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Die
Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäureestern.
Diese Ester sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von L-Ascorbinsäure (Vitamin
C).
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Die
Veresterung von 2-Keto-L-gulonsäure mit
einem Alkohol, insbesondere mit einem niedrigen Alkylalkohol unter
saurer Katalyse ist aus zahlreichen Publikationen bekannt. Eine
solche Veresterung erfolgt üblicherweise
in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Sulfonsäuren oder
stark saurer Ionenaustauscherharze.
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Die
Umsetzung zum Ester ist eine Gleichgewichtsreaktion unter Bildung
von Wasser. Daher hängen
die Ketogulonsäureesterumsätze und
-ausbeuten stark vom Wassergehalt des Reaktionsgemisches ab.
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Häufig wird
die 2-Keto-L-Gulonsäure
als Monohydrat eingesetzt, d.h. mit einem äquimolaren Anteil an Wasser
(WO 99/03853;
US 5,128,487 ).
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In
EP 0535927 A1 wird
das bei der Veresterung aus 2-Keto-L-Gulonsäure und Alkylalkohol gebildete
Wasser abdestilliert zusammen mit einem Teil des eingesetzten Alkohols
und durch frischen Alkohol (als Dampf) ersetzt.
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Die
Ausschleusung von Wasser mit dem Dampf ist im Falle von niederen
Alkylalkoholen mit Kettenlängen
von 1–3
C-Atomen nur wenig effizient, da der Alkoholanteil in der Dampfphase
i.d.R. unter 5% liegt. Man muss demzufolge unter hohem Energieeinsatz
sehr viel Alkohol abdestillieren; z.B. 10 kg Methanol pro kg zu
veresternder 2-Keto-L-gulonsäure. Außerdem erfordert
dies auch eine lange Verweilzeit im Reaktionsraum (bis zu 10 Stunden
bei Batchbetrieb im Rührbehälter), was
zu irreversiblen Nebenreaktionen und Zersetzung von Edukt und Produkt
führen
kann.
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Eine
Variante ist in WO 99/03853 beschrieben, wo eine zweistufige Veresterung
durchgeführt wird.
Zunächst
wird ohne Wasser erhitzt, dann wird Alkohol und Wasser weitgehend
abgedampft und anschließend
wir mit frischem wasserfreiem Alkohol weiter verestert.
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JP-A
3-38579 und
US 5,128,487 beschreiben
die Gewinnung eines reinen 2-Keto-L-gulonsäureesters auch bei zunächst unvollständiger Veresterung.
Die noch freie 2-Keto-L-gulonsäure überführt man
mit Base selektiv in ihr Salz und fällt sie anschliessend aus.
Dieser Prozess ist unökonomisch, da
das Ketogulonsäuresalz
nicht nur von der Esterlösung
abgetrennt werden, sondern auch wieder protoniert werden muss (z.B. durch
Ionenaustausch) und anschliessend durch Kristallisation isoliert
werden muss. Außerdem
ist noch eine Rückgewinnung
von an dem Ketogulonsäuresalz
anhaftenden Ester notwendig.
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EP 0671405 beschreibt die
kontinuierliche Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäureester, speziell 2-Keto-L-gulonsäuremethylester
und -ethylester, durch Umsetzung von 2-Keto-L-gulonsäure und Methanol bzw. Ethanol
in einem Rohrreaktor, der mit Ionenaustauscher als saurem Katalysator
gefüllt
ist. Dabei werden 2-Keto-L-gulonsäure-Umsätze
bis über
98% erzielt. Für
diese Durchführung
ist ein hohes Start-Verhältnis
Methanol/Ketogulonsäure
nötig, um
die Ketogulonsäure
vollständig
zu lösen
und hohen Umsatz sicherzustellen, da kein Wasser während der
Veresterung entfernt wird. Im Gemisch beträgt der Anteil Ketogulonsäure in Methanol
8–15 Gew.-%,
das entspricht einem Gewichtsverhältnis von 5,7–11,5 :
1. Nach der Veresterung die Lösung aufkonzentriert
werden, es muss also ein großer
Teil des Alkohols entfernt werden, damit in der nachfolgenden Lactonisierung
zum Ascorbat die Verluste an Natriumascorbat via Ausschleusung durch
die Mutterlauge möglichst
klein bleiben. Außerdem
haben die Ionenaustauscher nur eine begrenzte Standzeit, da insbesondere
Polyhydroxyverbindungen deren Oberfläche rasch belegen.
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In
DE 199 38980 ist ein weiteres
kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Ketogulonsäureestern
beschrieben. Ketogulonsäure
wird in einem Flüssigkeitsfilm
an einer heissen Oberfläche
unter Abtrennung von Wasser verestert. Effizient ist die Wasserabtrennung
aber nur bei höheren
Alkoholen (z.B. n-Butanol). Die Ketogulonsäure wird vor dem Überleiten über die
heiße
Oberfläche
gemäss
den Beispielen sogar in Wasser gelöst. Wegen der geringeren Veresterungsgeschwindigkeit
bei höheren
Alkoholen (ab C
4) muss bei Temperaturen über 85°C verestert
werden um die Dimension der Apparate in wirtschaftlich sinnvollen
Grenzen zu halten. Bei Temperaturen oberhalb von 70°C kommt es
aber zu unerwünschten
Verfärbungen
des Endprodukts.
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Es
bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäure-C1-C10-alkylestern bereitzustellen, das ohne
Entfernung des entstandenen Wassers und ohne die Standzeitbeschränkung eines
heterogenen Katalysators auskommt. und trotzdem auf kostengünstige Weise
eine hohe Umsatzrate gewährleistet.
Weiterhin sollte es die eingangs im Stand der Technik aufgeführten Nachteile
vermeiden.
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Gefunden
wurde ein Verfahren zur Herstellung von 2-Keto-L-gulonsäure-C1-C10-alkylestern durch
Veresterung von 2-Keto-L-gulonsäureanhydrat mit
einem wasserfreien C1-C10-Alkylalkohol
in Gegenwart eines sauren homogenen Katalysators in einer Reaktorkaskade
aus mindestens zwei Reaktoren, wobei einer dieser Reaktoren ein
Rohrreaktor ist, ohne dass das bei der Veresterung entstehende Wasser
aus dem Reaktionsraum entfernt wird.
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Als
Alkylalkohol sind alle gängigen
Alkohole mit einer Kettenlänge
zwischen 1 und 10 C-Atomen geeignet, insbesondere jedoch Methanol,
Ethanol, n- und iso-Propanol, n-, iso- und tert. Butanol.
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Als
wasserfreie Alkohole werden solche Alkohole bezeichnet, die weniger
als 1 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,5 Gew.-% und besonders bevorzugt
weniger als 0,2 Gew.-% Wasser enthalten. Solche wasserfreien Alkohole
sind kommerziell erhältlich
oder leicht durch dem Fachmann bekannte Trockenmethoden, beispielsweise
Molekularsiebe herzustellen.
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Das
Gewichtsverhältnis
von Alkylalkohol zu 2-Keto-L-gulonsäure ist in breiten Bereichen
variierbar. Bevorzugt arbeitet man bei Gewichtsverhältnissen
von 1,5 : 1 bis 5 : 1 (Alkylalkohol : 2-Keto-L-gulonsäure-Anhydrat).
Die Ketogulonsäure
muss dabei nicht vollständig
im Alkylalkohol löslich
sein. Ein sehr vorteilhaftes Gewichtsverhältnis , insbesondere für die Veresterung
mit Methanol ist 3 : 1, da hier einerseits eine ausreichende Esterlöslichkeit
erreicht wird, ein hoher Gleichgewichtsumsatz zu erzielen ist (97 Mol-%
Ester) und andererseits ein Eindampfen der entstandenen Esterlösung vor
der Weiterverarbeitung (alkalische Lactonisierung) vermieden werden.
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Der
für die
Veresterung notwendige Alkylalkohol bildet zugleich das Lösuungsmittel
für die
Reaktion. Ein weiteres Lösungsmittel
kann zwar verwendet werden, ist aber in der Regel entbehrlich.
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Als
homogener Katalysator kann eine starke Mineralsäure bevorzugt Schwefelsäure oder
Salzsäure
eingesetzt werden, oder auch starke organische Säuren wie Sulfonsäuren. Das
Gewichtsverhältnis
Katalysator zu Ketogulonsäure
hängt von
der Stärke
der verwendeten Säure
ab, bei Schwefelsäure
beträgt
es beispielsweise 0,001–0,05
: 1.
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Die
Veresterung wird bevorzugt bei Normaldruck und Temperaturen zwischen
50 und 70 insbesondere zwischen 55 und 68°C ausgeführt. Höhere Drücke und Temperaturen beschleunigen
die Gleichgewichtseinstellung, aber auch unerwünschte Nebenreaktionen.
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Druck
und Temperatur können
sich in den einzelnen Kaskaden unterscheiden.
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Als
Reaktorkaskade werden mindestens zwei Reaktoren, bevorzugt drei
Reaktoren eingesetzt, wobei einer dieser Reaktoren ein Rohrreaktor ist. Üblicherweise
wird der Rohrreaktor als der letzte Reaktor in der Kaskade geschaltet.
