盐酸溶液的体积比为1.5-2.5:3；优选为2:3，比如，如果采用了300ml，2mol/l浓度的盐酸溶液，则后续二氯甲烷每次的萃取量为200ml。
本发明步骤(2)中，1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾的摩尔比为1:1—1.5，优选为1:1.1。
本发明步骤(2)中，1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为0.15-0.30mol/300ml(即300ml氯苯对应加入0.15-0.25mol的1-氯-2-(2，4-二氟苯基) -3-丙醇)；优选为0.2mol/300ml。
本发明步骤(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯与丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1-4；优选为1:3。
本发明步骤(3)中1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯与DMSO用量比为40-75g：100ml；丙二酸二乙酯与NaOH的用量比为15:2。
本发明步骤(3)中在25-30℃下搅拌反应4-6小时；然后加入水，此时的水的添加量与DMSO体积比为2-6：1，优选为:3:1。
本发明步骤(3)中氢氧化物可以是氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等中的一种。
本发明步骤(3)中萃取剂可以是二氯甲烷、石油醚(60-90℃，其中60-90℃指的是石油醚的规格)、三氯甲烷、正己烷或环己烷等中的一种。
本发明步骤(3)首次萃取的萃取剂、第二次萃取的萃取剂和DMSO体积比为2:1:1。
本发明步骤(3)的氢氧化钠水溶液浓度为5％(重量/体积)；氢氧化钠水溶液和DMSO体积比为1-3:1。
本发明的优点和有益效果：
1.本发明首次采用将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯作为原料，分两步制备出合成泊沙康唑的中间体——1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；制备过程既不采用价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，从而充分降低了生产成本；而且制备工艺更为温和、易于操作，没有传统工艺格氏反应需要的无水无氧条件，更加易于操作，容易实现工业化生产。
2.本发明制备的产物，后处理简单，仅仅需要萃取、洗涤、减压蒸馏，即可获得最终产物，收率高；且使用的萃取剂和氢氧化物等物质易得、价格便宜，适用范围广。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
1、将3-氯-1，2-丙二醇(33.16g，0.30mol)与1，3-二氟苯(34.23g,0.30mol)在 0℃下混合均匀后边搅拌边分批加入三氯化铝(40.00g，0.30mol)，加完后室温下反应 8小时，然后升温到60℃继续反应3小时。反应完毕后在0℃下将混合物小心加入到 300ml浓度为2mol/l的盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次，每次200ml，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次。有机层用无水 Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3- 丙醇50.83g(0.25mol)，产率82％。
2、将1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇41.32g(0.20mol),硫酸氢钾29.96g(0.22mol) 加入到300ml氯苯中，加热回流14小时。反应完毕后氯苯层水洗至中性，无水Na2SO4干燥后过滤，减压蒸馏除掉氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯32.06g (0.17mol)，产率85％。
3、将1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯37.72g(0.20mol)溶于100ml二甲基亚砜，接着加入12.00g(0.30mol)氢氧化钠和90.5ml(0.60mol)丙二酸二乙酯，反应混合物在室温下(15-35摄氏度)搅拌8小时。反应完毕后加入300ml水，继续搅拌1小时。所得溶液分别用200ml和100ml环己烷萃取两次(第二次是萃取第一次萃取后获得的水层)，合并两次萃取获得的环己烷层(即萃取剂所在层)，用150ml 5％(重量体积比) 氢氧化钠溶液洗涤一次，再用150ml水洗涤一次，无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉环己烷得油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯56.22g (0.18mol)，产率90％。
实施例2
1、将3-氯-1，2-丙二醇(26.53g,0.24mol)与1，3-二氟苯(22.82g,0.20mol)在0℃下混合均匀后边搅拌边分4批共加入三氯化铁(0.24mol)，加完后室温下反应8小时，然后升温到60℃继续反应3小时。反应完毕后在0℃下将混合物小心加入到200ml浓度为2mol/l的盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次，每次130ml，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次。有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇33.06g, (0.16mol)，产率80％。
2、将1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇41.32g(0.20mol)，硫酸氢钾29.96g(0.22mol)，加入到200ml氯苯中，加热回流14小时。反应完毕后氯苯层水洗至中性，无水Na2SO4干燥后过滤，减压蒸馏除掉氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯31.68g (0.17mol)，产率84％。
3、将1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯37.72g(0.20mol)溶于100ml二甲基亚砜，接着加入0.30mol的氢氧化锂和90.5ml(0.60mol)丙二酸二乙酯，反应混合物在室温下搅拌8小时。反应完毕后加入300ml水，继续搅拌1小时。所得溶液分别用200ml和100ml 石油醚(60-90℃)萃取两次，合并石油醚层，用150ml 5％(重量体积比)氢氧化钠溶液洗涤一次，再用150ml水洗涤一次，无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉石油醚得油状产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯57.47g(0.18mol)，产率92％。
从上述实施例可知，本发明的方法反应产物易于操作，后处理简单，易于工业化生产。

Claims (10)

1.一种2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于：合成步骤包括：
(1)将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯在5～-5℃下混合均匀，然后边搅拌边分批加入催化剂，加完后室温下反应6-10小时；然后反应体系升温到50-70℃继续反应2-4 小时；反应完毕后，在5～-5℃下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷作为萃取剂萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHCO3 溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次；获得的有机层用无水Na2SO4干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油状产物1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇；
(2)将步骤(1)制备的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流10-16小时；反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na2SO4干燥后过滤，滤液减压蒸馏除掉氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯；
(3)将步骤(2)制备的1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯取溶解于DMSO中， 然后加入丙二酸二乙酯和氢氧化物，在15-35℃下搅拌反应4-10小时；然后加入水，并将所得混合物搅拌0.5-1.5小时，将由此获得的溶液用萃取剂、在25-30℃进行首次萃取； 萃取后分离的水层用萃取剂、在25-30℃进行第二次萃取；合并两次萃取的有机层，然后用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，洗涤后将有机层的溶剂减压蒸馏得到油状目标产物2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯。
2.根据权利要求1所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于：合成路径为：
。
3.根据权利要求1所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3-二氟苯和催化剂的摩尔比为1～1.2:1:1～1.2；催化剂分为4-6批加入。
4.根据权利要求1所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)中盐酸溶液为2mol/l浓度的盐酸溶液，盐酸溶液的用量以3-氯-1，2-丙二醇计，3-氯-1，2-丙二醇在盐酸溶液中的摩尔浓度为 0.05-0.2mol/100ml。
5.根据权利要求4所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于：盐酸溶液的用量以3-氯-1，2-丙二醇计，3-氯-1，2-丙二醇在盐酸溶液中的摩尔浓度为0.1mol/100ml。
6.根据权利要求1所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于：步骤(1)中的催化剂为三氯化铝、氯化锌、三氯化铁或浓硫酸中的一种；每次二氯甲烷的萃取量与盐酸溶液的体积比为1.5-2.5:3。
7.根据权利要求1所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于：步骤(2)中1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾的摩尔比为1:1-1.5。
8.根据权利要求1所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于：步骤(2)中1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为0.15-0.30mol/300ml。
9.根据权利要求1所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于：步骤(3)中氢氧化物为氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂中的一种；1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯与丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1-4；反应结束后加入水的量与DMSO体积比为2-6:1；首次萃取的萃取剂、第二次萃取的萃取剂和DMSO 体积比为2:1:1。
10.根据权利要求1所述的2-[2-(2，4-二氟苯基)烯丙基]-1，3-丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于：步骤(3)中萃取剂位二氯甲烷、石油醚、三氯甲烷、正己烷或环己烷中的一种；1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯与DMSO用量比为40-75g：100ml； 丙二酸二乙酯与NaOH的用量比为15:2；氢氧化钠水溶液浓度为5％(重量/体积)。
CN201610022202.5A 2016-01-14 2016-01-14 2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法 Active CN105622413B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610022202.5A CN105622413B (zh) 2016-01-14 2016-01-14 2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610022202.5A CN105622413B (zh) 2016-01-14 2016-01-14 2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105622413A CN105622413A (zh) 2016-06-01
CN105622413B true CN105622413B (zh) 2017-11-24

Family

ID=56037804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610022202.5A Active CN105622413B (zh) 2016-01-14 2016-01-14 2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105622413B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105777539B (zh) * 2016-03-30 2018-04-10 浙江大学宁波理工学院 一种2‑[2‑（2，4‑二氟苯基）烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法
CN114409505B (zh) * 2022-01-26 2023-10-17 山东金城医药研究院有限公司 泊沙康唑中间体的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5349099A (en) * 1993-12-13 1994-09-20 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
CA2798007C (en) * 2010-05-19 2018-10-23 Sandoz Ag Preparation of posaconazole intermediates
AU2011254654B2 (en) * 2010-05-19 2016-01-07 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
WO2011144657A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Purification of posaconazole and posaconazole intermediates
WO2012172015A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Sandoz Ag Process for the preparation of a chiral compound

Also Published As

Publication number Publication date
CN105622413A (zh) 2016-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6681989B2 (ja) ボリコナゾール中間体及びボリコナゾールの合成方法
CN105622413B (zh) 2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法
CN104817550B (zh) 一种利伐沙班的制备方法
CN105777539B (zh) 一种2‑[2‑（2，4‑二氟苯基）烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的合成方法
CN108892659A (zh) 一种卡格列净杂质及其制备方法
CN101891693B (zh) 一种氟康唑的制备方法
CN105777486B (zh) 一种2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的合成方法
CN105646137B (zh) 一种合成1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯的方法
CN105622412B (zh) 一种合成2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)烯丙基]‑1，3‑丙二酸二乙酯的方法
CN105732310B (zh) 2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二醇的合成方法
CN103254191B (zh) 取代芳香四环类抗真菌化合物及其制备方法与应用
CN113024399B (zh) 药物中间体化合物及其制备方法、应用
CN105755060B (zh) 一种2-甲基丙酸-[(2s)-4-(2，4-二氟苯基)-2-羟甲基-4-戊烯-1-基]酯的合成方法
CN105777482B (zh) 一种1-（1-氯甲基乙烯基）-2，4-二氟苯的合成方法
CN106588761B (zh) 一种氯雷他定中间体的合成方法
CN105753693B (zh) 2‑甲基丙酸‑[(2s)‑4‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯的合成方法
CN107163046A (zh) 具有抗肿瘤功能的吡啶并邻二氮杂茂衍生物的制备方法
CN105001235B (zh) 取代噻吩并苯醌并异噁唑类化合物及其制备方法与应用
CN105601469B (zh) 1‑(1‑氯甲基乙烯基)‑2，4‑二氟苯的合成方法
CN105732311B (zh) 一种合成2‑[2‑(2，4‑二氟苯基)‑2‑丙烯‑1‑基]‑1，3‑丙二醇的方法
CN105753692B (zh) 一种合成2‑甲基丙酸‑[(2s)‑4‑（2，4‑二氟苯基）‑2‑羟甲基‑4‑戊烯‑1‑基]酯的方法
CN109970703A (zh) 1,3-杂环取代芳香酮的制备方法及应用
CN104860908B (zh) 一种合成bnc105的方法
CN103059004A (zh) 一种制备1-[α-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三氮唑方法
CN107312000A (zh) 具有4,5‑二氢‑1,2,3‑三氮唑结构的新型法尼基转移酶抑制剂的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20160809

Address after: 315100 Zhejiang city of Ningbo province Yinzhou District River Street Tianyuan Lane No. 127 building A

Applicant after: Luo Chengcai

Address before: 315000 Zhejiang city of Ningbo province high tech Zone Jinghua Road No. 188 Building 2 room 1048

Applicant before: NINGBO XINKAI BIOTECHNOLOGY CO., LTD.

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20161202

Address after: Camphor Street Jiangdong District 315040 in Zhejiang province Ningbo City No. 515 building 053 (10-1) (central office)

Applicant after: NINGBO XINKAI BIOTECHNOLOGY CO., LTD.

Address before: 315100 Zhejiang city of Ningbo province Yinzhou District River Street Tianyuan Lane No. 127 building A

Applicant before: Luo Chengcai

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20191209

Address after: Chaoyang Industrial Park, 408300 Chongqing County of Dianjiang city (Dianjiang Guixi)

Patentee after: Tiansheng Pharmaceutical Group Co., Ltd.

Address before: Camphor Street Jiangdong District 315040 in Zhejiang province Ningbo City No. 515 building 053 (10-1) (central office)

Patentee before: NINGBO XINKAI BIOTECHNOLOGY CO., LTD.