DE69101329T2

DE69101329T2 - Verfahren zur Herstellung von D-(-)-4-Hydroxyphenylglyzin aus D.L.-4-Hydroxyphenylglyzin.

Info

Publication number: DE69101329T2
Application number: DE69101329T
Authority: DE
Inventors: Gerard Kessels
Original assignee: Individual
Current assignee: Gerard Kessels Sa Puerto Rey Almeria Es
Priority date: 1990-03-21
Filing date: 1991-03-15
Publication date: 1994-06-16
Anticipated expiration: 2011-03-16
Also published as: EP0450684A1; EP0450684B1; ES2053271T3; JP3043449B2; US5210288A; DE69101329D1; JPH05163216A; NL9000653A; IN170900B

Description

Stand der Technik

Beide Enantiomere von 4-Hydroxyphenylglycin sind wichtige Ausgangsmaterialien zur Herstellung verschiedener Arzneimittel.
D-(-)-4-Hydroxyphenylglycin wird zur Herstellung von Antibiotika verwendet. Zur Herstellung des halbsynthetischen Penicillins Amoxycillin und der halbsynthetischen Cephalosporine Cephahydroxyl und Cephatrisin ist D-(-)-4-Hydroxyphenylglycin ein unverzichtbares Ausgangsmaterial.
L-(+)-4-Hydroxyphenylglycin ist der aktive Bestandteil von Oxphenicin, ein neues Medikament zur Behandlung von Herzerkrankungen.
Es gibt im Stand der Technik umfangreiche Literatur, die durch die nachfolgende Literatur beispielhaft veranschaulicht wird.
Die GB (A) 1 532 151 offenbart ein Verfahren zur Trennung von D.L.-4-Hydroxyphenylglycin unter Verwendung aromatischer Sulfonsäuresalze.
S. Yamada et al. beschreiben in Agrio. Biol. Chem. 43, (1979), Seite 395, ein Verfahren, durch das D.L.-4-Hydroxyphenylglycin unter Verwendung von (+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure aufgespalten wird. Die Nachteile dieses Verfahrens liegen darin, daß (+)-3-Bromcampher-8-sulfonsäure ein teures Hilfsmittel mit einem hohen Molekulargewicht ist, das weiterhin nicht vollständig stabil ist; weiterhin wird durch dieses Verfahren nur das D-(-)-Enantiomer in reiner Form dargestellt. Es ist eine Anzahl chemischer Verfahren bekannt, bei denen man von einem Derivat von D.L.-4-Hydroxyphenylglycin ausgeht und wodurch man die Aufspaltung mit einem optisch aktiven Hilfsmittel durchführen kann. Derartige Verfahren wurden unter anderem in den nachfolgenden Patentschriften offenbart: US 3 705 900; US 3 796 748; US 3 832 388; GB 1 314 739; DE 23 45 302 und BE 772 894.
Alle diese Verfahren weisen die Nachteile auf, daß zunächst durch eine chemische Reaktion ein Derivat des D.L.-4-Hydroxyphenylglycins hergestellt werden muß, weiterhin die Aufspaltung mit einem relativ teuren Aufspaltungsmittel durchgeführt wird und das Derivat anschließend wiederum unter Verwendung einer chemischen Reaktion zur Aminosäure umgewandelt werden muß.
Ein weiterer Nachteil liegt darin, daß nur das D(-)-Enantiomer erhalten wird. Es sind viele Verfahrensschritte notwendig, um die Derivate herzustellen und abzubauen und die wertvollen Aufspaltungsmittel wiederzugewinnen.
Gemäß den in der deutschen Patentanmeldung 28 07 286, der niederländischen Patentanmeldung 7 513 551 und der US-Patentschrift 3 517 023 beschriebenen Verfahren werden Derivate von D.L.-4-Hydroxyphenylglycin durch ein Enzym optisch selektiv teilweise hydrolysiert. Die Nachteile dieser Verfahren liegen darin, daß zunächst ein Derivat hergestellt werden muß, während weitgehend eine chemische Reaktion durchgeführt werden muß, um die freie D(-)Aminosäure zu erhalten. Es ist ein weiterer Nachteil, daß nur das D(-)Enantiomer herstellbar ist. Weiterhin ist ein Enzym notwendig, das weder stabil noch preisgünstig ist.
Die in den untenstehenden Patentschriften offenbarten Verfahren gehen von dem Ausgangsmaterial D.L.-5-(4-Hydroxyphenyl)hydantoin aus: US 4 211 840 und die italienische Patentanmeldung 1 506 067.
Mit einem optisch selektiven Enzym wird eine optisch selektive Hydrolyse durchgeführt, wobei nur das D(-)Enantiomer erhalten wird. Weiterhin wird noch eine chemische Reaktion durchgeführt, um die freie D(-)Aminosäure zu erhalten. Die Nachteile dieses Verfahrens liegen u.a. darin, daß D.L.-5-(4-Hydroxyphenyl) hydantoin ein teureres Ausgangsmaterial ist und es ein wesentlich höheres Molekulargewicht besitzt als D.L.-4-Hydroxyphenylglycin. Weiterhin muß durch Fermentation ein Enzym hergestellt werden, wodurch Probleme mit Virusinfektionen entstehen können, durch die das erhaltene Enzym nicht die erforderliche Güte und Beschaffenheit aufweist.
Weiterhin sind ähnliche Verfahren bekannt, wodurch Sulfonsäuresalze des D.L.-4-Hydroxyphenylglycins durch eine Technik zur bevorzugten Kristallisation sowohl in das D(-)- als auch in das L(+)-Enantiomer aufgespalten werden. Diese Verfahren wurden u.a. in den nachfolgenden Patentanmeldungen offenbart: JP 11423/74, JP 50993/74 und JP 108008/81.
In den in diesen Patentanmeldungen offenbarten Verfahren wird eine Menge an Impfkristallen des Sulfonsäuresalzes eines der Enantiomere zu einer übersättigten Lösung eines Sulfonsäuresalzes von D.L.-4-Hydroxyphenylglycin zugegeben. Nunmehr tritt die Kristallisation des Salzes desjenigen Enantiomers auf, dessen Kristalle zugegeben wurden. Diese Verfahren weisen grundsätzlich große Vorteile im Vergleich zu den vorher erwähnten Verfahren auf.
Man geht von D.L.-4-Hydroxyphenylglycin aus, das spontan mit der notwendigen Sulfonsäure das Salz in Lösung bildet, während das aus den erhaltenen Enantiomeren erhaltene Sulfonsäuresalz sehr einfach mit Alkali in einem wäßrigen Medium zur Aminosäure umgewandelt werden kann. Es sind keine komplizierten chemischen Reaktionen notwendig, und es ist weder notwendig, ein teueres optisch aktives Aufspaltungsmittel noch ein optisch selektives Enzym zu verwenden.
Die beschriebenen Verfahren sind jedoch ebenfalls mit ernsthaften Nachteilen verbunden, die eine industrielle Anwendung schwierig machen.
Man arbeitet mit übersättigten Lösungen, durch die immer die Gefahr besteht, daß das nicht erwünschte Enantiomer zu kristallisieren beginnt. Je weiter die Kristallisation des erwünschten Enantiomers fortschreitet, desto größer wird das Risiko sein, daß das nicht erwünschte Enantiomer kristallisiert. Bei dieser Vorgehensweise ist das kristallisierte Enantiomer häufig nicht optisch rein und sollte deshalb rekristallisiert werden. Weiterhin ist die Produktivität des Verfahrens gering. Man benötigt relativ viel Impfmaterial im Vergleich zu der Produktmenge, die man kristallisieren kann, und die Enantiomerausbeute pro Liter Lösung ist nicht hoch.
Die vorliegende Erfindung schafft nunmehr ein Verfahren, wodurch die oben beschriebenen Nachteile erfolgreich vermeidbar sind.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von D-(-)- 4-Hydroxy-phenylglycin und L-(+)-4-Hydroxyphenylglycin, wobei von D.L.-4-Hydroxyphenylglycin ausgegangen wird, bereitgestellt, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß D.L.-4-Hydroxyphenylglycin in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln bei einer erhöhten Temperatur aufgelöst wird, wobei die Lösungsmittelmischung ein organisches Lösungsmittel, H&sub2;SO&sub4; und Wasser umfaßt, wonach die erhaltene Lösung abgekühlt wird und zur abgekühlten Lösung D- (-)-4-Hydroxyphenylglycinsulfat-Impfkristalle zur Kristallisierung des D-(-)-4-Hydroxyphenylglycin-sulfats zugegeben werden, gefolgt vom Filtrieren der gebildeten Kristalle, während zur Rückgewinnung von in der Ausgangslösung verbleibendem L- (+)-4-Hydroxy-phenylglycinsulfat die Ausgangslösung erhitzt wird, gefolgt von der Zugabe von D.L.-4-Hydroxyphenyl-glycin und einer Lösung aus H&sub2;SO&sub4; und Wasser, wonach die so erhaltene Lösung abgekühlt wird, gefolgt von der Zugabe von L-(+ )-4-Hydroxyphenylglycinsulfat-Impfkristallen, wobei aus dieser Mischung nach weiterem Abkühlen L-(+ )-4-Hydroxyphenylglycinsulfat kristallisiert; es ist ebenfalls möglich, umgekehrt vorzugehen, so daß zunächst L-(+)-4-Hydroxyphenyl-glycinsulfat kristallisiert wird und anschließend aus der Ausgangslösung D- (-)-4-Hydroxyphenylglycin-sulfat und, falls gewünscht, aus den gebildeten Sulfaten D-(-)-4-Hydroxyphenylglycin beziehungsweise L-(+)-4-Hydroxyphenylglycin durch Hydrolyse wiedergewonnen werden kann.
Das Verfahren der Erfindung ist ebenfalls eine Razemataufspaltung, daß jedoch die Technik der bevorzugten Kristallisation derart verwendet, daß einige Nachteile der oben erwähnten bevorzugten Kristallisationen vermieden werden und ein industriell gut durchführbares Verfahren erhalten wird.
Es wird die Tatsache ausgenutzt, daß das Hydrosulfat von D.L.- 4-Hydroxyphenylglycin in verschiedenen Lösungsmitteln sehr gut löslich ist, nicht jedoch das Sulfat. Man kann somit leicht eine Lösung des Hydrosulfats bei einer etwas höheren Temperatur herstellen, wobei jedoch beim Abkühlen ein Teil des D.L.- 4-Hydroxyphenylglycins als Sulfat kristallisiert. Wenn jedoch während der Abkühlung das Beimpfen mit dem Sulfat von einem der Enantiomere durchgeführt wird, dann kristallisiert nur das Sulfat dieses Enantiomers, während das Hydrosulfat des anderen Enantiomers in der Lösung verbleibt. Es ist bemerkenswert bei dieser vorzugsweisen Kristallisation, daß es hier offensichtlich keine übersättigte Lösung des anderen Enantiomers gibt, das nach der Kristallisation des Enantiomers, mit dem die Beimpfung durchgeführt wurde, vorliegt, so daß, falls nach der Kristallisation des erwünschten Enantiomers die gebildeten Kristalle durch Filtration entfernt werden, in der restlichen Ausgangsflüssigkeit des Sulfats des anderen Enantiomers keine Kristallisation stattfindet, und auch nicht nach Beimpfung. Man nimmt an, daß der Grund für dieses Phänomen darin liegen könnte, daß dann, wenn das Sulfat kristallisiert, aus dem Hydrosulfat ein Schwefelsäureäquivalent freigesetzt wird.
Demnach wird die Lösung während der Kristallisation reicher an Schwefelsäure, wodurch es weniger leicht wird, das Sulfat zu kristallisieren, d.h. aus dem Sulfat bildet sich mit der Schwefelsäure ein Hydrosulfat.
Dies bedeutet, daß während der Kristallisation des Sulfats des gewünschten Enantiomers die Löslichkeit des anderen relativ zunimmt, wodurch keine übersättigte Lösung entsteht.
Die Auswirkungen dieses Phänomens sind weitreichend. Im Vergleich mit den bekannten Vorzugskristallisationen weist dieses neue Verfahren den großen Vorteil auf, daß ein wirkliches industrielles Verfahren erhalten wird. Es ist nicht mehr länger notwendig, die Kristalle des gewünschten Enantiomers nach der Kristallisation schnell abzutrennen, da die Ausgangsflüssigkeit keine übersättigte Lösung des anderen Enantiomers ist, und es besteht keine Gefahr, daß eine unerwünschte Kristallisation stattfindet, durch die die optische Reinheit des Produkts abnimmt. Weiterhin kann in Vergleich mit dem bekannten vorzugsweisen Kristallisationen ein wesentlich größerer Teil des in der Lösung vorliegenden erwünschten Enantiomers kristallisiert werden, während ein relativ geringer Teil des Impfmaterials verwendet werden muß.
Bezüglich der anderen Arten von Razemataufspaltungen liegen die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens darin, daß kein teures optisch aktives Hilfsmittel verwendet wird, keine Enzyme notwendig sind und aus der D.L.-Verbindung keine Derivate hergestellt werden müssen, die nach der Aufspaltung wiederum abgebaut werden müßten.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird pro 4-Hydroxyphenylglycinäquivalent 1 Äquivalent Schwefelsäure verwendet, während das erhaltene Sulfat des Enantiomers durch eine einfache Hydrolyse mit Alkali oder Ammoniak zur freien Aminosäure umwandelbar ist, wodurch im Abwasser des Razemat-Aufspaltungsverfahrens nur ein Äquivalent an Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsulfat vorliegt.
Entsprechend dem vorliegenden Verfahren wird zunächst eine warme Lösung des Hydrosulfats des D.L.-4-Hydroxyphenylglycins in einem Lösungsmittel, daß zwischen 0 und 30 % Waser enthält, hergestellt. Anschließend wird das das D.L.-4-Hydroxyphenylglycin enthaltende Lösungsmittel auf 40º - 100ºC erhitzt. Als Lösungsmittel werden allgemein diejenigen Lösungsmittel verwendet, die vollständig oder teilweise mit Wasser mischbar sind oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Demnach können Carbonsäuren wie Ameisensäure und Essigsäure, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole und Ethylenglykol und Ethylenglykolmonoalkylether, Ketone wie Aceton und Methylethylketon verwendet werden. Es wird eine Menge an Wasser zugegeben, um eine entsprechende Bildung des Hydrosulfats und eine ausreichende Löslichkeit zu erhalten. Das Sulfat von D.L.-4-Hydroxyphenylglycin ist in im wesentlichen allen Lösungsmittel überhaupt nicht ohne Wasser lösbar. Wenn man versucht, eine Lösung ohne Zugabe von Wasser herzustellen, kristallisiert das Sulfat direkt während der Zugabe von D.L.-4-Hydroxyphenylglycin und Schwefelsäure im Lösungsmittel.
Es scheint, daß die erforderliche Wasserkonzentration für die verschiedenen Lösungsmittel unterschiedlich ist.
So kann man mit einigen wenigen Prozenten Wasser in, beispielsweise, Methanol, Essigsäure und Ameisensäure bereits eine geeignete Löslichkeit und eine entsprechende Kristallisation erreichen, während in Isopropanol oder Glykolmonoethylether etwa 20% Wasser notwendig sind, um eine ausreichende Löslichkeit und eine geeignete Kristallisation zu erhalten.
In der Praxis scheint es, daß die Lösungsmittel, in denen sich das -4-Hydroxyphenylglycinsulfat nicht gut löst, beispielsweise Methanol, eine schnellere Kristallisation ermöglichen, die optische Reinheit des erhaltenen Enantiomers jedoch nicht immer 100% beträgt während man beispielsweise in den Butanolen nur mit geringen Konzentrationen arbeiten kann, die Kristallisation jedoch langsam voranschreitet und die optische Reinheit hoch ist.
Falls ein einzelnes Lösungsmittel verwendet wird, dann wird Aceton bevorzugt als ein Lösungsmittel verwendet.
Es stellte sich heraus, daß eine Mischung von beispielsweise Methanol und n-Butanol genau die richtigen Ergebnisse ergibt.
Wie vorher beschrieben wurde, besitzt der Zusatz von Wasser die Funktion, eine ausreichende Löslichkeit zu erhalten. Man sollte jedoch nicht soviel Wasser zugeben, daß zwei Phasen entstehen. Dieses Risiko besteht u.a. bei den Butanolen. In der Praxis scheint es, daß bei einem Wassergehalt von 15 - 20 % eine geeignete Kristallisation abläuft, während bei einem Wassergehalt von mehr als 30% überhaupt keine gute Kristallisation mehr erhalten wird. Falls einmal eine Lösung des D.L.-4-Hydroxyphenylglycinhydrosulfats erhalten wurde, wird diese Lösung dann abgekühlt. Während der Abkühlung wird eine kleine Menge an Impfkristallen des Sulfats des Enantiomers zugegeben, das kristallisiert werden soll. Nunmehr findet die Kristallisation des erwünschten Enantiomers statt.
Weiterhin können die gebildeten Kristalle aus der Mischung, beispielsweise durch Filtration, abgetrennt werden. Es ist nicht, wie bei den bekannten vorzugsweisen Kristallisationen, notwendig, die erhaltenen Kristalle aus der Kristallisationsmischung sehr schnell abzutrennen. Es scheint, daß dann, wenn man einige Stunden nach der Kristallisation wartet, noch keine Veränderung in den erhaltenen Kristallen vorliegt. Die Kristallisationsausgangslösung scheint nicht übersättigt zu sein.
Mit den bekannten bevorzugten Kristallisationen wird die Kristallisation der Ausgangsflüssigkeit mit dem Enantiomer, das nicht kristallisiert werden soll, übersättigt. Falls die erhaltenen Kristalle nicht schnell aus der Kristallisationsausgangsflüssigkeit abfiltriert werden, beginnt eine Kristallisation des unerwünschten Enantiomers. Falls erwünscht ist, beide Enantiomere getrennt zu kristallisieren, kann ein Teil an neuem D.L.-4-Hydroxyphenylglycin und Schwefelsäureäquivalent zur Sulfatmenge, die mit der vorherigen Kristallisation abgetrennt wird, zugegeben werden, nachdem die Kristallisationsausgangslösung erwärmt wurde.
Nachdem man eine Lösung erhalten hat, kann sie abgekühlt werden, und sie muß mit Kristallen des anderen Enantiomers beimpft werden, das hierauf kristallisiert.
Es ist möglich, in der Ausgangsflüssigkeit mit der Kristallisation unbeschränkt fortzufahren.
Es stellte sich heraus, daß es praktisch ist, eine Hydrosulfatlösung von D.L.-4-Hydroxyphenylglycin bei höheren Temperaturen, beispielsweise am Siedepunkt des Lösungsmittels, mit einer solchen Konzentration herzustellen, daß beim Abkühlen die Kristallisation auftritt. Wenn die Kristallisation bei höheren Temperaturen beginnt, beträgt die optische Reinheit des kristallisierten Enantiomers häufig nicht 100%. Es ist besser, unter 50ºC zu kristallisieren. Eine geeignete Kristallisationstemperatur scheint zwischen 0º und 40ºC zu liegen.
Es ist ebenfalls möglich, eine Hydrosulfatlösung von D.L.-4- Hydroxyphenylglycin in einem Lösungsmittel mit einer höheren Auflösungskraft herzustellen und anschließend ein Lösungsmittel zuzugeben, in dem sich das D.L.-4-Hydroxyphenylglycin viel weniger löst, durch das die Kristallisation beginnt.
In ähnlicher Weise ist es möglich, mit der Herstellung der Lösung aus einem Lösungsmittel mit einem höheren Wassergehalt zu beginnen und, nachdem man die Lösung erhalten hat, ein trocknes Lösungsmittel zuzugeben, durch das die Kristallisation beginnt.
Bei der Kristallisation wird das Sulfat eines jeden Enantiomers erhalten. Für einige Anwendungen kann das Sulfat direkt verwendet werden. Falls jedoch die freie Aminosäure benötigt wird, kann eine einfache Hydrolyse in einem wäßrigen Medium unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxyds, nämlich NaOH und KOH oder Ammoniumhydroxid, durchgeführt werden. Hierdurch kristallisiert das 4-Hydroxyphenylglycin, und Na&sub2;SO&sub4; löst sich.

BEISPIEL I

In einen 100 ml Sammelbehälter werden 60 ml Ethanol und 10,02 g (0,06 Mole) D.L.-4-Hydroxyphenylglycin gegeben und weiter unter Rühren vermischt. Die so erhaltene Mischung wird anschließend auf 60ºC erhitzt. Dann wird eine Lösung aus 6,12 g H&sub2;SO&sub4; (96%) (0,06 Mole) und 12 ml Wasser zugegeben. Nach etwa 15 minütigem Rühren bei 60ºC bis 65ºC entstand eine Lösung. Anschließend wurde die so erhaltene Lösung auf 25ºC abgekühlt. Wenn die Temperatur 35ºC erreicht hatte, wurden fein zerteilte D-(-)-4-Hydroxyphenylglycinsulfat-Impfkristalle zugegeben. Es setzte eine langsame Kristallisation ein. Nach dreistündigem Rühren bei 25ºC wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit 4 ml Ethanol gewaschen. Die filtrierten Kristalle wurden getrocknet. Hierdurch wurden 2,63 g einer weißen kristallinen Substanz erhalten. Die spezifische Rotation (α)20D wurde in einem sauren Medium bestimmt, und der Wert lag bei -119,1º (c= 1%, 1 N HCl).

Hydrolyse

2,00 g der filtrierten und getrockneten Kristalle wurden unter Rühren zu 20 ml Wasser zugegeben. Die Kristalle wurden aufgelöst. Weiterhin wurde mit einer 1N NaOH Lösung auf pH 6 neutralisiert. Hierdurch kristallisierte D.(-)-4-Hydroxyphenylglycin als weiße kristalline Substanz. Zur Neutralisation auf pH 6 schien eine Menge von 9,1 ml 1N NaOH notwendig zu sein. Von dieser Menge kann abgeleitet werden, daß die während der Kristallisation erhaltenen Kristalle D.(-)-4-Hydroxyphenylglycinsulfat-Kristalle sind. Die Neutralisationsmischung wurde auf 0ºC abgekühlt, und anschließend wurde das gebildete kristalline Produkt durch Filtration abgetrennt. Weiterhin wurde das Produkt auf dem Filter mit 3 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhielt eine Menge von 1,39 g des Produktes.
Die spezifische Rotation (α)20D betrug -154,0º (c = 1%, 1N HCl).

BEISPIEL II

In einem mit einem Rückflußkühler versehenen Glasbehälter wurden unter Rühren 50 ml Aceton und 8,35 g D.L.-4-Hydroxyphenylglycin (0,05 Mole) eingebracht. Die so erhaltene Mischung wurde auf etwa 50ºC erhitzt. Anschließend wurde eine Lösung von 5,10 g (0,05 Mole) H&sub2;SO&sub4; (96%) und 8,25 ml Wasser zugegeben. Die Temperatur stieg hierdurch auf 56ºC an, und die Mischung begann zu sieden. Während des Siedens wurde die Mischung für weitere 30 Min. gerührt, wodurch eine Lösung erhalten wurde. Anschließend wurde die Lösung abgekühlt. Bei Erreichen einer Temperatur von 35ºC wurden 0,15 g fein vermahlener D-(-)-4-Hydroxyphenylglycinsulfat-Impfkristalle zugegeben. Die Lösung wurde weiter auf 18ºC abgekühlt.
Es setzte eine Kristallisation ein. 90 Minuten nachdem die Impfkristalle zugegeben worden waren, wurde die gebildete weiße kristalline Substanz durch Filtration abgetrennt und auf dem Filter mit 4 ml Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 2,28 g erhalten. Die spezifische Drehung betrug (α)20D = -119,4º (c = 1%, 1 N HCl).

BEISPIEL III

Die Kristallisations-Ausgangsflüssigkeit von Beispiel II wurde unter Rühren in einem 100 ml Behälter, der mit einem Rückflußkühler versehen war, auf etwa 50ºC erhitzt. Anschließend wurden 1,65 g D.L.-4-Hydroxyphenylglycin (0,01 Mole) und 0,48 g H&sub2;SO&sub4; (96%) (0,005 Mole) zugegeben. Nach zwanzigminütigem Rühren wurde unter Sieden (± 56ºC) eine Lösung erhalten, die anschließend auf etwa 35ºC abgekühlt wurde. Bei dieser Temperatur wurden 0,15 g gemahlener L(+)-4-Hydroxyphenylglycinsulfat- Impfkristalle zugegeben. Anschließend wurde sie weiter auf 18ºC abgekühlt. Es setzte eine Kristallisation ein. 70 Minuten nachdem die Impfkristalle zugegeben worden waren, wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt, auf dem Filter mit 4 ml Aceton gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 2,40 g weißer Kristalle.
Die spezifische Drehung wurde bestimmt, und sie betrug : (a)20D = + 121,5º (c = 1%, 1 N HCl) (L(+)-Sulfat).

BEISPIEL IV

In einen 100 ml Behälter wurden 45 ml Essigsäure und 10,02 g D.L.-4-Hydroxyphenylglycin (0,06 Mole) eingebracht und unter Rühren vermischt. Anschließend wurde eine Lösung aus 6,13 g H&sub2;SO&sub4; (96%) (0,06 Mole) und 10 ml Wasser zugegeben. Nach einigen Minuten entstand eine Lösung. Hierzu wurden 25 ml Methylethylketon zugegeben, in das 0,25 g fein gemahlene D(-)-4-Hydroxyphenylglycinsulfat-Impfkristalle suspendiert waren. Die Kristallisation setzte ein. Nach 2 Stunden Rühren bei 20ºC wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, auf dem Filter mit 5 ml Methylethylketon gewaschen und anschließend getrocknet.
Man erhielt 2,41 g Kristalle.
Die spezifische Drehung betrug (α)20D = -120,0º (c = 1%, 1 N HCl).

BEISPIEL V

In einen 100 ml Behälter, der mit einem Rückflußkühler versehen war, wurden unter Rühren 30 ml Methanol, 30 ml n-Butanol und 10,02 g D.L.-4-Hydroxyphenylglycin (0,06 Mole) eingebracht. Die so erhaltene Mischung wurde auf 50 ºC erhitzt, und es wurde eine Lösung von 6,12 g H&sub2;SO&sub4; (96%) (0,06 Mole) und 10 ml Wasser zugegeben. Anschließend wurde diese Mischung 30 Minuten lang gekocht, wodurch eine Lösung entstand. Diese Lösung wurde auf etwa 35ºC abgekühlt, und anschließend wurden 0,25 g fein vermahlene L(+)-4-Hydroxyphenylglycinsulfat-Impfkristalle zugegeben. Anschließend wurde die Lösung weiter auf etwa 20ºC abgekühlt. Die Kristallisation setzte ein. 120 Minuten nach Zugabe der Impfkristalle wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, auf dem Filter mit 5 ml Ethanol gewaschen und anschließend getrocknet.
Man erhielt 2,86 g Kristalle.
Der Wert für die spezifische Drehung wurde bestimmt mit (α)20D = 118,8º (c = 1%, 1 N HCl).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von D-(-)-4-Hydroxy-phenylglycin und L-(+)-4-Hydroxyphenylglycin, wobei von D.L.-4-Hydroxyphenylglycin ausgegangen wird, dadurch gekennzeichnet, daß D.L.-4-Hydroxyphenylglycin in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln bei einer erhöhten Temperatur aufgelöst wird, wobei die Lösungsmittelmischung ein organisches Lösungsmittel, H&sub2;SO&sub4; und Wasser umfaßt, wonach die erhaltene Lösung abgekühlt wird und zur abgekühlten Lösung D- (-)-4-Hydroxyphenylglycinsulfat-Impfkristalle zur Kristallisierung des D-(-)-4-Hydroxyphenylglycinsulfats zugegeben werden, gefolgt vom Filtrieren der gebildeten Kristalle, während zur Rückgewinnung von in der Ausgangslösung verbleibendem L-(+ )-4-Hydroxyphenylglycinsulfat die Ausgangslösung erhitzt wird, gefolgt von der Zugabe von D.L.-4-Hydroxyphenyl-glycin und einer Lösung aus H&sub2;SO&sub4; und Wasser, wonach die so erhaltene Lösung abgekühlt wird, gefolgt von der Zugabe von L-(+ )-4-Hydroxyphenylglycinsulfat-Impfkristallen, wobei aus dieser Mischung nach weiterem Abkühlen L-(+)-4-Hydroxyphenylglycinsulfat kristallisiert; es ist ebenfalls möglich, umgekehrt vorzugehen, so daß zunächst L-(+ )-4-Hydroxyphenyl-glycinsulfat kristallisiert wird und anschließend aus der Ausgangsösung D-(-)-4-Hydroxyphenylglycin-sulfat und, falls gewünscht, aus den gebildeten Sulfaten D- (-)-4-Hydroxyphenylglycin beziehungsweise L-(+)-4- Hydroxyphenylglycin durch Hydrolyse wiedergewonnen werden kann.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von D.L.-4-Hydroxyphenylglycin und H&sub2;SO&sub4; in der Lösung etwa 1:1 beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel ein Lösungsmittel verwendet wird, welches vollständig oder teilweise mit Wasser löslich ist, nämlich eine Carbonsäure wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder ein Alkanol wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder Ethylenglykol, oder ein Ethylenglykolmonoalkylether, oder ein Keton wie Aceton oder Methylethylketon, oder Mischungen dieser Lösungsmittel.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Aceton verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel eine Mischung aus Methanol und n-Butanol verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsmittelmischung 0-30% Wasser enthält.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Auflösung des D.L.-4-Hydroxyphenylglycins bei einer Temperatur von 40º-100ºC stattfindet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zugabe der Impfkristalle und die Kristallisation der (-)- beziehungsweise (+)- Hydroxyphenylglycinsulfate bei 0º bis 40ºC durchgeführt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des (-)- be-ziehungsweise (+)-Hydroxyphenylglycinsulfats zum (-)-beziehungsweise (+)-Hydroxyphenylglycin durch Zugabe eines Alkalimetallhydroxids, nämlich NaOH oder KOH oder Ammoniumhydroxid, zu einer wäßrigen Lösung des erwähnten Sulfats durchgeführt wird, gefolgt von einer Filtration der erhaltenen (-)- beziehungsweise (+ )-Hydroxyphenylglycinkristalle.