Die Auslegung/Dimensionierung von Rohrreaktoren ist dem Fachmann
geläufig
und kann anhand von einfachen Untersuchungen für das erfindungsgemäße Verfahren
optimiert werden. Im experimentellen Teil sind weitere Ausführungsformen
offenbart.
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Die
Rohrreaktoren können
auch übliche
Füllkörper enthalten
um eine gute Durchmischung der Reaktionspartner zu erreichen.
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Die
mittlere Verweilzeit in den Reaktoren beträgt kumuliert ca 30 Minuten
bis 10 Stunden, bevorzugt 1–5
Stunden.
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Bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren
wird das bei der Veresterungsreaktion entstehende Wasser nicht aus
dem Reaktionsraum entfernt, weder selektiv noch zusammen mit dem
Alkylalkohol. Diese Fahrweise ist daher besonders ökonomisch,
da somit Energiekosten, die üblicherweise
durch das Entfernen von Wasser/Alkohol (Destillation) entstehen,
eingespart werden können.
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Nach
Abschluss der Veresterung kann die Katalysatorsäure mit einer entsprechenden
Menge an Base neutralisiert werden.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
kann sowohl batchweise als auch kontinuierlich betrieben werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform
ist die kontinuierliche Fahrweise.
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Der
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene
2-Keto-L-gulonsäureester
kann mit Base, bevorzugt Natriumhydroxid oder Soda, direkt zur Lactonisierung
zum entsprechenden Ascorbat eingesetzt werden. Dabei werden üblicherweise
92–95% Ausbeute
erhalten bei einer Reinheit von bis zu 96%,
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Weitere
erfindungsgemässe
Ausgestaltungen des Verfahrens sind in den Unteransprüchen niedergelegt.
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Beispiel 1
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Kaskade aus 2 Rührreaktoren
und einem Rohrreaktor
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Die
Reaktorkaskade bestand aus
- 1. 2,5 l Rührbehälter mit
massenstromgeregelter Zudosierung von kristallinem 2-Keto-L-gulonsäure-Anhydrat,
Methanol und Schwefelsäure,
Umpumpkreis zum Einspülen
der 2-Keto-L-gulonsäure
in einen Trichter, Propeller-Rührer
und Strömungsbrechern, Überlauf
zum nächsten
Reaktor (genutztes Reaktorvolumen ca. 2 l);
- 2. 2,5 l Rührbehälter mit
Propeller-Rührer
und Strömungsbrechern,
Bodenablauf zum nächsten Reaktor
mit Pumpe (genutztes Reaktorvolumen ca. 2 l)
- 3. Rohrreaktor (Rohrschlange 10 mm × 1,98 mm × 36 m, Volumen ca. 1 l).
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Betrieb der Veresterung:
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In
den ersten Reaktor wurden 650 g/h 2-Keto-L-gulonsäure-Anhydrat
(ca. 99%ig, Wassergehalt < 0,5
Gew.-%), 1950 g/h Methanol und 7,7 g/h konzentrierte Schwefelsäure dosiert.
Die Reaktoren wurden bei Normaldruck und ca. 65–66°C Innentemperatur durchfahren
mit einer mittleren Verweilzeit von insgesamt ca. 2 Stunden.
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Der
Austrag enthielt 2-Keto-L-gulonsäuremethylester
mit 96–97
Mol-% Ausbeute (Bestimmung mittels HPLC).
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Beispiel 2
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Kaskade aus
zwei Rührbehältern und
einem Rohrreaktor
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Die
Kaskade bestand aus zwei 1l-Rührbehältern mit
Umpumpkreis und Rührer
sowie einem in Sumpffahrweise betriebenen Rohrreaktor (1 l Glasrohr
mit Glaskugeln gefüllt,
nutzbares Volumen ca. 0,5 l) mit Überlauf.
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Betrieb der Veresterung:
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In
den ersten Reaktor wurden 200 g/h 2-Keto-L-gulonsäure-Anhydrat
(ca. 99%ig, Wassergehalt < 0,5
Gew.-%), 600 g/h Methanol und 2,3 g/h konzentrierte Schwefelsäure dosiert.
Die Reaktoren wurden bei Normaldruck und ca. 65–66°C Innentemperatur durchfahren
mit einer mittleren Verweilzeit von insgesamt ca. 2,5 Stunden.
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Am
Austritt des zweiten Rührreaktors
wurden bereits 90–92
Mol-% 2-Keto-L-gulonsäuremethylester-Ausbeute
erreicht. Der Austrag des Rohrreaktors enthielt 2-Keto-L-gulonsäuremethylester
mit 95–97%
Ausbeute (Bestimmung mittels HPLC).