EP1000050A1 - Verfahren zur herstellung von ascorbat - Google Patents

Verfahren zur herstellung von ascorbat

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Publication number
EP1000050A1
EP1000050A1 EP98925377A EP98925377A EP1000050A1 EP 1000050 A1 EP1000050 A1 EP 1000050A1 EP 98925377 A EP98925377 A EP 98925377A EP 98925377 A EP98925377 A EP 98925377A EP 1000050 A1 EP1000050 A1 EP 1000050A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
esterification
keto
gulonic acid
ester
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP98925377A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Milan Oklobdzija
Marjian Hohnjec
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Enco Engineering Chur AG
Original Assignee
Enco Engineering Chur AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Enco Engineering Chur AG filed Critical Enco Engineering Chur AG
Publication of EP1000050A1 publication Critical patent/EP1000050A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/02—Acyclic radicals
    • C07H7/027—Keto-aldonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/02—Acyclic radicals

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing ascorbate, which is a precursor for ascorbic acid, starting from 2-keto-L-gulonic acid, in which 2-keto-L-gulonic acid ester is formed with an alanol and in the presence of an at least catalytic amount of acid .
  • vitamin C ascorbic acid
  • synthetic methods are used for industrial production. The most widely used methods are based on the more or less modified so-called Reichstein synthesis (Reichstein and Grüssner, Helv. Chim. Acta 17, 311 (1934)), which starts from glucose. Diacetone-2-keto-L-gulonic acid occurs as an intermediate.
  • 2-keto-L-gulonic acid is usually esterified with a lower alkanol, preferably methanol or ethanol, in the presence of an acid catalyst, e.g. Sulfuric acid, hydrochloric acid, sulfonic acids or strongly acidic ion exchange resins.
  • an acid catalyst e.g. Sulfuric acid, hydrochloric acid, sulfonic acids or strongly acidic ion exchange resins.
  • the ester formed is lactonized to sodium ascorbate in the presence of bases such as sodium bicarbonate or sodium hydroxide. This ascorbate can then be converted to ascorbic acid using an ion exchange process.
  • a major problem with the esterification / lactonization reaction described above is the presence of water in the reaction mixture.
  • One equivalent of water is brought into the reaction mixture as water of crystallization with the starting product 2-keto-L-gulonic acid monohydrate, another is formed during the esterification and a third during the lactonization.
  • water affects the location of the
  • the yields in esterification / lactonization of the above type are typically 90 percent, the purity of the ascorbate is 89 percent.
  • Various methods have been proposed to reduce the water content during esterification. Water can be removed during the reaction by continuously distilling off the water / alcohol mixture, treating the distillate with molecular sieves and recycling the alcohol thus dried (Pol. Pat. 57,042; Pol. Pat. 57,573). Another possibility mentioned was the continuous distillation of the water / alcohol mixture and replacement with fresh dry alcohol during the reaction [EP 0 535 927]. In both cases, a large amount of alcohol must be distilled off with a correspondingly large amount of energy. In addition, reaction times of up to 10 hours are necessary, with the risk of decomposition and side reactions.
  • 2-keto-L-gulonic acid is accordingly converted to 2-keto-L-gulonic acid ester in a two-stage esterification process, the solution formed after the first esterification step being at least partially evaporated and the residue formed being subjected to a second esterification process.
  • the two stages of Esterification allows the water introduced by the starting materials and the water formed during the reaction to be effectively removed from the reaction solution. This removal of water from the reaction equilibrium has the following advantages:
  • the method according to the invention has the following advantages:
  • 2-keto-L-gulonic acid is preferably in methanol or ethanol and in the presence of an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or sulfonic acids, at reaction temperatures preferably between room temperature and 85 ° C., with preferred reaction times between 30 and 180 minutes, converted to the corresponding methyl or ethyl ester.
  • a yield of 95% is typically achieved, with about 5% remaining unreacted 2-keto-L-gulonic acid.
  • the reaction mixture is then preferably evaporated to dryness, ie all water is removed. Since the corresponding esters are very stable, there are no losses due to decomposition.
  • a second esterification step the addition of preferably fresh, dry methanol or ethanol and in the presence of an acid under the same conditions as in the first step, the remaining 2-keto-L-gulonic acid is esterified.
  • the subsequent lactonization is carried out by adding a base, preferably sodium bicarbonate, at reaction temperatures of preferably room temperature to 80 ° C. and preferred reaction times between 30 and 240 minutes. That so Sodium ascorbate obtained can then be dissolved in water and converted to ascorbic acid using ion exchangers. Pure ascorbic acid can finally be obtained by crystallization, separation and subsequent drying.
  • a partial reduction in the water content in the esterification can be achieved by drying the 2-keto-L-gulonic acid monohydrate to the corresponding anhydride before adding it to the esterification.
  • the total yield in esterification / lactonization can be increased to typically 93% and the purity of sodium ascorbate to 92%. However, the yellowing during lactonization cannot be completely prevented.
  • 2-Keto-L-gulonic acid monohydrate obtained from fermentation processes is often heavily contaminated with by-products and starting materials which are difficult to separate.
  • the following variant of the method according to the invention is advantageously used, in which such impurities are efficiently separated off in the esterification stage.
  • the pure 2-keto-L-gulonic acid ester is separated off after cooling and crystallization, the mother liquor is concentrated and, after cooling and crystallizing again, further esters are separated off. After evaporation of the remaining mother liquor, the second esterification step is then carried out. After cooling and crystallization, further 2-keto-L-gulonic acid esters are obtained in pure form from the reaction mixture. Impurities remain essentially in the residual mother liquor.
  • the further processing of the pure ester makes it possible to obtain a sodium ascorbate from the lactonization, which can be further processed to pharmaceutical quality. Ion exchange and crystallization can also be carried out much more efficiently due to the greatly reduced impurities. If the isolated ester is additionally subjected to a further esterification step before the lactonization, the proportion of 2-keto-L-gulonic acid can be reduced even further. Ascorbate produced in this way is of pharmaceutical quality in accordance with the purity conditions required by Pharmacopoeia.
  • diacetone-2-keto-L-gulonic acid monohydrate obtained from fermentation processes
  • diacetone-2-keto-L-gulonic acid monohydrate (2,3: 4,6-diisopropylidene obtained by the Reichstein method)
  • 2-oxo-L-gulonic acid monohydrate can be used.
  • diacetone-2-keto-L-gulonic acid monohydrate is advantageously first hydrolyzed to 2-keto-L-gulonic acid, which is then converted further to the ester and sodium ascorbate in a two-stage esterification process according to the invention.
  • a separation of hydrolysis and esterification is advantageous because the difficult separation of acetone / alcohol mixtures can be avoided.
  • step I 50 g of 2-keto-L-gulonic acid monohydrate, content 99.38% and 200 ml of methanol are placed in a 500 ml glass vessel. 0.5 ml of concentrated sulfuric acid is added dropwise with stirring. The esterification (step I) is then carried out with stirring and heating to reflux temperature for 60 minutes. The reaction mixture is then evaporated to dryness under vacuum at 50 mbar and a bath temperature of 85 ° C. 200 ml of methanol and 0.5 ml Given sulfuric acid. Then esterification is continued for 60 minutes under the same conditions as for esterification I (step II). The reaction mixture is then cooled to 30 ° C. and 21.4 g of sodium bicarbonate are added with stirring.
  • reaction mixture is then cooled to 30 ° C. and 46.5 g of sodium bicarbonate are added. After heating, the lactonization is carried out at 63 to 65 ° C for 3.5 hours. After cooling to 25 ° C., the product is separated off by filtration, washed twice with 20 ml of methanol each time and then dried under vacuum. 102.56 g of sodium ascorbate, 94.09% content, are obtained (esterification / lactonization yield 95.13% of theory).
  • step I 2-keto-L-gulonic acid monohydrate, content 89.5%, and 260 ml of methanol are placed in a 500 ml glass vessel. With stirring, 1.0 ml of concentrated sulfuric acid is added dropwise. The esterification (step I) is then carried out with stirring and heating to reflux temperature for 90 minutes. 35 g of methanol are then evaporated from the reaction mixture under vacuum. After cooling to 10 ° C., the resulting 2-keto-L-gulonic acid methyl ester crystals are filtered off, washed twice with 10 ml of methanol each time and dried. This gives 66.01 g of product. The mother liquor is vacuumed until crystallization begins evaporated, then cooled to 10 ° C.
  • step I is then carried out with stirring and heating to reflux temperature for 60 minutes.
  • the reaction mixture is then under vacuum at 50 mb and a bath temperature of 80 ° C to dryness evaporated.
  • esterification is continued for 60 minutes under the same conditions as for esterification I (step II).
  • the reaction mixture is then cooled to 30 ° C. and 15.5 g of sodium bicarbonate are added. After heating, the lactonization is carried out at 63 to 65 ° C for 3 hours. After cooling to 25 ° C., the product is separated off by filtration, washed twice with 10 ml of methanol each time and then dried under vacuum. 32.13 g of sodium ascorbate, content 95.27%, are obtained (yield hydrolysis / esterification / lactonization 90.3% of theory).

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Abstract

Bei dem beschriebenen Verfahren wird 2-Keto-L-Gulonsäure in einem zweistufigen Veresterungsprozess zu 2-Keto-L-Gulonsäureester umgesetzt, bevor dieses dann zu Ascorbat weiterverarbeitet wird. Die Zweistufigkeit der Veresterung erlaubt es, das durch die Ausgangsstoffe eingetragene und das bei der Reaktion entstehende Wasser wirkungsvoll aus der Reaktionslösung zu entfernen. Diese Entfernung des Wassers aus dem Reaktionsgleichgewicht hat zur Folge, dass einerseits die Veresterung mit erhöhter Ausbeute verläuft und andererseits infolge des wasserfreien Esters im Laktonisierungsschritt weniger Nebenprodukte entstehen. Dadurch werden in wirtschaftlicher Weise sowohl eine grössere Ausbeute, als auch eine höhere Reinheit des synthetisierten Ascorbats erzielt.

Description

Verfahren zur Herstellung von Ascorbat
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ascorbat, welches Vorstufe für Ascorbinsäure ist, ausgehend von 2-Keto-L-gulonsäure, bei welchem 2-Keto-L-gulonsäureester mit einem Al anol und in Gegenwart einer wenigstens katalytischen Menge Säure gebildet wird.
STAND DER TECHNIK
Obschon Vitamin C (Ascorbinsäure) in vielen natürlichen Substanzen vorhanden ist, verwendet man für die industrielle Herstellung synthetische Methoden. Die am meisten angewendeten Verfahren beruhen dabei auf der mehr oder weniger modifizierten sogenannten Reichstein-Synthese (Reichstein und Grüssner, Helv. Chim. Acta 17, 311 (1934)), die von Glucose ausgeht. Dabei tritt Diaceton-2-keto-L-gulonsäure als Zwischenprodukt auf.
In neuerer Zeit wurden für die Ascorbinsäuresynthese auch biotechnologische Verfahren vorgeschlagen, bei denen 2-Keto-L- gulonsäure durch Fermentationsprozesse gewonnen wird (z.B. EP 0 278 447; Jap.Pat. 40154/1976; EP 0 292 303). 2-Keto-L-gulonsäure wird aus der Fermentationslösung als Monohydrat isoliert und in zwei Schritten mit der Reichsteinsynthese ähnlichen Methoden zu Ascorbat umgesetzt, welches danach zu Vitamin C weiterverarbeitet werden kann.
In einer ersten Stufe wird 2-Keto-L-gulonsäure üblicherweise mit einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Aethanol, verestert, dies in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Sulfonsäuren oder stark sauren Ionentauscherharzen. In einem zweiten Schritt wird der entstandene Ester in Gegenwart von Basen wie Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxid zu Natriumascorbat laktonisiert. Dieses Ascorbat kann anschliessend über einen Ionenaustauschprozess zu Ascorbinsäure umgesetzt werden.
Ein Hauptproblem der oben beschriebenen Veresterungs- /Laktonisierungsreaktion ist die Anwesenheit von Wasser im Reaktionsgemisch. Ein Äquivalent Wasser wird als Kristallwasser mit dem Ausgangsprodukt 2-Keto-L-gulonsäure Monohydrat ins Reaktionsgemisch gebracht, ein weiteres entsteht bei der Veresterung, ein drittes bei der Laktonisierung. Bei der Veresterung beeinflusst Wasser die Lage des
Reaktionsgleichgewichts zu Ungunsten des Esters, was in einer kleineren Ausbeute resultiert. Im Laktonisierungsschritt begünstigt Wasser zusätzlich in Anwesenheit von Basen Nebenreaktionen, die zu einer Gelbfärbung des Produktes Ascorbat führen. Entsprechend schwierig wird es bei grossem Wasseranteil im Reaktionsgemisch, Vitamin C in genügender Reinheit und Weissheit herzustellen. Zudem wird bei Anwesenheit von Wasser ein Teil des Esters hydrolysiert und verursacht Verluste bei der Abtrennung des Natriumascorbats, das nach der Laktonisierung als Feststoff aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird. Je höher der Wasseranteil in der Mutterlauge, desto grδsser ist die Löslichkeit des Natriumascorbats und damit auch der Verlust mit der Mutterlauge.
Die Ausbeuten in Veresterung/Laktonisierung obiger Art liegen typischerweise bei 90 Prozent, die Reinheit des Ascorbats bei 89 Prozent. Um den Wassergehalt bei der Veresterung zu reduzieren, sind verschiedene Methoden vorgeschlagen worden. Wasser kann während der Reaktion durch fortwährendes Abdestillieren des Wasser/Alkoholgemisches, Behandeln des Destillates mit Molekularsieben und Rezyklisierung des so getrockneten Alkohols entfernt werden (Pol. Pat. 57.042; Pol. Pat. 57.573). Als eine andere Möglichkeit wurde das während der Reaktion fortwährende Abdestillieren des Wasser/Alkoholgemisches und Ersatz mit frischem trockenem Alkohol erwähnt [EP 0 535 927] . Dabei muss in beiden Fällen eine grosse Menge Alkohol mit entsprechend grossem Energieaufwand abdestilliert werden. Ausserdem werden Reaktionszeiten von bis zu 10 Stunden notwendig, mit der Gefahr von Zersetzung und Nebenreaktionen.
Ein weiteres Problem tritt bei der Verwendung von fermentativ hergestellter 2-Keto-L-gulonsäure auf, die teilweise starke Verunreinigungen wie Proteine, Ausgangsstoffe und bei Nebenreaktion in der Fermentation entstandene Säuren enthalten kann. Solche Verunreinigungen sind schwierig abzutrennen und können den Reaktionsablauf und die Reinigung des Endproduktes Ascorbinsäure ungünstig beeinflussen.
DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das Verfahren der eingangs genannten Art hinsichtlich Ausbeute, Reinheit und Wirtschaftlichkeit zu verbessern. Diese sowie weitere Aufgaben werden gemäss der vorliegenden Erfindung gelöst durch ein Verfahren, wie es im Patentanspruch 1 angegeben ist.
Bei dem beschriebenen Verfahren wird demnach 2-Keto-L-gulonsäure in einem zweistufigen Veresterungsprozess zu 2-Keto-L- gulonsäureester umgesetzt, wobei die nach dem ersten Veresterungsschritt entstehende Lösung wenigstens teilweise eingedampft und der entstandene Rückstand einem zweiten Veresterungsprozess unterzogen wird. Die Zweistufigkeit der Veresterung erlaubt es, das durch die Ausgangsstoffe eingetragene und das bei der Reaktion entstehende Wasser wirkungsvoll aus der Reaktionslδsung zu entfernen. Diese Entfernung des Wassers aus dem Reaktionsgleichgewicht hat folgende Vorteile:
- Die Veresterung verläuft mit erhöhter Ausbeute. Durch die vollständigere Umsetzung der 2-Keto-L-gulonsäure wird es u.a. möglich, aus der sich anschliessenden Laktonisierung ein Ascorbat mit wesentlich höherer Reinheit zu erhalten. Entsprechend effizienter kann dann auch eine nachfolgende Umsetzung im Ionentauscher und vor allem die Kristallisation von Ascorbinsäure durchgeführt werden.
- Infolge des wasserfreieren oder praktisch ganz wasserfreien Esters entstehen im Laktonisierungsschritt weniger zu Gelbfärbung führende Nebenprodukte. Die Reinigung des möglichen Endproduktes Ascorbinsäure wird dadurch ebenfalls wesentlich wirtschaf licher. Für ein nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestelltes Natriu ascorbat konnte beispielsweise für eine 16,7%ige wässrige Lösung bei 400 nm eine Absorption von 0,315 gemessen werden, während eine entsprechende Lösung von ohne Abtrennung des Wassers in der Veresterung hergestelltem Natriumascorbat eine Absorption von 0,351 erhalten wurde.
- Während der Laktonisierung geht weniger Ester durch Hydrolyse verloren.
- Infolge geringerer Lδslichkeit geht bei der Abtrennung des bei der Laktonisierung entstandenen Natriumascorbats weniger Produkt mit der Mutterlauge verloren (z.B. 0,78% gegenüber 1,76% bei einstufiger Veresterung).
- Insgesamt werden in wirtschaftlicherer Weise sowohl eine grδssere Ausbeute, als auch eine höhere Reinheit des synthetisierten Ascorbats erzielt. Gegenüber den in der Einleitung erwähnten Verfahren zur Entfernung des Wassers hat die erfindungsmässige Methode folgende Vorteile:
- Im Vergleich mit dem Abdestillieren des Alkohol/Wasser Gemisches und Trocknen des Destillats mit Molekularsieben werden kürzere Reaktionszeiten erreicht und weniger Energie für Alkoholabdampfung verbrauch .
- Im Vergleich zur Methode durch Abdestillieren des Alkohol/Wasser-Gemisches und Ersatz durch trockenen Alkohol werden ebenfalls kürzere Reaktionszeiten, weniger Energie für Alkoholabdampfung und weniger Energie für die Regenerierung des Alkohols verbraucht.
Vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemässen Verfahrens sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.
Insbesondere wird in dem ersten Veresterungsschritt 2-Keto-L- gulonsäure vorzugsweise in Methanol oder Aethanol sowie in Gegenwart einer Säure wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure oder Sulfonsäuren, bei Reaktionstemperaturen vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 85 °C, bei bevorzugten Reaktionszeiten zwischen 30 und 180 Minuten, zum entsprechenden Methyl- bzw. Aethylester umgesetzt. Dabei wird typischerweise eine Ausbeute von 95% erreicht, mit etwa 5% verbleibender, nicht umgesetzter 2-Keto-L-gulonsäure. Das Reaktionsgemisch wird dann vorzugsweise bis zur Trockenheit eingedampft, d.h. alles Wasser wird entfernt. Da die entsprechenden Ester sehr stabil sind, entstehen dabei keine Verluste durch Zersetzung. In einem zweiten Veresterungsschritt wird nach Zugabe von vorzugsweise wieder frischem, trockenen Methanol bzw. Aethanol und in Gegenwart einer Säure bei gleichen Bedingungen wie im 1. Schritt der verbleibende Rest von 2-Keto-L-gulonsäure verestert. Die anschliessende Laktonisierung wird durch Zugabe einer Base, vorzugsweise Natriumbicarbonat, bei Reaktionstemperaturen von vorzugsweise Raumtemperatur bis 80 °C und bevorzugten Reaktionszeiten zwischen 30 und 240 Minuten durchgeführt. Das so erhaltene Natriumascorbat kann anschliessend in Wasser gelöst und mit Hilfe von Ionentausehern zu Ascorbinsäure umgesetzt werden. Reine Ascorbinsäure kann schliesslich durch Kristallisation, Abtrennen und anschliessendes Trocknen erhalten werden.
Eine teilweise Verringerung des Wassergehaltes in der Veresterung kann durch Trocknen des 2-Keto-L-gulonsäure Monohydrats zum entsprechenden Anhydrid vor Zugabe in die Veresterung erreicht werden. Die Gesamtausbeute in Veresterung / Laktonisierung kann dabei auf typischerweise 93% und die Reinheit des Natriumascorbats auf 92% erhöht werden. Die Gelbfärbung während der Laktonisierung kann jedoch nicht vollständig verhindert werden.
Aus Fermentationsprozessen erhaltenes 2-Keto-L-gulonsäure Monohydrat ist oftmals mit Nebenprodukten und Ausgangsstoffen stark verunreinigt, die schwierig abzutrennen sind. In solchen Fällen wird mit Vorteil die folgende Variante des erfindungsmässigen Verfahrens angewendet, in dem solche Verunreinigungen bereits in der Veresterungsstufe effizient abgetrennt werden. Dazu wird nach dem 1.Veresterungsschritt der reine 2-Keto-L-gulonsäureester nach Abkühlen und Kristallisation abgetrennt, die Mutterlauge aufkonzentriert und nach nochmaligem Abkühlen und Kristallisation weiterer Ester abgetrennt. Nach Eindampfen der verbleibenden Mutterlauge wird anschliessend der 2. Veresterungsschritt durchgeführt. Aus dem Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen und Kristallisation weiterer 2-Keto-L- gulonsäureester in reiner Form erhalten. Verunreinigungen verbleiben im wesentlichen in der Rest-Mutterlauge. Durch die Weiterverarbeitung des reinen Esters wird es mδglich, aus der Laktonisierung ein Natriumascorbat zu erhalten, das zu Pharmaqualität weiterverarbeitet werden kann. lonenaustausch und Kristallisation können infolge der stark reduzierten Verunreinigungen ebenfalls viel effizienter durchgeführt werden. Wird der isolierte Ester vor der Laktonisierung zusätzlich einem weiteren Veresterungsschritt unterworfen, so kann der Anteil an 2-Keto-L-gulonsäure noch weiter reduziert werden. Derart hergestelltes Ascorbat hat direkt Pharmaqualitat gemäss den nach Pharmacopoeia erforderlichen Reinheitsbedingungen.
Neben der Anwendung des erfindungsmässigen Verfahrens für aus Fermentationsverfahren erhaltenes 2-Keto-L-gulonsäure Monohydrat kann es sehr effizient auch für nach der Reichstein-Methode erhaltenes Diaceton-2-keto-L-gulonsäure Monohydrat (2,3:4,6- Diisopropyliden-2-oxo-L-gulonsäure Monohydrat) angewendet werden. Dazu wird vorteilhaft zuerst Diaceton-2-keto-L- gulonsäure Monohydrat zu 2-Keto-L-gulonsäure hydrolysiert, die dann nach dem erfindungsmässigen Verfahren in einer zweistufigen Veresterung weiter zum Ester und Natriumascorbat umgesetzt wird. Eine Trennung von Hydrolyse und Veresterung ist vorteilhaft, weil dadurch die schwierige Trennung von Aceton/Alkohol- Gemischen vermieden werden kann.
Das erfindungsmässige Verfahren kann weiter durch folgende Beispiele näher erläutert werden, ist jedoch keinesfalls darauf beschränkt:
Rpis i l i
Veresterung und Laktonisierung:
In ein Glasgefäss von 500 ml werden 50 g 2-Keto-L-gulonsäure Monohydrat, Gehalt 99,38 % und 200 ml Methanol gegeben. Unter Rühren werden 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugegeben. Anschliessend wird unter Rühren und Aufheizen auf Rückflusstemperatur während 60 Minuten die Veresterung (Schritt I) durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum bei 50 mbar und einer Badtemperatur von 85 °C bis zur Trockenheit eingedampft. Zum Rückstand werden 200 ml Methanol und 0,5 ml Schwefelsäure gegeben. Dann wird bei gleichen Bedingungen wie bei Veresterung I während 60 Minuten weiter verestert (Schritt II) . Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 30 °C gekühlt und unter Rühren 21,4 g Natriumbicarbonat zugegeben. Nach Aufheizen wird die Laktonisierung bei 63 bis 65 °C während 3 Stunden durchgeführt. Nach Abkühlen auf 25 °C wird das Produkt durch Filtration abgetrennt, zweimal mit je 10 ml Methanol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet. Dabei werden 46,52 g Natriumascorbat, Gehalt 94,8%, erhalten (Ausbeute Veresterung/Laktonisierung 95,03 % d. Th.)
Mit der Mutterlauge werden 0,36 g Natriumascorbat verloren. Zur Bestimmung der Weissheit wird eine Probe des erhaltenen Natriumascorbats in Wasser gelöst. Für eine 16,7 prozentige Lösung wird bei 400 nm eine Absorption von 0,315 gemessen. Eine analog, jedoch ohne Eindampfung nach der ersten Veresterung durchgeführte Reaktion ergibt folgende Vergleichswerte: Es werden 46,92 g Natriumascorbat, Gehalt 89%, erhalten (Ausbeute Veresterung/Laktonisierung 90% d. Th) . Mit der Mutterlauge werden 0,82 g Natriumascorbat verloren. Die Messung des Weissheitsgrades bei gleichen Bedingungen wie oben ergibt eine Absorption von 0,351.
Ionentausch und Kristallisation:
46,5 g Natriumascorbat werden in Wasser gelöst. Für die Umsetzung zu Ascorbinsäure wird ein System von Kationen- und Anionentauscherkolonnen verwendet. Für die Kationenkolonne werden 230 ml Amberlit 200 C, für die Anionenkolonne 30 ml Amberlit IRA 900 verwendet. Die erhaltene Ascorbinsärelδsung wird mit Aktivkohle behandelt. Nach Aufkonzentrierung werden durch Kristallisation und Trocknung 37,125 g reine Ascorbinsäure, Gehalt 100%, erhalten. Die Gesamtausbeute 2-Keto- L-gulonsäure Monohydrat zu Ascorbinsäure beträgt 90,03 % d.Th. Die erhaltene Ascorbinsäure entspricht allen Anforderungen der British Pharmacopoeia oder der US Pharmacopoeia. Die thermische Stabilität wird wie folgt gemessen: 3 g werden während 45 Minuten auf 120 °C erhitzt und dann in 15 ml Wasser aufgelöst. Die Absorption bei 420 nm, 3 cm Küvette, ergibt 0,012.
Bei πpi pl 7.
In ein Glasgefäss von 500 ml werden 100 g 2-Keto-L-gulonsäure Anhydrid, Gehalt 99,4 %, und 200 ml Methanol gegeben. Unter Rühren werden 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugegeben. Anschliessend wird unter Rühren und Aufheizen auf Rückflusstemperatur während 90 Minuten die Veresterung (Schritt
I) durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum bei 50 mbar und einer Badtemperatur von 85 °C bis zur Trockenheit eingedampft. Zum Rückstand werden 200 ml Methanol und 0 , 5 ml Schwefelsäure gegeben. Dann wird bei gleichen Bedingungen wie bei Veresterung I während 90 Minuten weiter verestert (Schritt
II) . Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 30 °C gekühlt und 46,5 g Natriumbicarbonat zugegeben. Nach Aufheizen wird die Laktonisierung bei 63 bis 65 °C während 3,5 Stunden durchgeführt. Nach Abkühlen auf 25 °C wird das Produkt durch Filtration abgetrennt, zweimal mit je 20 ml Methanol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet. Dabei werden 102,56 g Natriumascorbat, Gehalt 94,09%, erhalten (Ausbeute Veresterung/Laktonisierung 95,13 % d. Th.).
In ein Glasgefäss von 500 ml werden 111,06 g 2-Keto-L-gulonsäure Monohydrat, Gehalt 89,5 %, und 260 ml Methanol gegeben. Unter Rühren wird 1,0 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugegeben. Anschliessend wird unter Rühren und Aufheizen auf Rückflusstemperatur während 90 Minuten die Veresterung (Schritt I) durchgeführt. Unter Vakuum werden dann vom Reaktionsgemisch 35 g Methanol abgedampft. Nach Abkühlung auf 10 °C werden die entstandenen 2-Keto-L-gulonsäuremethylesterkristalle abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Dabei werden 66,01 g Produkt erhalten. Die Mutterlauge wird am Vakuum bis zum Beginn der Kristallisation eingedampft, dann auf 10 °C gekühlt. Die enstandenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 5 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Dabei werden weitere 21,20 g Produkt erhalten. Die Mutterlauge wird am Vakuum bei 60 mbar und 50 °C bis zur Gewichtskonstanz eingedampft. Zum Rückstand werden 40 ml Methanol und 0,15 ml Schwefelsäure gegeben. Dann wird bei gleichen Bedingungen wie bei Veresterung I während 90 Minuten weiter verestert (Schritt II) . Das Reaktionsgemisch wird anschliessend am Vakuum bis zum Erscheinen von Kristallen eingedampft, dann auf 4 °C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 4 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Dabei werden weiter 6,85 g Produkt erhalten. Total werden 94.06 g 2-Keto-L-gulonsäuremethylester erhalten (96.44% d. Th) .
Die erhaltenen 94,06 g 2-Keto-L-gulonsäuremethylester werden in 170 ml Methanol suspendiert und 38,7g Natriumbicarbonat zugegeben. Die Laktonisierung wird bei 63 bis 65 °C während 3 Stunden durchgeführt. Nach Abkühlen auf 25 °C wird das Produkt durch Filtration abgetrennt, zweimal mit je 20 ml Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dabei werden 88,05 g Natriumascorbat, Gehalt 97,8 %, erhalten (Ausbeute Veresterung / Laktonisierung 89,22 % d. Th.).
R ia -ipl 4.
In ein Glasgefäss von 250 ml werden 50 g Diaceton-2-keto-L- gulonsäure Monohydrat, 4 ml Wasser und 0,5 ml Schwefelsäure gegeben. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch erhitzt. Die entstandene Lösung wird bei einer Badtemperatur von 90 °C während 60 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wird der abgespaltene Aceton, 20,5 ml, abdestilliert. Zum Rückstand werden 100 ml Methanol, dann tropfenweise 0,5 ml Schwefelsäure gegeben. Anschliessend wird unter Rühren und Aufheizen auf Rückflusstemperatur während 60 Minuten die Veresterung (Schritt I) durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum bei 50 mb und einer Badtemperatur von 80 °C bis zur Trockenheit eingedampft. Zum Rückstand werden 50 ml Methanol und 0,2 ml Schwefelsäure gegeben. Dann wird bei gleichen Bedingungen wie bei Veresterung I während 60 Minuten weiter verestert (Schritt II) . Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 30 °C gekühlt und 15,5 g Natriumbicarbonat zugegeben. Nach Aufheizen wird die Laktonisierung bei 63 bis 65 °C während 3 Stunden durchgeführt. Nach Abkühlen auf 25 °C wird das Produkt durch Filtration abgetrennt, zweimal mit je 10 ml Methanol gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet. Dabei werden 32,13 g Natriumascorbat, Gehalt 95,27 %, erhalten (Ausbeute Hydrolyse / Veresterung / Laktonisierung 90,3 % d. Th.)
94.06 g analog der in Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellter 2-Keto-L-gulonsäure-methylester wird in 190 ml Methanol suspendiert und unter Rühren werden 0.5 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugegeben. Anschliessend wird unter Rühren während 60 Minuten auf Rückflusstemperatur aufgeheizt, um verbleibende Reste von 2- Keto-L-gulonsäure zu verestern. Nach Abkühlung auf 40 °C werden 40.3 g Natriumbicarbonat zugegeben. Die Laktonisierung wird bei 63 bis 65 °C während 3 Stunden durchgeführt. Nach Abkühlen auf 25 °C wird das Produkt durch Filtration abgetrennt, zweimal mit je 20 ml Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dabei werden 89.53 g Natriumascorbat, Gehalt 98.75 erhalten (Ausbeute: Veresterung/Laktonisierung 95.24 % d. Th.).
25 g des erhaltenen Natriumascorbats werden in 19.5 ml demineralisiertem Wasser aufgelöst. 1.1 g Ascorbinsäure werden zur Neutralisation von noch vorhandenen Spuren von Natriumbicarbonat zugegeben. Die Lösung wird auf 75 °C aufgeheizt und 75 ml heisses Methanol wird tropfenweise zugegeben. Die Suspension wird während weiteren 30 Minuten gekühlt und dann langsam auf 20 °C abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert und mit einem Methanol/Wassergemisch gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dabei werden 23.04 g trockenes reines Natriumascorbat mit einem Gehalt von 99.4 % erhalten, was den nach Pharmacopoeia erforderlichen Reinheitsbedingungen entspricht.

Claims

PATENTANSPRUCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Ascorbat ausgehend von 2-Keto-L-gulonsäure, bei welchem 2-Keto-L-gulonsäureester mit einem Alkanol und in Gegenwart einer wenigstens katalytischen Menge Säure gebildet wird, dadurch gekennzeichnet, dass , die Veresterung in zwei Stufen durchgeführt wird, wobei die nach dem ersten Veresterungsschritt entstehende Lösung wenigstens teilweise eingedampft und der entstandene Rückstand einem zweiten Veresterungsprozess unterzogen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial 2-Keto-L-gulonsäure Monohydrat verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial 2-Keto-L-gulonsäure wenigstens teilweise durch Trocknen zu 2-Keto-L-gulonsäure Anhydrid umgesetzt und dann den Veresterungsschritten unterzogen wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial 2-Keto-L-gulonsäure durch Hydrolyse von Diaceton-2-keto-L-gulonsäure (2, 3; 4, 6-Diisopropyliden-2 -oxo- L-gulonsäure) mit einer starken Säure hergestellt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial Diaceton-2-Keto-L-gulonsäure Monohydrat verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5 , dadurch gekennzeichnet, dass nach der Hydrolyse der abgespaltene Aceton vor den Veresterungsschritten abgetrennt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der 2-Keto-L-gulonsäureester durch Zugabe einer Base zu einem Ascorbat laktonisiert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der im ersten Veresterungsschritt enstandene Ester wenigstens teilweise von der Lösung abgetrennt wird bevor diese wenigstens teilweise eingedampft wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der im zweiten Veresterungsschritt entstandene Ester wenigstens teilweise von der Lösung abgetrennt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in den beiden Veresterungsschritten entstandenen Ester jeweils wenigstens teilweise von der Lösung abgetrennt werden.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Abtrennung des Esters aus der Mutterlauge mittels Kristallisation und anschliessender Filtration oder Zentrifugation erfolgt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass nur der isolierte Ester in der Laktonisierung zum Ascorbat weiterverarbeitet wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionslösung aus dem ersten und/oder dem zweiten Veresterungsschritt bis zur Trockenheit eingedampft wird/werden.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Stufe der Veresterung bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 85 °C in Gegenwart einer starken Säure während 30 - 120 Minuten durchgeführt wird, das Reaktionsgemisch dann bis zur Trockenheit eingedampft und anschliessend eine zweite Stufe der Veresterung bei gleichen Bedingungen durchgeführt wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der isolierte Ester vor der Laktonisierung in alkoholischer Lösung mit einer wenigstens katalytischen Menge einer starken Säure behandelt wird.
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