DE2210563B2 - Verfahren zur Trennung eines Diastereoisomerengemisches von Zearalanol - Google Patents

Description

Zearalanoldiastereoisomerengem f^Sn _SOrneren Ester tren

stens 90%iger Essigsäure durch wen.gstens lSstun- in die beiden^ ^ _{deren Umk}nstal ,sation, in

diges Erhitzen auf 75 bis 120⁰C verestert oder die Ester, gegeoene _säurekatalys..erte Umesterung

Veresterung durch wenigstens 18stündige Behänd- ίο üblicher _weise _Kohlenstoffatome entihaltenden

lung bei einer Temperatur von 15 bis 12O=C in ™^^_A,_kohoIs in das entsprechende Diastereoktrit Schwefelsaure als ^em^^ßen übfüht

lung bei einer Temperatur von 15 b ^^_A,_kohoIs in das entspre

Gegenwart von konzentrierter Schwefelsaure als ^em^^ß.^en z,,_arai_anols überführt. Katalysator durchführt, das erhaltene D.astereo- ™^™J£i_W Houben-Weyl, Methoden der ämerengemisch der Zearalanol-o'-essigsäurecster * !"J^cÄ. *- Auflage, Bd. IV/2 (1955),

anschließend in üblicher Weise durch fraktionierte 15 ^^^«J^rschiedene Methoden zur Trennung i 1 bi 5 Khlstoffatome S 526 £ 3 . ih übine Ester

anschließend in üblicher Weise durch fraktioniert 5 ^^^«J^rschiedene Methoden zur Trennung Kristallisation aus einem 1 bis 5 Kohlenstoffatome S. 526 £ 3 . _ngemisches übe.: eine Esterenthaltenden einwertigen Alkohol in die beiden eines ^ü£^s*^re _{jedoch hande}lt es sich bei dem erf inisomeren Ester trennt und dann die beiden Ester, ^^"«S, verfahren um eine spezifische Methode gegebenenfalls nach deren Umkrista !isation, in dung gemaßen V« ^, _{W£)bei mcht h}

üblicher Weise durch säurekatalysierte Umesterung *o fur. ^ ^sP^ea^_{sehbar war}, daß die Trennung über mittels eines 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenuen weiteres J° _{der nicht opüsch aktlven} Essig-

einwertigen Alkohols in das entsprechende D.aste- einebsterD, 1 » ^„^„^, _Trennung des Es erreoisomcre des Zearalanols überführt. »uieuπα ^ ^_{οηάετ5 gut un}d glatt

Saufen USd zur Gewinnung reiner Diastereoisomeren ohne die zusätzliche Anwendungen Mlfsreagen-

Zearalanol, das in »Journal of Medicinal Che- ^J^^^^n^^e^^i^ure ist

mistry«, Bd. 13 (WO), S. 941, beschrieben ist, laßt Die fu-die Veres s besonders bevorzugt

™h gemäß der USA-Patentschrift 3 239 345 durch vojzug^ etwa "^^ _Essigsauremenge

katalytische Reduktion von Zearalenon herstellen, 30 wird^^ ^b'^s"^sl|· ,_{anol pra}ktisch vollständig losen.

wobei sich ein Diastereoisomerengemisch,bildet Zwar ^ ^s ^eara a ^J _{man ein Men}g_enver-

kann man nach dem in Beispiel XI dieser USA- Zwec^gerwws _Zearalano, _von mindestens

Patentschrift beschriebenen Verfahren einen Teil des *^™£^₂ bis 10 und besonders 3 bis 7 ml

höher schmelzenden Diastereoisomeren abtrennen J ml vorzugswe^ / ^

doch ist diese Trennung nur sehr unvollständ.g und 35 ^^^Teresterung mit konzentrierter

der Rest des Zearalanols enthält noch wesentliche Jj..^^«^ so verwendet man gewöhn-

Mengen beider Diastereoisomeren ^™₀ 1 bis 5 Gewichtsteile der Schwefelsäure je

Aus der französischen Patentschrift 1 568 526 ,st hch etwa 0 ^W S3 _{Bei der mit} Schwefel-

bereits ein Verfahren zur Trennung eines Diastereo- 00 ^Gew^^_{n Vere} ^S _sterung liegt die Veresterungs-

isomerengemisches von Zearalanol bekannt, das sich 4° s*™™*f^l_{dse bei} 25 bis 3O⁰C. In allen

die unterschiedlichen Löslichkeiten der beiden Di- g™^™*" Jl^Sg Hegt die Behandlungszeit vor-

astereoisomeren in konzentrierter Essigsäure zunutze Fallen der Veresterung g _esondere ^ _{18 bis}

macht. Ein Nachteil dieses bekannten Verfahrens be- |^^e'^{se bel}

di Eiä weils fur einen ²⁴^^un^V· Di

macht. Ein Nachteil dieses bekannten |^

steht darin, daß die Essigsäure nur jeweils fur einen ²⁴^^un^V· veresterung erhaltene Diastereoiso-

Ansatz verwendet werden kann, da nach Abtrennung 45 J*» be^^ der V^eres ,_an ^g _ol_₆^_ssi?<iaureester kann

des niedrigschmelzenden Diastereo.someren das Filtrat ^mf/^e.ⁿ|_m ^m'^S2_kt^^r _nsge_misch beispielsweise durch Ab-

mit Wasser verdünnt werden muß, um das hoch- aus ^™ ^R"™f_{etwa 25 bis} 30⁰C und Rühren bei

schmelzende Diastereoisomere auszufällen. Ein wei- kühlen,i«selben a« « _{und dann abgetren}nt

terer Nachteil ist darin zu sehen, daß das hochschmel- ^die^^r7^e _Tf_afDiste?eoTsomerengemisch der Ester kann zende Diastereoisomere bei dem bekannten Verfahren ₅o w-den^as »™«™>™« J^n _und sodann,

Erfahren zur Tren- ^^^^_T^^STlZ S

SeEr7Ä ^^^^_T^^S

3 Z^SrS^y^Z^^ ÄS-Shydh». als solches für einen neuen Ansatz aufweist und bei dem die beiden Diastereoisomeren 55 ^™Μ™™"; _ά fraktionierte Kristallisation

in möglichst hoher und zum Teil größerer Reinheit . .^^^^'Ezugte Lösungsmittel, aus dem anfallen und bei dem das aus konzentrierter Essigsaure ^^^^Z^dmiaiiäSaan Diastereobestehende Reaktionsmedium wieder fur weitere Ein- ?"**»«"""S" ^s _{d h Abk}ühlung der Lösung auf Sätze verwendet werden kann, so daß eine geringere '^s°^me"_m^ ^ ^^a 3O⁰C oder weniger, bei-Essigsäuremenge als bei dem aus der französischen 60 eine T^g^JJ_bj™o_C ^t*_dervorzugsweise5bis20°C_> Patentschrift 1568 526 bekannten Verfahren not- »PjSiiert Bei Vwwendung von Methanol be-

^WeS^dJSindungsgemäße Verehren zur Tjj-yg ^^Α^^

Zearalanoldiastereoisomerengemischesm wenigstens ^^.^^^TriSisStion erfolgt am'besten ^J^JZiSGZ KS i'S Α der betreffenden Essigsäureester unter

Erhitzen in dem betreffenden Alkohol. Beim Abkühlen Rückflußtemperatur aufgelöst, die Lösung filtriert und

wird vorteilhafterweise die Lösung kontinuierlich ge- das Filtrat unter Rühren bei 25 bis 30⁰C etwa 2 Stun-

rührt. Der dabei auskristallisierende Essigsäureester den stehengelassen. Danach wurde die Lösung auf

des hochschmelzenden Diastereoisomcren wird dann 15 bis 2O⁰C abgekühlt und die Lösung so lange bei

in üblicher Weise abgetrennt. S dieser Temperatur gehalten, bis die Ausfällung voll-

Der Essigsäureester des niedrigschmelzenden ständig war (weitere 18 bis 24 Stunden). Der ausgefällte

Diastereoisomeren von Zearalanol kann anschließend 6'-Essigsäureester des hochschmelzenden Zearalanol-

durch Konzentrieren des Filtrats, wobei der Ester diastereoisomeren wurde abfiltriert, mit gekühltem

auskristallisiert, gewonnen werden. Methanol gewaschen und dann getrocknet. Ein Teil

Gegebenenfalls können nach der fraktionierten io des Niederschlags wurde aus Methanol umkristallisiert

Kristallisation die Essigsäureester durch übliches und ergab ein Produkt vom Schmelzpunkt 133 bis

Umkristallisieren, beispielsweise aus Methanol, Ätha- 134°C (nach Vors~.hmelzen und erneutem Verfestigen),

nol oder Äthylacetat, weiter gereinigt werden. Der Gewichtsanalyse in % für C₂₀Hj₈Og · CH₃OH:

Essigsäureester des hochschmelzenden Diastereoiso- TWw-hnrt Γ 61 61 °/ und H 8 14°/ ■

meren besitzt einen Schmelzpunkt von etwa 133 bis x₅ „_efunden C 63 56V Π Η 7 83°/'

134°C, der Ester des niedrigschmelzenden Diastereo- gefunden C öJ,iö /_o und H /,8i /_o.

isomeren einen Schmelzpunkt von 163 bis 164°C. Das methanolische Filtrat wurde unter verminder-

Die anschließende säurekatalysierte Umesterung tem Druck konzentriert. Der anfallende 6'-Essigsäure-

wird zwecknjäßigerweise unter Verwendung von Salz- ester des niedrigschmelzenden Zearalanoldiastereoiso-

täure oder Schwefelsäure als Katalysator durchgeführt, ao meren wurde abfiltriert und aus 5 ml Äthylacetat pro

Die Umesterungstemperatur liegt im allgemeinen in g Niederschlag umkristallisiert, wobei ein Produkt

einem Bereich zwischen 50⁰C und dem Siedepunkt vom Schmelzpunkt 163 bis 164°C erhalten wurde,

des zu verdrängenden Alkohols bei Atmosphären- Ein Gemisch aus 19,8 g (0,05 Mol) des oben erhalte-

druck, im Falle von Methanol zwischen 50 und 65 ^CC. nen 6'-Essigsäureesters des hochschmelzenden Zearal-

Die bei der Umesterung verwendete Alkoholmenge ist as anoldiastereoisomeren, 100 ml Methanol und 5,0 mi

zweckmäßigerweise so groß, daß praktisch der ge- 37 %iger Salzsäure wurde unter Rückfluß 3 bis 4 Stun-

eamte Essigsäureester aufgelöst wird. Bei Verwendung den erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf fil-

von Methanol benutzt man beispielsweise 0,5 bis 10 ml triert und das noch warme Filtrat unter Rühren mit

des Alkohol» je Gramm des Essigsäureesters. Das 25 ml warmem Wasser (55 bis 60⁰C) verdünnt. Nach-

Molverhältnis von Katalysator zu dem Essigsäureester 30 dem die anfängliche Kristallisation nahezu vollständig

liegt bei 0,0Gi bis 0,1, vorzugsweise bei 0,01 bis 0,1, war, wurden weitere 25 ml Wasser langsam zugesetzt

wobei die Reaktionszeit um ο kürzer ist, je mehr und das Gemisch unter Rühren zunächst etwa 2 Stun-

Katalysator man verwendet. Im allgemeinen beträgt den bei Raumtemperatur und anschließend weitere

die Dauer 2 bis 6 Stunden. 4 Stunden bei 15 bis 20⁰C gehalten. Das ausgefällte

Nach der Umesterung kann man die Lösung zu- 35 hochschmelzende Diastereoisomere des Zearalanols

nächst mit Aktivkohle behandeln, dann fixieren, auf wurde abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug

etwa 55 bis 6O⁰C abkühlen, mit Wasser verdünnen 14,7 g (91,3% der Theorie). Die Verbindung schmolz

und dann weiter, beispielsweise auf etwa 20⁰C, kühlen, bei 182,3⁰C.

wobei das Zearalanol aus der Lösung auskristallisiert. Ein Gemisch aus 18,2 g (0,05 Mol) des oben erhal-Dieses kann dann von der Mutterlauge abfiltriert, 40 tenen umkristallisierten 6'-Essigsäureesters des niedriggewaschen und getrocknet werden. Für das niedrig- schmelzenden Zearalanoldiastereoisomeren, 100 ml schmelzende Diastereoisomere verwendet man zum Methanol und 5,0 ml 37 %iger Salzsäure wurde unter Waschen beispielsweise Wasser, für das hochschmel- Rückfluß 3 bis 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgezende Diastereoisomere ein Gemisch von Methanol misch wurde filtriert und das noch warme Filtrat mit und Wasser im Gewichtsverhältnis von 1:1. 45 100 ml warmem Wasser (55 bis 6O⁰C) verdünnt.

Als Ausgangsmaterial kann beispielsweise das gemäß Nachdem die anfängliche Kristallisation nahezu beden Beispielen II und III der USA.-Patentschrift endet war, wurden weitere 100 ml Wasser langsam 3 239 345 hergestellte und vorgereinigte Produkt ver- zugesetzt und das Gemisch unter Rühren zunächst wendet werden. Zweckmäßigerweise enthalten die zu etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend verwendenden Diastereoisomerengemische von Zearal- 50 weitere 4 Stunden bei 15 bis 20⁰C gehalten. Das ausgeanol wenigstens 10 Gewichtsprozent, beispielsweise fällte niedrigschmelzende Diastereoisomere des Zearal-40 bis 60 Gewichtsprozent, eines jeden der beiden anols wurde dann abfiltriert und getrocknet. Die Aus-Diastereoisomeren, beute betrug 15,2 g (95 % der Theorie). Die Verbindung

schmolz bei 155 bis 156°C.

Beispiel 1 _{J5 Das oben a}]_s Ausgangsmaterial verwendete Zearal-

Eine Lösung von 100 g Diastereoisomerengemisch anoldiastereoisomerengemisch ist nach dem in der

von Zearalanol (55% hochschmelzend und 45% nie- USA.-Patentschrift 3 239 345, Beispiel VI, beschriebe-

drigschmelzend) in 500 ml Eisessig wurde 24 Stunden nen Verfahren durch Reduktion von Zearalenon her-

zum Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde gestellt worden, wobei die dort erhaltenen Produkte

dann in ein anderes .Reaktionsgefäß übergeführt und 60 mit dem Schmelzpunkt von 147 bis 157°C und

darin bei 25 bis 30⁰C so lange gerührt, bis die Aus- 146 bis 148⁰C das Diastereoisomerengemisch darstel-

fällung vollständig war (18 bis 24 Stunden). Das aus- len. Als Ausgangsmaterial wurde oben das letztere

gefällte Diastereoisomerengemisch der Zearalanol-6'- verwendet,

essigsäureester wurde abfiltriert, mit 50 ml gekühltem Beisoiel 2

Eisessig gewaschen und dann getrocknet. Die Aus- 65 ^{ü sp}

beute betrug 81 bis 84% der Theorie. Eine Lösung von 32,0 g des Diastereoisomeren-

Das erhaltene Diastereoisomerengemisch wurde gemisches von Zenralanol (55% hochschmelzend und

dann in Methanol (15 ml Methanol je g Gemisch) bei 45% niedrigschmelzend) in 160 ml Eisessig mit einem

Gehalt von 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde bei einer Temperatur von 25 bis 30⁰C 24 Stunden gerührt. Das dabei ausgefällte Diastereoisnmerengemisch der Zearalanol-o'-essigsäureester wurde abfiltriert, mit 15 ml gekühltem Eisessig gewaschen und dann getrocknet. Die Ausbeute betrug 29,0 g.

Das erhaltene Diastereoisomerengemisch wurde dann in so viel siedendem Äthylalkohol gelöst, wie für die vollständige Auflösung des Diastereoisomerengemisches erforderlich war, wobei gerührt wurde. Man ließ die Lösung sich auf 25 bis 30⁰C abkühlen und hielt sie anschließend 6 Stunden bei 18 ⁰C. Danach wurde der ausgefällte 6'-Essigsäureester des hochschmelzenden Zearalanoldiastereoisomeren abfiltriert, mit gekühltem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Ein Teil des Niederschlags wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab ein Produkt vom Schmelzpunkt 133 bis 134°C.

Das äthanolische Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der dabei ausfallende o'-Essigsäureester des niedrigschmelzenden Zearalanoldiastereoisomeren wurde abfiltriert and aus 11 ml Äthylacetat pro Gramm Niederschlag umkristallisiert, wobei ein Produkt vom Schmelzpunkt 163 bis 164°C erhalten wurde.

An Stelle des Äthylalkohols wurde in einem weiteren Versuch in dieser Stufe auch Isopropylalkohol in einer Menge von 10 ml je Gramm des Diastereoisomerengemisches der Essigsäureester verwendet, wobei man die gleichen Ergebnisse wie mit Methanol und Äthanol erhielt.

Ein Gemisch aus 19,8 g (0,05 Mol) des oben erhaltenen 6'-Essigsäureesters des hochschmelzenden Zearalanoldiastereoisomeren, 100 ml Isopropylalkohol und 5,0 ml 37%iger Salzsäure wurde unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf filtriert und das noch warme Filtrat unter Rühren mit

ίο 25 ml warmem Wasser (55 bis 60⁰C) verdünnt. Nachdem die anfängliche Kristallisation nahezu vollständig war, wurden weitere 25 ml Wasser langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren etwa 2 Stunden bei 25 bis 3O⁰C und anschließend weitere 4 Stunden bei 15 bis 2O⁰C gehalten. Das dabei ausgefällte hochschmelzende Diastereoisomere des Zearalanols wurde abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 13,9 g (86,4% der Theorie). Die Verbindung schmolz bei 182°C.

ao Der oben erhaltene 6'-Eäsigsäureester des niedrigschmelzenden Zearalanoldia-itereoisomeren wurde wie im Beispiel 1 beschrieben umgtestert und aufgearbeitet. Man erhielt das niedrigschmelzende Diastereoisomere des Zearalanols vom F. 155 bis 156 ⁰C.

a5 Das im Beispiel 2 verwendete Ausgangsmaterial war das gleiche Zearalanoldiastereoisomerengemisch, ' das auch im Beispiel 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde.

Claims (1)

¹ _ΑητΛ wenigstens lSstünfiige Behandlung bei einer

durun wenigst Gegenwart von κοη-

Patentanspruch: SffiTsSA« als Katalysator durchführt,

zentnercer ^ _astereoisomerengemisch der Zearal-

Verfahren zur Trennung eines Diastereoiso- ^«ÄSiireester anschließend in üblicher Weise Zll dadurch 5 anol6£»8»* 1 b