NL9000653A - Werkwijze voor de bereiding van d-(-)-4-hydroxyfenylglycine en l-(+)-4-hydroxyfenylglycine, uitgaande van d.l.-4-hydroxyfenylglycine. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van d-(-)-4-hydroxyfenylglycine en l-(+)-4-hydroxyfenylglycine, uitgaande van d.l.-4-hydroxyfenylglycine. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9000653A NL9000653A NL9000653A NL9000653A NL9000653A NL 9000653 A NL9000653 A NL 9000653A NL 9000653 A NL9000653 A NL 9000653A NL 9000653 A NL9000653 A NL 9000653A NL 9000653 A NL9000653 A NL 9000653A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxyphenylglycine
- solution
- sulfate
- crystals
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
- C07C227/42—Crystallisation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Werkwijze voor de bereiding van D-(-)-4-hydroxyfenylglycine en L-(+)-4-hydroxyfenylglycine, uitgaande van D.L.-4-hydroxyfenylglycine.
Stand van de techniek.
Beide enantiomeren van 4-hydroxyfenylglycine zijn belangrijke grondstoffen voor de bereiding van verschillende geneesmiddelen.
D-(-)“4-hydroxyfenylglycine wordt gebruikt voor de bereiding van antibiotica. Voor de vervaardiging van de halfsynthetische penicilline, amoxycilline en de halfsynthetische cefalosperines cefahydroxyl en cefatrisine is D-(-)-4-hydroxyfenylglycine een onmisbare grondstof.
L-(+)-4-hydroxyfenylglycine is het actieve bestanddeel van oxfenicine, een nieuw geneesmiddel voor de behandeling van hartziekten.
Er is een uitgebreide stand der techniek, die door de volgende literatuur wordt weergegeven.
S. Yamada c.s. beschrijft in Agrio.Biol.Chem. 43 (1979), blz. 395, een werkwijze waarmee D.L.-4-hydroxyfenylglycine gesplitst wordt door middel van (+)-3-broomkamfer-8-sulfonzuur. Nadelen van deze werkwijze zijn dat (+)-3-broomkamfer-8-sulfonzuur een dure hulpstof is met een hoog moleculair gewicht, die bovendien niet helemaal stabiel is, terwijl de methode alleen het D-(-)-enantiomeer in zuivere vorm levert. Er zijn een aantal chemische werkwijzen bekend, waarbij men uitgaat van een derivaat van D.L.-4-hydroxyfenylglycine en waarbij men de resolutie uitvoert met een optisch actief hulpmiddel. Werkwijzen van dit type zijn o.a. beschreven in de volgende octrooischriften: U.S. 3.705.900; U.S. 3.796.748; U.S. 3.832.388; GB 1.314.739; DE 2.345.302 en BE 772.894.
Al deze werkwijzen hebben de nadelen, dat eerst met behulp van een chemische reactie een derivaat van de D.L.-4-hydroxyfenylglycine moet worden gemaakt, vervolgens de resolutie wordt uitgevoerd met een relatief kostbaar splitsingsmiddel en dan weer met behulp van een chemische reactie het derivaat moet worden omgezet in het aminozuur.
Een ander nadeel is, dat alleen het D(-)enantiomeer verkregen wordt. Er zijn veel processtappen nodig voor het maken en ontleden van de derivaten en het terugwinnen van kostbare splitsingsmiddelen.
Volgens de werkwijzen beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2807286, de Nederlandse octrooiaanvrage 7513551 en het Amerikaans octrooischrift 3.517.023 worden derivaten van D.L.-4-hydroxyfenylglycine met een enzym optisch selectief gedeeltelijk gehydrolyseerd. Nadelen van de werkwijzen zijn, dat eerst een derivaat moet worden gemaakt, terwijl er ook nog een chemische reactie moet worden uitgevoerd om het vrije aminozuur te verkrijgen. Ook is een nadeel, dat er slechts het D(-)enantiomeer bereid kan worden. Ook is er een enzym nodig, dat niet stabiel en niet goedkoop is.
De werkwijzen beschreven in de onderstaande oc-trooischriften gaan uit van de uitgangsstof D.L.-5-(4-hydroxyfenyl)hydantoine: U.S. 4.211.840 en IT-octrooiaanvrage 1.506.067.
Met een optisch selectief enzym wordt een optisch selectieve hydrolyse uitgevoerd, waarbij alleen het D(-)enantiomeer wordt verkregen. Vervolgens wordt nog een chemische reactie uitgevoerd om het vrije D(-)aminozuur te verkrijgen. Nadelen van deze werkwijze zijn o.a., dat D.L.-5-(4-hydroxy-fenyl)hydantoine een duurdere grondstof is en een aanzienlijk hoger moleculair gewicht heeft dan D.L.-4-hydroxyfenylglycine. Tevens moet een enzym gemaakt worden via een fermentatie, waarbij problemen kunnen optreden door virusinfecties, waardoor het verkregen enzym niet van de vereiste kwaliteit is.
Tevens zijn er werkwijzen bekend, waarbij via een techniek van voorkeurskristallisatie sulfonzure zouten van D.L.-4-hydroxyfenylglycine gesplitst worden in zowel de D(—) als de L(+) enantiomeer. Deze werkwijzen zijn o.a. beschreven in de volgende octrooischriften: JP 1.532.151, JP 11423/74, JP 50993/74 en JP 108008/81.
In de werkwijzen beschreven in deze octrooischriften wordt aan een oververzadigde oplossing van een sulfonzuurzout van D.L.-4-hydroxyfenylglycine een hoeveelheid entkristallen van het sulfonzure-zout van een van de enantio-meren toegevoegd. Nu treedt er kristallisatie op van het zout van het enantiomeer, waarvan de kristallen zijn toegevoegd.
Deze werkwijzen hebben in principe grote voordelen ten opzichte van de voorheen genoemde methoden.
Men gaat uit van D.L.-4-hydroxyfenylglycine, dat spontaan met het benodigde sulfonzuur in oplossing het zout vormt, terwijl het verkregen sulfonzure zout van de verkregen enantiomeren zeer eenvoudig met alkali in waterig milieu omgezet kan worden tot het aminozuur. Er zijn geen gecompliceerde chemische reacties nodig en ook geen duur optisch actief splitsingsmiddel of een optisch selectief enzym.
Aan de beschreven werkwijzen zijn echter ook ernstige nadelen verbonden, die een industriële toepassing moeilijk maken.
Men werkt met oververzadigde oplossingen, waardoor constant gevaar aanwezig is, dat de niet gewenste enantiomeer begint te kristalliseren. Hoe verder de kristallisatie van het gewenste enantiomeer vordert, des te groter wordt het risico, dat het niet gewenste enantiomeer uitkristalliseert. Hierdoor is het uitgekristalliseerde enantiomeer vaak niet optisch zuiver en moet derhalve omgekristalliseerd worden. Ook is de productiviteit van de werkwijze laag. Men heeft relatief veel entmateriaal nodig in verhouding tot de hoeveelheid product, dat gekristalliseerd kan worden en de opbrengst aan enantiomeer per liter oplossing is niet hoog.
De uitvinding verschaft thans een werkwijze, waarbij de bovengenoemde nadelen met succes worden opgeheven.
Hiertoe verschaft de uitvinding een werkwijze voor de bereiding van D-(-)-4-hydroxyfenylglycine en L-(+)-4-hydroxyfenylglycine uitgaande van D.L.-4-hydroxyfenylglycine, met het kenmerk, dat het D.L.-4-hydroxyfenylglycine wordt opgelost in een geschikt oplosmiddel of oplosmiddelmengsel bij verhoogde temperatuur, welk oplosmiddelmengsel een organisch oplosmiddel, H2S04 en water bevat, waarna de verkregen oplossing wordt afgekoeld en aan de afgekoelde oplossing D-(-)-4-hydroxyfenylglycinesulfaatentkristallen worden toegevoegd voor het uitkristalliseren van het D-(-)-4-hydroxyfenyl-glycinesulfaat, gevolgd door affiltreren van de gevormde kristallen, terwijl voor het winnen van L-(+)-4-hydroxyfenylglyci-nesulfaat, dat in de moederloog achterblijft, de moederloog wordt verwarmd, gevolgd door toevoeging van D.L.-4-hydroxyfenyl-glycine en een oplossing van H2S04 en water, waarna de aldus verkregen oplossing wordt afgekoeld, gevolgd door toevoeging van L-(+)-4-hydroxyfenylglycinesulfaatentkristallen, uit welk mengsel het L-(+)-4-hydroxyfenylglycinesulfaat na verdere afkoeling uitkristalliseert; waarbij men ook omgekeerd te werk kan gaan, d.w.z. eerst wordt het L-(+)-4-hydroxyfenyl-glycinesulfaat uitgekristalliseerd en daarna uit de moederloog het D-(-)-4-hydroxyfenylglycinesulfaat en desgewenst uit de gevormde sulfaten het D-(-)-4-hydroxyfenylglycine respectievelijk het L-(+)-4-hydroxyfenylglycine kunnen worden gewonnen door hydrolyse.
De werkwijze volgens de uitvinding is ook een racemaatsplitsing, die gebruik maakt van de techniek van voorkeurskristallisatie, echter met dien verstande, dat een aantal nadelen van de voorgaande genoemde voorkeurskristallisaties worden weggenomen en een industrieel goed uitvoerbaar proces wordt verkregen.
Er wordt gebruik gemaakt van het feit, dat hydro-sulfaat van D.L.-4-hydroxyfenylglycine in diverse oplosmiddelen zeer goed oplosbaar is, maar het sulfaat niet. Zo kan men bij een iets hogere temperatuur gemakkelijk een oplossing maken van het hydrosulfaat, koelt men echter af dan kristalliseert een gedeelte van de D.L.-4-hydroxyfenylglycine als sulfaat uit. Ent men echter gedurende het afkoelen met het sulfaat van één van de enantiomeren, dan kristalliseert alleen het sulfaat van dit enantiomeer uit, terwijl het hydrosulfaat van het andere enantiomeer opgelost blijft. Het opmerkelijke van deze voorkeurskristallisatie is, dat er na het uitkristalliseren van het enantiomeer, waarmee geënt was kennelijk geen oververzadigde oplossing van het andere enantiomeer aanwezig is, zodat, als men na het kristalliseren van het gewenste enantiomeer de gevormde kristallen door filtratie verwijdert, in de overgebleven moederloog geen kristallisatie van het sulfaat van het andere enantiomeer optreedt, ook niet na enten. Aangenomen wordt, dat de reden van dit verschijnsel zou kunnen zijn, dat wanneer uit het hydrosulfaat het sulfaat uitkristalliseert, er een equivalent zwavelzuur vrijkomt.
Gedurende de kristallisatie wordt de oplossing dus rijker aan zwavelzuur, waardoor het minder gemakkelijk wordt, dat er sulfaat kristalliseert, immers uit sulfaat wordt met zwavelzuur hydrosulfaat gevormd.
Dit betekent, dat gedurende de kristallisatie van het sulfaat van het gewenste enantiomeer, de oplosbaarheid van het andere relatief toeneemt, waardoor geen oververzadigde oplossing ontstaat.
De gevolgen van dit verschijnsel zijn verstrekkend. In vergelijking met de bekende voorkeurskristallisaties heeft deze nieuwe werkwijze het grote voordeel, dat er een echte industriële werkwijze verkregen is. Men hoeft na het kristalliseren niet meer snel de kristallen van het gewenste enantiomeer af te zonderen, immers de moederloog is niet een oververzadigde oplossing van het andere enantiomeer en er bestaat geen gevaar, dat er ongewenste kristallisatie optreedt, waardoor de optische zuiverheid van het product vermindert.
Tevens kan er in vergelijking met bekende voorkeurskristallisaties, een veel groter gedeelte van het in oplossing aanwezige gewenste enantiomeer worden gekristalliseerd, terwijl er relatief weinig entmateriaal hoeft te worden gebruikt.
Ten opzichte van andere soorten racemaatsplitsingen zijn de voordelen, dat er geen duur optisch actief hulpmiddel wordt gebruikt, geen enzymen nodig zijn, er geen derivaten van de D.L.verbinding hoeven te worden gemaakt, die na de resolutie weer zouden moeten worden ontleed.
Volgens de werkwijze van de uitvinding wordt per equivalent 4-hydroxyfenylglycine 1 equivalent zwavelzuur gebruikt, terwijl het verkregen sulfaat van het enantiomeer door een eenvoudige hydrolyse met alkali of ammonia kan worden omgezet in het vrije aminozuur, waarbij in het afvalwater van het racemaatsplitsingsproces slechts één equivalent natrium, kalium of ammoniumsulfaat aanwezig is.
Volgens de onderhavige werkwijze wordt eerst een warme oplossing gemaakt van het hydrosulfaat van D.L.-4-hydroxyfenylglycine in een oplosmiddel, dat tussen 0 en 30% water bevat. Hiertoe wordt het D.L.-4-hydroxyfenylglycine bevattende oplosmiddel verwarmd tot 40-100°C. Als oplosmiddelen gebruikt men gewoonlijk die oplosmiddelen, welke geheel of gedeeltelijk mengbaar zijn met water, of mengsels van oplosmiddelen. Zo kunnen gebruikt worden carbonzuren als mierenzuur en azijnzuur, alcoholen als methanol, ethanol, pro-panolen, butanolen en ethyleenglycol en ethyleenglycolmono-alkylethers, ketonen als aceton en methylethylketon. Er wordt een hoeveelheid water toegevoegd om een goede vorming van het hydrosulfaat en voldoende oplosbaarheid te verkrijgen. In praktisch alle oplosmiddelen is zonder water het sulfaat van D.L.-4-hydroxyfenylglycine helemaal niet oplosbaar. Probeert men een oplossing te maken zonder water toe te voegen, dan kristalliseert direct het sulfaat uit tijdens het samenvoegen van D.L.-4-hydroxyfenylglycine en zwavelzuur in het oplosmiddel.
Het blijkt, dat de benodigde waterconcentratie voor de diverse oplosmiddelen verschillend is.
Zo kan men met enkele procenten water al een geschikte oplosbaarheid en een goede kristallisatie verkrijgen in bijvoorbeeld methanol, azijnzuur en mierenzuur, terwijl in isopropanol of glycolmonoethylether ongeveer 20% water nodig is om voldoende oplosbaarheid en een goede kristallisatie te verkrijgen.
In de praktijk blijkt, dat de oplosmiddelen, waarin het -4-hydroxyfenylglycinesulfaat goed oplost, bijvoorbeeld methanol, een vluggere kristallisatie geeft, maar dat de optische zuiverheid van het verkregen enantiomeer niet altijd 100% is, terwijl men bijvoorbeeld in de butanolen maar met lage concentraties kan werken, maar de kristallisatie langzaam verloopt en de optische zuiverheid hoog is.
Als oplosmiddel gebruikt met bij voorkeur aceton in het geval dat er een enkelvoudig oplosmiddel wordt genomen.
Het is gebleken, dat een mengsel van bijvoorbeeld methanol en n-butanol juist goede resultaten geeft.
Zoals reeds eerder vermeld, heeft het toevoegen van water de functie om voldoende oplosbaarheid te verkrijgen. Men moet echter niet zoveel water toevoegen, dat er 2 fasen ontstaan. Dit risico bestaat o.a. bij de butanolen. In de praktijk blijkt, dat er bij een watergehalte van 15 a 20% goed gekristalliseerd kan worden, terwijl bij een watergehalte van meer dan 30% geen goede kristallisatie meer verkregen wordt. Is eenmaal een oplossing verkregen van het D.L.-4- hydroxyfenylglycinehydrosulfaat dan wordt deze oplossing afgekoeld. Tijdens het afkoelen wordt een weinig entkris-tallen van het sulfaat van het enantiomeer toegevoegd, dat men wenst te kristalliseren. Nu treedt er kristallisatie op van het gewenste enantiomeer.
Vervolgens kunnen de gevormde kristallen uit het mengsel door bijvoorbeeld filtratie worden afgezonderd. Men hoeft niet zoals bij de bekende voorkeurskristallisaties zeer snel de verkregen kristallen uit het kristallisatiemengsel af te zonderen. Het blijkt, dat als men na het uitkristalliseren enkele uren wacht, er toch geen verandering van de verkregen kristallen optreedt. De kristallisatiemoederloog blijkt niet oververzadigd te zijn.
Bij de bekende voorkeurskristallisaties is de kristallisatiemoederloog oververzadigd van het enantiomeer, dat men niet wenst te kristalliseren. Indien men niet snel de verkregen kristallen uit de kristallisatievloeistof affiltreert treedt er kristallisatie op van het niet gewenste enantiomeer. Wenst men beide enantiomeren afzonderlijk te kristalliseren, dan kan men na opwarmen van de kristallisatiemoederloog een portie nieuwe D.L.-4-hydroxyfenylglycine en zwavelzuur toevoegen equivalent aan de hoeveelheid sulfaat, dat bij de vorige kristallisatie is afgezonderd.
Na het verkrijgen van een oplossing kan worden afgekoeld en nu moet worden geënt met kristallen van het andere enantiomeer, dat vervolgens uitkristalliseert.
In de moederloog kan men onbeperkt doorgaan met kristalliseren.
Het is gebleken, dat het praktisch is, bij hogere temperaturen, bijvoorbeeld bij het kookpunt van het oplosmiddel, een oplossing te maken van het hydrosulfaat van D.L.-4-hydroxyfenylglycine van een zodanige concentratie, dat er bij afkoelen kristallisatie optreedt. Als de kristallisatie bij hogere temperatuur begint blijkt vaak de optische zuiverheid van het gekristalliseerde enantiomeer niet 100% te zijn. Het is beter beneden 50°C te kristalliseren. Een geschikte kristallisatietemperatuur blijkt te liggen tussen 0 en 40°C.
Het is ook mogelijk een oplossing te maken van het hydrosulfaat van D.L.-4-hydroxyfenylglycine in een oplosmiddel met een hoger oplosvermogen en vervolgens een oplosmiddel toe te voegen, waarin het D.L.-4-hydroxyfenylglycine-sulf aat veel minder oplost, waardoor kristallisatie optreedt.
Tevens is het mogelijk om bij het maken van de oplossing uit te gaan van oplosmiddel met een hoger water-gehalte en na het verkrijgen van de oplossing droog oplosmiddel toe te voegen, waardoor kristallisatie optreedt.
Bij de kristallisatie verkrijgt men van elk enan-tiomeer het sulfaat. Voor sommige toepassingen kan men het sulfaat direct gebruiken. Heeft men echter het vrije aminozuur nodig, dan kan men een eenvoudige hydrolyse uitvoeren in waterig milieu met behulp van een alkalimetaalhydroxyde, te weten NaoH en KOH of ammoniumhydroxyde. Hierbij kristalliseert de 4-hydroxyfenylglycine uit en gaat Na2SC>4 in oplossing.
De uitvinding wordt thans aan de hand van de hierna volgende niet-limitatieve voorbeelden nader toegelicht.
Voorbeeld I
In een kolf van 100 ml werden 60 ml isopropanol en 10,02 gr (0,06 Mol) D.L.-4-hydroxyfenylglycine overgebracht en vervolgens onder roeren met elkaar vermengd. Het aldus verkregen mengsel werd vervolgens tot 60°C verwarmd. Vervolgens werd toegevoegd een oplossing van 6,12 gr H2S04 (96%) (0,06 Mol) en 12 ml water. Na ca. 15 minuten roeren bij 60°C tot 65°C ontstond er een oplossing. Vervolgens werd de aldus verkregen oplossing afgekoeld tot 25°C. Toen de temperatuur 35°C had bereikt werd er 0,20 gr fijngemaakte D-(-)-4-hydroxyfenylglycinesulfaat entkristallen toegevoegd.
Er trad een langzame kristallisatie op. Na 3 uur roeren bij 25°C werden de gevormde kristallen afgefiltreerd en gewassen met 4 ml isopropanol. De afgefiltreerde kristallen werden gedroogd. Hierbij werd 2,63 gr witte kristallijne stof verkregen. De specifieke rotatie (a) 20 werd gemeten in zuur
D
milieu en bleek -119,1° te bedragen (c = 1%, 1NHC1.)
Hydrolyse.
2,00 gr van de afgefiltreerde en gedroogde kristallen werden onder roeren toegevoegd aan 20 ml water. De kristallen losten op. Vervolgens werd met een IN NaOH oplossing geneutra- liseerd tot pH 6. Hierbij kristalliseerde D.(-)-4-hydroxy-fenylglycine als een witte kristallijne stof uit. Voor de neutralisatie tot pH 6 bleek 9,1 ml IN NaOH nodig te zijn. Hieruit kan worden afgeleid dat de tijdens de kristallisatie verkregen kristallen D.(-)-4-hydroxyfenylglycinesulfaat kristallen zijn. Het neutralisatiemengsel werd afgekoeld tot 0°C en vervolgens werd het gevormde kristallijne product door filtratie afgezonderd. Vervolgens werd het product op het filter gewassen met 3 ml water van 0°C en gedroogd.
Er was 1,39 gr produkt verkregen.
De specifieke rotatie (a) 20 bedroeg - 154,0°
(c = 1% 1NHC1). D
Voorbeeld II
In een glazen kolf voorzien van een terugvloei-koeler werden onder roeren 50 ml aceton en 8,35 gr D.L.-4-hydroxyfenylglycine (0,05 Mol) overgebracht. Het verkregen mengsel werd tot circa 50°C verwarmd. Vervolgens werd toegevoegd een oplossing van 5,10 gr (0,05 Mol) (96%) en 8,25 ml water. Hierbij steeg de temperatuur tot 56°C en begon het mengsel te koken. Er werd nog circa 30 minuten geroerd bij koken, waarbij een oplossing werd verkregen. Vervolgens werd de oplossing afgekoeld. Toen een temperatuur van 35°C bereikt was, werd 0,15 gr fijngemalen entkristallen van D(-)-4-hydroxyfeylglycinesulfaat toegevoegd. De oplossing werd verder gekoeld tot 18°C.
Er trad kristallisatie op. 90 minuten nadat de entkristallen werden toegevoegd werd de gevormd witte kristallijne stof door filtratie afgezonderd en op het filter gewassen met 4 ml aceton.
Na drogen was er 2,28 gr verkregen.
De specifieke rotatie bedroeg (a) 20 = - 119,4°
D
(c = 1% 1NHC1).
Voorbeeld III
De kristallisatiemoederloog van voorbeeld II werd in een kolf van 100 ml, voorzien van een terugvloeikoeler, onder roeren verwarmd tot circa 50°C. Vervolgens werd toegevoegd 1,65 gr D.L.-4-hydroxyfenylglycine (0,01 Mol) en 0,48 gr (96%) (0,005 Mol). Na 20 minuten roeren onder koken (± 56°C) werd er een oplossing verkregen, die vervolgens werd gekoeld tot circa 35°C. Bij deze temperatuur werd toegevoegd 0,15 gr gemalen entkristallen en L(+)-4-hydroxyfenylglycine-sulfaat. Vervolgens werd verder gekoeld tot 18°C. Er trad kristallisatie op. 70 minuten nadat de entkristallen waren toegevoegd werden de gevormde kristallen door filtratie afgezonderd, op het filter gewassen met 4 ml aceton en gedroogd.
Er werden 2,40 gr witte kristallen verkregen.
De specifieke rotatie werd gemeten en bleek te zijn: (a) 20 = + 121,5° (c = 1% 1NHC1) (L(+)sulfaat).
D
Voorbeeld IV
In een kolf van 100 ml werden 45 ml azijnzuur en 10,02 gr D.L.-4-hydroxyfenylglycine (0,06 Mol) overgebracht en onder roeren met elkaar vermengd. Vervolgens werd toegevoegd een oplossing van 6,13 gr H2S04 (96%) (0,06 Mol) en 10 ml water. Na enkele minuten ontstond er een oplossing. Vervolgens werd toegevoegd 25 ml methylethylketon, waarin was gesuspendeerd 0,25 gr fijngemalen entkristallen van D(-)-4-hydroxy-fenylglycinesulfaat. Er trad kristallisatie op. Na 2 uur roeren bij 20°C werden de gevormde kristallen afgefiltreerd, op het filter gewassen met 5 ml methylethylketon en vervolgens gedroogd.
Er werden 2,41 gr kristallen verkregen.
De specifieke rotatie was (a) 20 = -120,0°
(c = 1% INHCl). D
Voorbeeld V
In een kolf van 100 ml, voorzien van een terugvloei-koeler, werden onder roeren aangebracht 30 ml methanol, 30 ml n-butanol en 10,02 gr D.L.-4-hydroxyfenylglycine (0,06 Mol). Het aldus verkregen mengsel werd verwarmd tot 50°C en er werd toegevoegd een oplossing van 6,12 gr H2SC>4 (96%) (0,06 MOl) en 10 ml water. Vervolgens werd 30 minuten gekookt, waarbij een oplossing ontstond. Deze oplossing werd afgekoeld tot circa 35°C en er werd toegevoegd 0,25 gr fijngemalen entkristallen van L(+)-4-hydroxyfenylglycinesulfaat. Vervolgens werd de oplossing verder afgekoeld tot circa 20°C.
Er trad kristallisatie op. 120 minuten nadat de entkristallen waren toegevoegd werden de gevormde kristallen afgefiltreerd, op het filter gewassen met 5 ml methanol en vervolgens gedroogd.
Er werden 2,86 gr kristallen verkregen.
Bij meting bleek de specifieke rotatie te bedragen (ct) 20 = 118,8° (c = 1% 1NHC1).
D
Claims (9)
1. Werkwijze voor de bereiding van D-(-)-4-hydroxyfenylglycine en L-(x)-4-hydroxyfenylglycine uitgaande van D.L.-4-hydroxyfenylglycine, met het kenmerk, dat het D.L.-4-hydroxyfenylglycine wordt opgelost in een geschikt oplosmiddel of oplosmiddelmengsel bij verhoogde temperatuur, welk oplosmiddelmengsel een organisch oplosmiddel, I^SO^ en water bevat, waarna de verkregen oplossing wordt afgekoeld en aan de afgekoelde oplossing D-(-)-4-hydroxyfenylglycinesul-faatentkristallen worden toegevoegd voor het uitkristalliseren van het D-(-)-4-hydroxyfenylglycinesulfaat, gevolgd door af-filtreren van de gevormde kristallen, terwijl voor het winnen van L-(+)-4-hydroxyfenylglycinesulfaat, dat in de moederloog achterblijft, de moederloog wordt verwarmd, gevolgd door toevoeging van D.L.-4-hydroxyfenylglycine en een oplossing van ï^SO^ en water, waarna de aldus verkregen oplossing wordt afgekoeld, gevolgd door toevoeging van L-(+)-4-hydroxyfenyl-glycinesulfaatentkristallen, uit welk mengsel het L-(+)-4-hydroxyfenylglycinesulfaat na verdere afkoeling uitkristalliseert; waarbij men ook omgekeerd te werk kan gaan, d.w.z. eerst wordt het L-(+)-4-hydroxyfenylglycinesulfaat uitgekristalliseerd en daarna uit de moederloog het D-(-)-4-hydroxy-fenylglycinesulfaat en desgewenst uit de gevormde sulfaten het D-(-)-4-hydroxyfenylglycine respectievelijk het L-(+)-4-hydroxyfenylglycine kunnen worden gewonnen door hydrolyse.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de molaire verhoudig tussen het D.L.-4-hydroxyfenylglycine en E^SO^ in de oplossing circa 1:1 is.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat als organisch oplosmiddel een oplosmiddel wordt gebruikt, dat geheel of gedeeltelijk mengbaar is met water, te weten een carbonzuur zoals mierenzuur of azijnzuur; of een alkanol zoals methanol, ethanol, propanol, butanol, of ethyleenglycol; of een ethyleenglycolmonoalkyl-ether; of een keton zoals aceton of methylethylketon; of mengsels van dergelijke oplosmiddelen.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat als organisch oplosmiddel aceton wordt gebruikt.
5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat als organisch oplosmiddel een mengsel van methanol en n-butanol wordt gebruikt.
6. Werkwijze volgens conclusies 1-5, met 5het kenmerk, dat het oplosmiddelmengsel 0-30% water bevat.
7. Werkwijze volgens conclusies 1-6, met het kenmerk, dat het oplossen van het D.L.-4-hydroxy-fenylglycine plaatsvindt bij een temperatuur van 40-100°C.
8. Werkwijze volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat het toevoegen van de entkristallen en het uitkristalliseren van de respectievelijk - en + hydroxyfenylglycinesulfaten wordt uitgevoerd bij 0 - 40°C.
9. Werkwijze volgens conclusies 1-8, met 15 h e t kenmerk, dat het hydrolyseren van het - respectievelijk + hydroxyfenylglycinesulfaat tot het - respectievelijk + hydroxyfenylglycine wordt uitgevoerd door toevoeging van een alkalimetaalhydroxyde, te weten NaOH of KOH of ammoniumhydroxyde aan een waterige oplossing van het ge-20 noemde sulfaat, gevolgd door affiltreren van de verkregen - respectievelijk + hydroxyfenylglycinekristallen. 9000653
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9000653A NL9000653A (nl) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Werkwijze voor de bereiding van d-(-)-4-hydroxyfenylglycine en l-(+)-4-hydroxyfenylglycine, uitgaande van d.l.-4-hydroxyfenylglycine. |
| US07/669,488 US5210288A (en) | 1990-03-21 | 1991-03-14 | Process for the preparation of d-(-)-4-hydroxyphenylglycine and l-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from d.l.-4-hydroxyphenylglycine |
| ES91200566T ES2053271T3 (es) | 1990-03-21 | 1991-03-15 | Procedimiento para la preparacion de d-(-)-4-hidroxi-fenil-glicina y l-(+)-4-hidroxi-fenil-glicina, partiendo de d.l.-4-hidroxi-fenil-glicina. |
| DE69101329T DE69101329T2 (de) | 1990-03-21 | 1991-03-15 | Verfahren zur Herstellung von D-(-)-4-Hydroxyphenylglyzin aus D.L.-4-Hydroxyphenylglyzin. |
| EP91200566A EP0450684B1 (en) | 1990-03-21 | 1991-03-15 | A process for the preparation of D-(-)-4-hydroxyphenylglycine and L-(+)-4-hydroxyphenylglycine, starting from D.L.-4-hydroxyphenylglycine |
| IN221/MAS/91A IN170900B (nl) | 1990-03-21 | 1991-03-18 | |
| JP3057241A JP3043449B2 (ja) | 1990-03-21 | 1991-03-20 | Ｄ．ｌ．−４−ヒドロキシフェニルグリシンからｄ−（−）−４−ヒドロキシフェニルグリシン及びｌ−（＋）−４−ヒドロキシフェニルグリシンを調製する方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9000653 | 1990-03-21 | ||
| NL9000653A NL9000653A (nl) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Werkwijze voor de bereiding van d-(-)-4-hydroxyfenylglycine en l-(+)-4-hydroxyfenylglycine, uitgaande van d.l.-4-hydroxyfenylglycine. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9000653A true NL9000653A (nl) | 1991-10-16 |
Family
ID=19856781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9000653A NL9000653A (nl) | 1990-03-21 | 1990-03-21 | Werkwijze voor de bereiding van d-(-)-4-hydroxyfenylglycine en l-(+)-4-hydroxyfenylglycine, uitgaande van d.l.-4-hydroxyfenylglycine. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5210288A (nl) |
| EP (1) | EP0450684B1 (nl) |
| JP (1) | JP3043449B2 (nl) |
| DE (1) | DE69101329T2 (nl) |
| ES (1) | ES2053271T3 (nl) |
| IN (1) | IN170900B (nl) |
| NL (1) | NL9000653A (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL9302059A (nl) * | 1993-11-29 | 1995-06-16 | Dsm Nv | Werkwijze voor het bereiden van 4-hydroxyfenylglycine met verhoogde optische zuiverheid. |
| KR980009225A (ko) * | 1996-07-31 | 1998-04-30 | 이승웅 | D-(-)-4-히드록시페닐글리신의 제조방법 |
| EP1956036A4 (en) * | 2005-11-30 | 2009-01-07 | Asahi Kasei Chemicals Corp | INDUSTRIAL MANUFACTURING METHOD FOR HIGHLY QUALITATIVE, AROMATIC POLYCARBONATE |
| ES2429431B2 (es) | 2012-02-15 | 2014-05-30 | Henan Newland Pharmaceutical Co., Ltd | Un procedimiento para sintetizar compuestos de P-Hidroxifenilglicina Levorrotatoria |
| CN105254520B (zh) * | 2015-10-12 | 2017-07-07 | 国药集团威奇达药业有限公司 | 酶法合成阿莫西林结晶母液中d‑对羟基苯甘氨酸的回收方法 |
| CN113636948B (zh) * | 2021-08-20 | 2024-04-09 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种dl-对羟基苯甘氨酸不对称转化拆分废液处理方法 |
| CN116354838A (zh) * | 2023-03-20 | 2023-06-30 | 安徽普洛生物科技有限公司 | 一种回收对羟基苯甘氨酸和邻羟基苯甘氨酸的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1452452A (en) * | 1974-01-29 | 1976-10-13 | Nippon Kayaku Kk | Manufacture of optically active-p-hydroxyphenylglycine and salts thereof |
| GB1532151A (en) * | 1976-01-13 | 1978-11-15 | Tanabe Seiyaku Co | Optical resolution of p-hydroxyphenylglycine |
-
1990
- 1990-03-21 NL NL9000653A patent/NL9000653A/nl not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-03-14 US US07/669,488 patent/US5210288A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-15 DE DE69101329T patent/DE69101329T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-15 EP EP91200566A patent/EP0450684B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-15 ES ES91200566T patent/ES2053271T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-18 IN IN221/MAS/91A patent/IN170900B/en unknown
- 1991-03-20 JP JP3057241A patent/JP3043449B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IN170900B (nl) | 1992-06-13 |
| US5210288A (en) | 1993-05-11 |
| DE69101329T2 (de) | 1994-06-16 |
| JP3043449B2 (ja) | 2000-05-22 |
| JPH05163216A (ja) | 1993-06-29 |
| ES2053271T3 (es) | 1994-07-16 |
| EP0450684A1 (en) | 1991-10-09 |
| EP0450684B1 (en) | 1994-03-09 |
| DE69101329D1 (de) | 1994-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0007116B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalene acetic acid into its enantiomers and resolving medium | |
| US4415504A (en) | p-Hydroxyphenylglycine.α-phenylethanesulfonate, process for production thereof and utilization thereof in resolution of p-hydroxyphenylglycine | |
| NL9000653A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van d-(-)-4-hydroxyfenylglycine en l-(+)-4-hydroxyfenylglycine, uitgaande van d.l.-4-hydroxyfenylglycine. | |
| JPH01135747A (ja) | 光学活性塩、その製法および光学活性３‐クロル‐２‐ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロリドの製法 | |
| JPS6340180B2 (nl) | ||
| US4434107A (en) | Process for preparing an optically active p-hydroxyphenylglycine or a salt thereof | |
| EP0158301B1 (en) | Process for producing optically active phenylalanine | |
| JP3486633B2 (ja) | ２，４′−ジヒドロキシジフェニルスルホンの精製法 | |
| JPH0574583B2 (nl) | ||
| JP3264533B2 (ja) | ベンゾフェノン誘導体の製造方法 | |
| US4375543A (en) | N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylene-amino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl]-β-amino-α- methylpropionitrile in process to make corresponding acid | |
| US4698432A (en) | Process for the resolution of (±) 2-[2'-(p-fluorophenyl)-5'-benzoxazolyl]-propionic acid | |
| KR820001179B1 (ko) | 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌초산 라세미체를 그의 대장체로 분할하는 방법. | |
| JP3316917B2 (ja) | 新規フェニルアラニン塩結晶とその製造法 | |
| KR20020091078A (ko) | α-(2-4-디술포페닐)-Ｎ-ｔｅｒｔ-부틸니트론 및 제약상허용되는 그의 염의 신규 제조 방법 | |
| JPH035382B2 (nl) | ||
| JPS6261584B2 (nl) | ||
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| JP2010006752A (ja) | ４−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸のシス／トランス異性体混合物の分離方法 | |
| JPH10158235A (ja) | ４，４’−ジヒドロキシジフェニルスルホンモノエーテル誘導体の精製法 | |
| IE48592B1 (en) | Method for resolving racemic 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthaleneacetic acid into its enantiomers | |
| JPH0720915B2 (ja) | （±）−トランス−ペルメトリン酸の光学分割法 | |
| JPS61103852A (ja) | ２−フエニルプロピオン酸エステル類の光学分割法 | |
| HUT71923A (en) | Method for preparing n-methyl 2-(3-pyridil)(1r,2r)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamide-1-oxide | |
| CS232998B1 (cs) | Způsob zpracování 1,2-difenyl-3,5-dioxo-474,4-dimethyl-3-ovxopentyl/-pyrazolidinu z matečných a promývacích louhů po krystalizací |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |