CN105254520B - 酶法合成阿莫西林结晶母液中d‑对羟基苯甘氨酸的回收方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药技术领域，涉及酶法合成阿莫西林结晶母液中D‑对羟基苯甘氨酸的回收方法。所述回收方法包括如下步骤：(1)阿莫西林结晶母液分解；(2)采用电渗析、超滤和反渗透制备D‑对羟基苯甘氨酸浓缩液；(3)D‑对羟基苯甘氨酸结晶。本发明不仅提升了回收D‑对羟基苯甘氨酸的产品质量，而且实现了母液中D‑对羟基苯甘氨酸的高效浓缩，从而大幅提高了回收D‑对羟基苯甘氨酸产品的收率；本发明使用全新的工艺成功回收了母液中的D‑对羟基苯甘氨酸，不仅能够增加新的经济效益，同时对环境保护也起到了非常重要的作用。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及酶法合成阿莫西林结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法。
背景技术
D-对羟基苯甘氨酸(p-hydroxylphenylglycine，E-p-HPC)，化学名D-α-氨基对羟基苯乙酸，分子式(OH)C6H4NH2CH2COOH，分子量167.2。D-对羟基苯甘氨酸为白色片状结晶，溶点204摄氏度(分解)，微溶于乙醇和水，易溶于酸或碱溶液生成盐。D-对羟基苯甘氨酸甲酯主要用作半合成青霉素和半合成头孢菌素类药物的侧链化合物，用其生产的主要药品有阿莫西林、阿莫西林克拉维酸盐。
酶法合成阿莫西林工艺中，一般采用D-对羟基苯甘氨酸甲酯作为酰基侧链供体，在合成用固定化青霉素酰化酶催化作用下与6-氨基青霉烷酸(6-APA)缩合生成阿莫西林。由于合成用固定化青霉素酰化酶自身的水解活性较强，因此原料D-对羟基苯甘氨酸甲酯和产物阿莫西林都有不同程度的水解，结晶母液中有大量的D-对羟基苯甘氨酸存在。如果能够有效地将母液中的D-对羟基苯甘氨酸回收，并将其用于D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备，酶法合成阿莫西林的生产成本将会大幅降低，所以研究操作简便、回收效果好、适于产业化推广的D-对羟基苯甘氨酸回收工艺在当前阿莫西林酶法合成工艺中具有重要的意义。
中国专利文献CN102392060A公开的方法是使用纳滤膜将青霉素酰化酶水解后的母液浓缩处理后，利用等电点结晶法分离回收母液中的6-APA和D-对羟基苯甘氨酸，该方法将母液水解液直接纳滤浓缩，不仅能耗大、浓缩倍数低，而且浓缩后的母液所含成分复杂，由此方法回收6-APA和D-对羟基苯甘氨酸效率低下，产品纯度差。中国专利文献CN102816803A中公开的方法用到大孔吸附树脂处理青霉素酰化酶水解后的母液，经过洗脱、超滤、纳滤、结晶等步骤后综合回收D-对羟基苯甘氨酸和6-APA，该方法中大孔吸附树脂的使用会产生大量的再生废液，不仅增加了产品的回收成本，而且对环境造成较大的影响。
因此，人们一直致力于探寻最佳的酶法合成阿莫西林结晶母液中有效原料的回收工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺设计简便、可操作性强、回收效果好、产品质量优异且适于产业化推广的酶法合成阿莫西林结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法。
为了实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案为：采用固定化酶床过料方式，利用固定化青霉素酰化酶，将阿莫西林结晶母液中残留的D-对羟基苯甘氨酸甲酯和阿莫西林高效分解转化为D-对羟基苯甘氨酸和6-APA，得到母液分解液；采用电渗析装置除去母液分解液中的大部分盐类物质，然后除盐后的母液分解液经超滤、反渗透浓缩、结晶后，回收得到高品质的D-对羟基苯甘氨酸，如图1所示。
根据本发明，本发明提供的酶法合成阿莫西林结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法，包括如下步骤：
(1)阿莫西林结晶母液分解
酶法合成阿莫西林结晶母液在阿莫西林结晶分离之后，使用碱将该母液pH调节至7.50～8.60，然后利用固定化青霉素酰化酶柱床，将阿莫西林结晶母液中残留的D-对羟基苯甘氨酸甲酯分解为D-对羟基苯甘氨酸，阿莫西林分解为D-对羟基苯甘氨酸和6-APA，得到母液分解液；
(2)采用电渗析、超滤和反渗透制备D-对羟基苯甘氨酸浓缩液
利用电渗析装置将上述步骤(1)得到的母液分解液进行除盐，得到母液除盐液；采用截留分子量为1000～2500道尔顿的超滤膜将上述母液除盐液除杂，得到超滤滤出液；然后使用碱将滤出液pH调节至8.80～9.40，采用截留分子量为100～200道尔顿的反渗透膜将该滤出液浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液；
(3)D-对羟基苯甘氨酸结晶
在30℃～45℃条件下，用酸将上述步骤(2)得到的D-对羟基苯甘氨酸浓缩液的pH值调节至4.50～5.50，D-对羟基苯甘氨酸结晶析出，降温至0℃～10℃，养晶，过滤，干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
将固定化青霉素酰化酶通过湿法装柱以圆形柱床的形式应用，摒弃了传统搅拌反应的酶应用方式，母液快速流穿固定化酶床实现了母液中有效成分D-对羟基苯甘氨酸甲酯和阿莫西林的高效分解；采用电渗析装置、超滤膜和反渗透膜连续处理母液分解液，不仅去除了母液中大部分盐类物质等相关杂质，还去除了大部分的6-APA，提升了回收D-对羟基苯甘氨酸的产品质量，而且实现了母液中D-对羟基苯甘氨酸的高效浓缩，大幅提高了回收D-对羟基苯甘氨酸产品的收率。本发明使用全新的工艺成功回收了母液中的D-对羟基苯甘氨酸，不仅能够增加新的经济效益，同时对环境保护也起到了非常重要的作用。
附图说明
图1为本发明的酶法合成阿莫西林结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法的工艺流程图。
具体实施方式
下面，更具体地说明本发明的酶法合成阿莫西林结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法。
在所述步骤(1)阿莫西林结晶母液分解中，酶法合成阿莫西林结晶母液在阿莫西林结晶分离之后，在所得到的母液中，一般D-对羟基苯甘氨酸的浓度为2.00～3.00g/L，6-APA的浓度为0.50～1.00g/L，阿莫西林的浓度为1.00～1.70g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.30～0.60g/L，电导率为20.0～30.0ms/cm；使用碱将该母液pH调节至7.50～8.60，然后利用固定化青霉素酰化酶柱床，将阿莫西林结晶母液中残留的D-对羟基苯甘氨酸甲酯分解为D-对羟基苯甘氨酸，阿莫西林分解为D-对羟基苯甘氨酸和6-APA，得到母液分解液。
其中，酶法合成阿莫西林结晶母液在阿莫西林结晶分离之后，利用碱将pH调节至7.50～8.60，且优选7.80～8.20，所用碱可以为氢氧化钠或氨水；在该pH范围内，能够保证固定化青霉素酰化酶的高效催化活力。
所述固定化青霉素酰化酶活力一般为200～400U/g，该固定化青霉素酰化酶可以市购得到，例如湖南福莱格生物技术有限公司生产的固定化青霉素酰化酶和河北安米诺氨基酸科技股份有限公司生产的固定化青霉素酰化酶。
固定化青霉素酰化酶通过湿法装柱以圆形柱床的形式应用，将调节pH后的母液以一定的流速通过固定化青霉素酰化酶床，该母液以每小时20～100倍酶总体积的流速经过固定化青霉素酰化酶床，优选每小时60～100倍酶总体积的流速经过固定化青霉素酰化酶床；过料过程中，控制酶床温度为10～30℃，优选为15～25℃；在母液流穿固定化青霉素酰化酶床过程中，母液中的D-对羟基苯甘氨酸甲酯分解为D-对羟基苯甘氨酸，阿莫西林分解为D-对羟基苯甘氨酸和6-APA；圆形柱酶床的高度与直径比(即高径比)为2或更大，优选大于等于4，更优选大于等于8，最优选大于等于16，这意味着，在同样的流速条件下，固定化青霉素酰化酶的装柱高径比越大，母液滞留在固定化青霉素酰化酶床中的时间就越长，母液分解液中残留的D-对羟基苯甘氨酸甲酯和阿莫西林在酶床内分解得就更彻底。
在母液流穿固定化青霉素酰化酶床后，收集得到母液分解液，在所得到的母液分解液中，一般D-对羟基苯甘氨酸的浓度为3.00～4.00g/L，6-APA的浓度为1.40～2.00g/L，阿莫西林的浓度为0.05～0.20g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.01～0.10g/L，电导率为30.0～35.0ms/cm；且优选D-对羟基苯甘氨酸的浓度为3.50～4.00g/L，6-APA的浓度为1.40～1.70g/L，阿莫西林的浓度为0.05～0.10g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.01～0.05g/L，电导率为30.0～32.5ms/cm。
在所述步骤(2)中，首先，利用电渗析装置来对上述步骤(1)得到的母液分解液除盐，由上海凯鑫分离技术有限公司提供，使用的膜堆由20对均相阴离子交换膜和均相阳离子交换膜组成，膜的基材为聚偏氟乙烯，离子交换膜长×宽×高为400mm×200mm×0.2mm。
将上述步骤(1)得到的母液分解液导入电渗析装置的淡室中，采用批量循环式脱盐流程，在5～10A/cm2恒定电流密度条件下电渗析脱盐处理至电压稳定为20V，在20V稳压条件下电渗析脱盐一般处理至电导率为0.5～1.5ms/cm，优选0.8～1.2ms/cm，即得到母液除盐液。母液分解液经过电渗析淡化除盐后，不仅提高了母液除盐液的料液质量，而且后续步骤的反渗透浓缩倍数有了大幅的提高。母液除盐液电导率一般为0.5～1.5ms/cm，且优选电导率为0.8～1.2ms/cm。
然后，采用截留分子量为1000～2500道尔顿的超滤膜，更优选截留分子量为1000～1500道尔顿的超滤膜，最优选截留分子量为1000道尔顿的超滤膜，对母液除盐液脱色除杂，得到超滤滤出液。该过程中只有D-对羟基苯甘氨酸和少量的杂质透过膜进入滤出液，其他杂质组分均被截留除去，因而可以获得纯度非常高的D-对羟基苯甘氨酸滤出液。
之后，使用碱将滤出液pH调节至8.80～9.40，且优选9.20～9.40，所用碱可以为氢氧化钠或氨水。在该pH范围内，能够保证D-对羟基苯甘氨酸的溶解度最大，从而使得浓缩倍数最高。然后，采用截留分子量为100～200道尔顿的反渗透膜，更优选截留分子量为100～150道尔顿的反渗透膜，最优选截留分子量为100道尔顿的反渗透膜，将上述滤出液浓缩，最终得到浓缩的D-对羟基苯甘氨酸溶液。
在所得到的D-对羟基苯甘氨酸浓缩液中，一般D-对羟基苯甘氨酸的浓度为60.00～70.00g/L，6-APA的浓度为5.00～9.00g/L，阿莫西林的浓度为0.40～1.00g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.15～0.40g/L，电导率为15.0～25.0ms/cm；且优选D-对羟基苯甘氨酸的浓度为65.00～70.00g/L，6-APA的浓度为5.00～7.00g/L，阿莫西林的浓度为0.40～0.70g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.20～0.25g/L，电导率为15.0～20.0ms/cm。
在所述步骤(3)D-对羟基苯甘氨酸结晶中，在30℃～45℃，优选35℃～40℃条件下，可以用浓盐酸将浓缩的D-对羟基苯甘氨酸溶液的pH值缓慢调节至4.5～5.5，优选5.0～5.5，D-对羟基苯甘氨酸结晶析出，缓慢降温至0℃～10℃，优选5℃～10℃，养晶，过滤，所得固体干燥，即得到质量符合标准的D-对羟基苯甘氨酸产品。其中的结晶母液可以循环至上述步骤(1)中套用回收，从而提高D-对羟基苯甘氨酸的收率。
下面通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的保护范围不局限于这些实施例中。
实施例1
按如下步骤回收酶法合成阿莫西林结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸：
(1)阿莫西林母液分解
取阿莫西林结晶分离之后的酶法合成阿莫西林结晶母液150L，其中D-对羟基苯甘氨酸的浓度为2.84g/L，6-APA的浓度为0.88g/L，阿莫西林的浓度为1.12g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.41g/L，电导率为28.5ms/cm；使用40wt％氢氧化钠溶液调节母液pH至8.19，然后以每小时80L的流速通过装有固定化青霉素酰化酶(来自湖南福莱格生物技术有限公司，酶活≥250U/g)的圆形柱床(酶装量为1L，高径比为8)，收集出口流出液即为母液分解液，在所得的母液分解液中，D-对羟基苯甘氨酸的浓度为3.81g/L，6-APA的浓度为1.40g/L，阿莫西林的浓度为0.10g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.03g/L，电导率为32.5ms/cm。
(2)采用电渗析、超滤和反渗透制备D-对羟基苯甘氨酸浓缩液
利用电渗析装置(来自上海凯鑫分离技术有限公司)对上述步骤(1)得到的母液分解液脱盐，在10A/cm2恒定电流密度条件下电渗析脱盐处理至电压稳定为20V，电导率为0.9ms/cm，得到母液除盐液；
采用截留分子量为1000道尔顿的超滤膜将上述母液除盐液除杂，得到超滤滤出液；
然后，使用40wt％氢氧化钠溶液将滤出液pH调节至9.12，采用截留分子量为100道尔顿的反渗透膜将上述滤出液浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液；在所得的浓缩液中，D-对羟基苯甘氨酸的浓度为65.99g/L，6-APA的浓度为6.53g/L，阿莫西林的浓度为0.53g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.20g/L，电导率为17.4ms/cm。
(3)D-对羟基苯甘氨酸结晶
在40℃～42℃条件下，用体积分数比为30％浓盐酸将上述步骤(2)得到的D-对羟基苯甘氨酸浓缩液的pH值缓慢调节至5.30，D-对羟基苯甘氨酸晶体逐渐析出，而后降温至5℃，养晶，过滤，干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸产品383.4克，收率为67.1％，纯度为99.1％(高效液相色谱法)，比旋光度为-155.4°(C＝1，1N HCl)。
实施例2
按如下步骤回收酶法合成阿莫西林结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸：
(1)阿莫西林母液分解
取阿莫西林结晶分离之后的酶法合成阿莫西林结晶母液150L，其中D-对羟基苯甘氨酸的浓度为2.79g/L，6-APA的浓度为0.78g/L，阿莫西林的浓度为1.18g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.45g/L，电导率为29.7ms/cm；使用40wt％氢氧化钠溶液调节母液pH至8.04，然后以每小时60L的流速通过装有固定化青霉素酰化酶(来自湖南福莱格生物技术有限公司，酶活为≥250U/g)的圆形柱床(酶装量为1L，高径比为4)，收集出口流出液即为母液分解液，在所得的母液分解液中，D-对羟基苯甘氨酸的浓度为3.74g/L，6-APA的浓度为1.59g/L，阿莫西林的浓度为0.06g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.02g/L，电导率为31.7ms/cm。
(2)采用电渗析、超滤和反渗透制备D-对羟基苯甘氨酸浓缩液
利用电渗析装置(来自上海凯鑫分离技术有限公司)对上述步骤(1)得到的母液分解液脱盐，在5A/cm2恒定电流密度条件下电渗析脱盐处理至电压稳定为20V，电导率为0.8ms/cm，得到母液分解除盐液；
采用截留分子量为1000道尔顿的超滤膜将上述母液除盐液除杂，得到超滤滤出液；
然后，使用40wt％氢氧化钠溶液将滤出液pH调节至9.23，采用截留分子量为100道尔顿的反渗透膜将上述滤出液浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液；在所得的浓缩液中，D-对羟基苯甘氨酸的浓度为69.26g/L，6-APA的浓度为5.66g/L，阿莫西林的浓度为0.67g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.22g/L，电导率为18.6ms/cm。
(3)D-对羟基苯甘氨酸结晶
在38℃～40℃条件下，用体积分数比为30％浓盐酸将上述步骤(2)得到的D-对羟基苯甘氨酸浓缩液的pH值缓慢调节至5.12，D-对羟基苯甘氨酸晶体逐渐析出，而后降温至3℃，养晶，过滤，干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸产品398.5克，收率为71.0％，纯度为99.3％(高效液相色谱法)，比旋光度为-155.6°(C＝1，1N HCl)。
实施例3
按如下步骤回收酶法合成阿莫西林结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸：
(1)阿莫西林母液分解
取阿莫西林结晶分离之后的酶法合成阿莫西林结晶母液150L，其中D-对羟基苯甘氨酸的浓度为2.80g/L，6-APA的浓度为0.87g/L，阿莫西林的浓度为1.55g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.39g/L，电导率为26.3ms/cm；使用40wt％氢氧化钠溶液调节母液pH至8.32，然后以每小时100L的流速通过装有固定化青霉素酰化酶(来自湖南福莱格生物技术有限公司，酶活为≥250U/g)的圆形柱床(酶装量为1L，高径比为8)，收集出口流出液即为母液分解液，在所得的母液分解液中，D-对羟基苯甘氨酸的浓度为3.81g/L，6-APA的浓度为1.75g/L，阿莫西林的浓度为0.08g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.04g/L，电导率为32.2ms/cm。
(2)采用电渗析、超滤和反渗透制备D-对羟基苯甘氨酸浓缩液
利用电渗析装置(来自上海凯鑫分离技术有限公司)对上述步骤(1)得到的母液分解液脱盐，在10A/cm2恒定电流密度条件下电渗析脱盐处理至电压稳定为20V，电导率为1.3ms/cm，得到母液分解除盐液；
采用截留分子量为1500道尔顿的超滤膜将上述分解除盐液除杂，得到超滤滤出液；
然后，使用40wt％氢氧化钠溶液将滤出液pH调节至8.93，采用截留分子量为100道尔顿的反渗透膜将上述滤出液浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液；在所得的浓缩液中，D-对羟基苯甘氨酸的浓度为62.23g/L，6-APA的浓度为8.62g/L，阿莫西林的浓度为0.48g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.16g/L，电导率为20.0ms/cm。
(3)D-对羟基苯甘氨酸结晶
在38℃～40℃条件下，用体积分数比为30％浓盐酸将上述步骤(2)得到的D-对羟基苯甘氨酸浓缩液的pH值缓慢调节至4.92，D-对羟基苯甘氨酸晶体逐渐析出，而后降温至8℃，养晶，过滤，干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸产品376.7克，收率为65.9％，纯度为99.2％(高效液相色谱法)，比旋光度为-155.1°(C＝1，1N HCl)。
Claims (9)
1.一种酶法合成阿莫西林结晶母液中D-对羟基苯甘氨酸的回收方法，包括如下步骤：
(1)阿莫西林结晶母液分解
酶法合成阿莫西林结晶母液在阿莫西林结晶分离之后，使用碱将该母液pH调节至7.50～8.60，然后利用固定化青霉素酰化酶柱床，将阿莫西林结晶母液中残留的D-对羟基苯甘氨酸甲酯分解为D-对羟基苯甘氨酸，阿莫西林分解为D-对羟基苯甘氨酸和6-APA，得到母液分解液；
(2)采用电渗析、超滤和反渗透制备D-对羟基苯甘氨酸浓缩液
利用电渗析装置将上述步骤(1)得到的母液分解液进行除盐，得到母液除盐液；采用截留分子量为1000～2500道尔顿的超滤膜将上述母液除盐液除杂，得到超滤滤出液；然后使用碱将滤出液pH调节至8.80～9.40，采用截留分子量为100～200道尔顿的反渗透膜将该滤出液浓缩，得到D-对羟基苯甘氨酸浓缩液；
(3)D-对羟基苯甘氨酸结晶
在30℃～45℃条件下，用酸将上述步骤(2)得到的D-对羟基苯甘氨酸浓缩液的pH值调节至4.50～5.50，D-对羟基苯甘氨酸结晶析出，降温至0℃～10℃，养晶，过滤，干燥，得到D-对羟基苯甘氨酸，
其中，在所述步骤(1)阿莫西林结晶母液分解中，酶法合成阿莫西林结晶母液在阿莫西林结晶分离之后，在所得到的母液中，D-对羟基苯甘氨酸的浓度为2.00～3.00g/L，6-APA的浓度为0.50～1.00g/L，阿莫西林的浓度为1.00～1.70g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.30～0.60g/L，电导率为20.0～30.0ms/cm；
在所述步骤(1)阿莫西林结晶母液分解中，固定化青霉素酰化酶通过湿法装柱以圆形柱床的形式应用，圆形柱酶床的高度与直径比为2或更大，阿莫西林结晶母液以每小时20～100倍酶总体积的流速经过固定化青霉素酰化酶柱床；
在所述步骤(2)中，在所得到的D-对羟基苯甘氨酸浓缩液中，D-对羟基苯甘氨酸的浓度为60.00～70.00g/L，6-APA的浓度为5.00～9.00g/L，阿莫西林的浓度为0.40～1.00g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.15～0.40g/L，电导率为15.0～25.0ms/cm。
2.根据权利要求1所述的回收方法，其特征是，在所述步骤(1)阿莫西林结晶母液分解中，圆形柱酶床的高度与直径比大于等于4。
3.根据权利要求1所述的回收方法，其特征是，在所述步骤(1)阿莫西林结晶母液分解中，圆形柱酶床的高度与直径比大于等于8。
4.根据权利要求1所述的回收方法，其特征是，在所述步骤(1)阿莫西林结晶母液分解中，阿莫西林结晶母液以每小时60～100倍酶总体积的流速经过固定化青霉素酰化酶柱床；在所得到的母液分解液中，D-对羟基苯甘氨酸的浓度为3.00～4.00g/L，6-APA的浓度为1.40～2.00g/L，阿莫西林的浓度为0.05～0.20g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.01～0.10g/L，电导率为30.0～35.0ms/cm。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的回收方法，其特征是，在所述步骤(2)中，将上述步骤(1)得到的母液分解液导入电渗析装置的淡室中，采用批量循环式脱盐流程，在5～10A/cm2恒定电流密度条件下电渗析脱盐处理至电压稳定为20V，在20V稳压条件下电渗析脱盐处理至电导率为0.5～1.5ms/cm，即得到母液除盐液。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的回收方法，其特征是，在所述步骤(2)中，采用截留分子量为1000～1500道尔顿的超滤膜对母液除盐液脱色除杂，得到超滤滤出液。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的回收方法，其特征是，在所述步骤(2)中，使用碱将滤出液pH调节9.20～9.40，所用碱为氢氧化钠或氨水；然后，采用截留分子量为100～150道尔顿的反渗透膜，将所述超滤滤出液浓缩，得到浓缩的D-对羟基苯甘氨酸溶液。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的回收方法，其特征是，在所述步骤(2)中，在所得到的D-对羟基苯甘氨酸浓缩液中，D-对羟基苯甘氨酸的浓度为65.00～70.00g/L，6-APA的浓度为5.00～7.00g/L，阿莫西林的浓度为0.40～0.70g/L，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的浓度为0.20～0.25g/L，电导率为15.0～20.0ms/cm。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的回收方法，其特征是，在所述步骤(3)中，在35℃～40℃条件下，用浓盐酸将浓缩的D-对羟基苯甘氨酸溶液的pH值缓慢调节至5.0～5.5，D-对羟基苯甘氨酸结晶析出，缓慢降温至0℃～10℃，养晶，过滤，所得固体干燥，即得到质量符合标准的D-对羟基苯甘氨酸产品。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |