DE69309065T2 - Direkt veresterung von mycophenolsäure - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft verbesserte synthetische Verfahren zur Herstellung von Mycophenolat Mofetil.
- Mycophenolat Mofetil ist der Morpholinoethylester von Mycophenolsäure; es weist die folgende Formel auf.
- Mycophenolat Mofetil, die pharmazeutisch annehmbaren Salze desselben, und die immunsuppressiven, entzündungshemmenden, Antitumor- und antiviralen Verwendungen desselben sind im US-Patent Nr. 4,753,935 ("dem '935-Patent") beschrieben.
- In dem '935-Patent ist ein Säurehalogenid-Kondensationsweg für die Synthese von Mycophenolat Mofetil beschrieben worden. Dieses synthetische Verfahren litt an verschiedenen Mängeln. Der Säurehalogenid-Kondensationsweg erforderte ein Zweistufen-Verfahren und erforderte die Verwendung von drei (3) Moläquivalenten 2-Morpholinoethanol, um eine Ausbeute von 85% Mycophenolat Mofetil zu ergeben, was u.a. die Bildung einer dimeren Verunreinigung (2%) einschloß, die einen Umkristallisationsschritt erforderte. Farbprobleme mit dem Endprodukt waren aufgrund der Spuren-Eisenverunreinigung ebenfalls mit diesem Syntheseverfahren verbunden, die als Folge von korrodierenden Bedingungen angesehen wurde, die von Thionylchlorid in dem Säurechloridschritt verursacht wurden.
- Ein Carbodiimid-Weg, der in dem '935-Patent beschrieben ist, hat sich aufgrund eines unannehmbaren Prozentsatzes von Verunreinigungen in dem Endprodukt als unpraktisch für die Synthese von Mycophenolät Mofetil mit pharmazeutischer Güteklasse erwiesen.
- Der Fachmann auf dem Gebiet der Veresterungsreaktionen wird anerkennen, daß die herkömmlichen Lehren für die Synthese eines Esters durch die Reaktion einer Säure und eines Alkohols die Verwendung eines Katalysators erfordert hat, um annehmbare Ausbeuten zu erreichen. Siehe z.B. Morrison & Boyd "Organic Chemistry", Allyn and Bacon, 5. Auflage, Seiten 841-843, 872-874. Katalytische Reaktionen ziehen jedoch die zusätzlichen Kosten des Katalysators und die zusätzlichen Schritte seiner Zugabe und Abtrennung aus dem Reaktionsmedium nach sich.
- Demgemäß ist eine nicht-katalytische Alternative für die Synthese von Mycophenolat Mofetil erwünscht gewesen. Es ist überraschenderweise entdeckt worden, daß gute Ausbeuten von Mycophenolat Mofetil ohne den Nachteil der früher beschriebenen Verfahren und ohne die Verwendung eines Katalysators erhalten werden können. Darüber hinaus ist unerwartet entdeckt worden, daß die Reaktion von Mycophenolsäure und 2-Morpholinoethanol mindestens das Äquivalent oder gesteigerte Ausbeuten ergibt, indem man die Verwendung eines Katalysators unterläßt (d.h. die Verwendung eines herkömmlichen Katalysators steigert die Reaktion nicht oder verlangsamt sie sogar). Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden nachstehend in größerer Einzelheit in der Zusammenfassung und der ausführlichen Beschreibung der Erfindung beschrieben.
- Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Mycophenolat Mofetil, indem man Mycophenolsäure mit 2-Morpholinoethanol in einem inerten organischen Lösungsmittel refluxiert, das zur azeotropen Entfernung von Wasser in der Lage ist.
- Ein anderer und bevorzugter Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mycophenolat Mofetil, indem man Mycophenolsäure und 2-Morpholinoethanol in einem inerten organischen Lösungsmittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Toluol, Xylol, Benzol, Lackbenzin und Methylenchlorid besteht, oder in einer Mischung von Lösungsmitteln refluxiert, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Toluol, Xylol, Benzol, Lackbenzin und Methylenchlorid besteht. Besonders bevorzugt werden Toluol, Xylol und die Mischung von Toluol und Xylol.
- Die folgenden Definitionen werden angegeben, um die Bedeutung und den Bereich der verschiedenen Ausdrücke zu erläutern, die verwendet werden, um die Erfindung hierin zu beschreiben.
- Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "q.s." die Zugabe einer Menge, die ausreicht, um eine angegebene Funktion zu erreichen, z.B. um ein Lösungsmittel auf das gewünschte Volumen (d.h. 100%) zu bringen.
- Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "inertes organisches Lösungsmittel" ein Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen, die im Zusammenhang damit beschrieben werden, inert ist. Die inerten organischen Lösungsmittel der vorliegenden Erfindung müssen zur azeotropen Entfernung von Wasser in der Lage sein; sie schließen beispielsweise Toluol, xylol, Benzol, Lackbenzin, Methylenchlorid und Mischungen derselben ein. Besonders bevorzugt werden Toluol, Xylol und Mischungen von Toluol und xylol. Falls nicht anders angegeben, sind die in den Reaktionen der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel inerte organische Lösungsmittel.
- Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Reaktionszeit" oder "Rückflußzeit" die Zeitspanne, in der die angegebene chemische Reaktion stattfindet.
- Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Reaktionsdruck" den atmosphärischen Druck, der für die Reaktionsmischung anwesend ist, der durch die Höhe der Anlage (z.B. auf Meereshöhe oder auf 5400 Fuß), die Umgebungsbedingungen (z.B. Wetterbedingungen) oder ein Reaktionsgefäß-System, in dem der Systemdruck gesteuert werden kann (im Gegensatz zu einem offenen System), sowie durch die verbleibenden Reaktionsparameter (z.B. Temperatur und Volumen) beeinflußt werden kann.
- Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Topftemperatur" die Temperatur der Reaktionsmischung, in der die chemische Reaktion stattfindet.
- Falls nicht anders angegeben, sind die hierin beschriebenen Bereiche von Moläquivalenten, Reaktionszeit, Temperatur, Konzentration der gelösten Stoffe und atmosphärischem Druck angenähert. Zum Beispiel sollen die Ausdrücke: 1) "unter Verwendung eines Überschusses (zwischen 1,01 bis 10 Moläquivalenten)"; 2) "eine Reaktionszeit von 8 bis 200 Stunden"; 3) "eine ursprüngliche Topftemperatur im Bereich von 30 bis 145ºC"; 4) "mit einem Verhältnis von MPA zu Lösungsmittel von 1 g : 1 ml bis 1 g : 10 ml"; 5) "bei 0,03 bis 3 Atmosphären Druck"; und 6) "die Reaktionsvollständigkeit beträgt 80 bis 100%"; jeweils bedeuten: 1) "unter Verwendung eines Überschusses (zwischen ungefähr 1,01 bis ungefähr 10 Moläquivalenten)"; 2) "eine Reaktionszeit von 3 bis 200 Stunden"; 3) "eine ursprüngliche Topftemperatur im Bereich von 30 bis 145ºC"; 4) "mit einem Verhältnis von MPA zu Lösungsmittel von 1 g : 1 ml bis 1 g 10 ml"; 5) "bei 0,03 bis 3 Atmosphären Druck"; und 6) "die Reaktionsvollständigkeit beträgt 80 bis 100%".
- Die Isolierung und Reinigung der hierin beschriebenen Verbindungen kann, falls gewünscht, durch irgendein geeignetes Abtrennungs- oder Reinigungs-Verfahren bewerkstelligt werden, wie beispielsweise Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatograpie oder Dickschichtchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren. Spezielle Erläuterungen von geeigneten Abtrennungs- und Isolationsverfahren können mit Bezug auf die nachstehenden Beispiele erhalten werden. Jedoch können natürlich andere äquivalente Abtrennungs- oder Isolationsverfahren ebenfalls verwendet werden.
- Rückfluß ohne Katalysator Azeotrope H&sub2;O-Entfernung
- Mycophenolsäure ("MPA") ist in breitem Umfang im Handel erhältlich, z.B. von Calbiochem Corporation, Fluke Chemie AG, Indofine Chemical Company, Inc., und Sigma Chemical Company.
- 2-Morpholinoethanol [auch als 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin bezeichnet] ist in breitem Umfang im Handel erhältlich, z.B. von Atomergic Chemetals Corporation, Schweizerhall, Inc., Sigma Chemical Company und T.C.I. America, Inc.
- Inerte organische Lösungsmittel, die zur wirksamen azeotropen Entfernung von Wasser in der Lage sind, schließen beispielsweise Toluol, Xylol, Benzol, Lackbenzin und Methylenchlorid ein und sind in breitem Umfang im Handel erhältlich, z.B. von Aldrich Chemical Company, Inc., Sigma Chemical Company und/oder Sun Refining and Marketing Co., Inc.
- Unter Bezug auf das Reaktionsschema 1 wird MPA unter Verwendung eines Überschusses (zwischen 1,01 bis 10 Moläquivalenten und vorzugsweise 1,01 bis 1,4 Moläquivalenten) 2-Morpholinoethanol langsam in einem refluxierenden inerten organischen Lösungsmittel verestert, das zur azeotropen Entfernung von Wasser in der Lage ist (wie beispielsweise Toluol, Xylol, Benzol, Lackbenzin, Methylenchlorid oder Mischungen derselben; vorzugsweise Xylol oder Toluol oder eine Mischung von Xylol und Toluol). Die Reaktion findet in einer Reaktionszeit von 8 bis 200 Stunden (vorzugsweise 14 bis 150 Stunden) statt. Die Reaktionsmischung wird mit einer anfänglichen Topftemperatur im Bereich von 30 bis 145ºC (vorzugsweise 35 bis 140ºC) erwärmt, wobei man auf einen End-Topftemperaturbereich von 40 bis 155ºC (vorzugsweise 40 bis 150ºC) steigert. Das Verhältnis von MPA zu verwendetem Lösungsmittel beträgt 1 g : 1 ml bis 1 g 10 ml (vorzugsweise 1 g : 1 ml bis 1 g : 4 ml und am meisten bevorzugt 1 g : 1 ml bis 1 g : 3 ml). Der Reaktionsdruck beträgt 0,03 bis 3 Atmosphären Druck (vorzugsweise 0,1 bis 1,5 Atmosphären Druck und am bevorzugtesten 0,7 bis 1,1 Atmosphären Druck). Die Reaktionsvollständigkeit beträgt 80 bis 100% (typischerweise 91 bis 97%, und am typischten 92 bis 94%), ohne unannehmbare Verunreinigungen im Endprodukt, wie durch HPLC-Normalisierung gemessen, wenn sie bei der bevorzugtesten Konzentration an gelöstem Stoff, dem bevorzugtesten Druck, der bevorzugtesten Reaktionszeit und den bevorzugtesten Topftemperaturen für das verwendete Lösungsmittel durchgeführt wird. Wasser, das durch die Reaktion erzeugt wird, wird azeotrop entfernt. Nach Beendigung der Veresterung wird der Prozentsatz der Reaktionsvollständigkeit gemessen (z.B. durch HPLC- Normalisierung), und die Farbe der im Reaktionsgefäß verbleibenden Lösung wird beobachtet. Wenn die Reaktion 100% vollständig ist, so daß sich eine im wesentliche reinweiße Lösung ergibt, wird das gewünschte Produkt durch Ausfällung, Abkühlen, Filtrieren, Waschen und Isolieren unter Vakuum erhalten. Falls nicht, dann ist eine Entfärbung und Entfernung der unerwünschten MPA notwendig, gegebenenfalls gefolgt von einer zweiten Entfärbung (falls benötigt), nach der die Lösung abgekühlt, filtriert, gewaschen und unter Vakuum isoliert wird.
- Mit Toluol als Lösungsmittel findet die Reaktion mit nur einem leichten Überschuß (zwischen 1,01 bis 1,40 Moläquivalenten und vorzugsweise 1,05 bis 1,06 Moläquivalenten) an 2-Morpholinoethanol statt. Die Reaktionszeit beträgt 20 bis 120 Stunden (vorzugsweise 50 bis 100 Stunden und am bevorzugtesten 100 Stunden). Die Reaktionsmischung wird mit einem anfänglichen Topftemperaturbereich von 114 bis 120ºC (vorzugsweise 115 bis 118ºC und am bevorzugtesten 116ºC) zum Rückfluß erwärmt, wobei man den End-Topftemperaturbereich auf 118 bis 130ºC (vorzugsweise 118 bis 125ºC, am bevorzugtesten 121ºC) steigert. Das Verhältnis von MPA zu verwendetem Toluol beträgt 1 g : 1 ml bis 1 g : 10 ml (vorzugsweise 1 g : 1 ml bis 1 g : 4 ml und am bevorzugtest;en 1 g : 2 ml). Der Reaktionsdruck beträgt 0,1 bis 1,5 Atmosphären Druck (vorzugsweise 0,7 bis 1,1 Atmosphären Druck und am bevorzugtesten 1 Atmosphäre Druck, z.B. der atmosphärische Druck einer Herstellungsanlage auf Meereshöhe). Die Reaktionsvollständigkeit beträgt 80 bis 100% (typischerweise 92 bis 98% und am typischten 95 bis 96%), ohne unannehmbare Verunreinigungen im Endprodukt, wie durch HPLC-Normalisierung gemessen. Die Endausbeute beträgt ungefähr 85%, wenn man bei der bevorzugtesten Konzentration an gelöstem Stoff, dem bevorzugtesten Reaktionsdruck, der bevorzugtesten Reaktionszeit und den bevorzugtesten Topftemperaturen arbeitet.
- Mit Xylol als Lösungsmittel findet die Reaktion mit nur einem leichten Überschuß (zwischen 1,01 bis 1,40 Moläquivalenten und vorzugsweise 1,05 bis 1,06 Moläquivalenten) an 2-Morpholinoethanol statt. Die Reaktionszeit beträgt 30 bis 65 Stunden (vorzugsweise 30 bis 50 Stunden und am bevorzugtesten 36 Stunden). Die Reaktionsmischung wird mit einem anfänglichen Topftemperaturbereich von 120 bis 145ºC (bevorzugt 125 bis 140ºC und am bevorzugtesten 128ºC) zum Rückfluß erwärmt, wobei man auf einen End-Topftemperaturbereich von 125 bis 155ºC (vorzugsweise 130 bis 150ºC und am bevorzugtesten 137ºC) steigert. Das Verhältnis von MPA zu Xylol beträgt 1 g : 1 ml bis 1 g : 10 ml (vorzugsweise 1 g : 1 ml bis 1 g : 4 ml und am bevorzugtesten 1 g/2,5 ml). Der Reaktionsdruck beträgt 0,1 bis 1,5 Atmosphären Druck (bevorzugt 0,7 bis 1,1 Atmosphären Druck und am bevorzugtesten 0,82 Atmosphären Druck, z.B. der Atmosphärendruck bei einer großen Höhe der Herstellungsanlage auf ungefähr 5400 Fuß über Meereshöhe). Die Reaktionsvollständigkeit beträgt 80 bis 100% (typischerweise 85 bis 95% und am typischten 91 bis 92%) ohne unannehmbare Verunreinigungen in dem Endprodukt, wie durch HPLC-Normalisierung gemessen. Die Endausbeute beträgt ungefähr 78%, wenn man bei der bevorzugtesten Konzentration an gelöstem Stoff, dem bevorzugtesten Reaktionsdruck, der bevorzugtesten Reaktionszeit und den bevorzugtesten Topftemperaturen arbeitet.
- Mit Lackbenzin als Lösungsmittel findet die Reaktion mit nur einem leichten Überschuß (zwischen 1,01 bis 1,40 Moläquivalenten und bevorzugter 1,01 bis 1,35 Moläquivalenten und am bevorzugtesten 1,1 bis 1,3 Moläquivalenten) an 2-Morpholinoethanol statt. Die Reaktionszeit beträgt 20 bis 120 Stunden (vorzugsweise 30 bis 100 Stunden und am bevorzugtesten 60 bis 70 Stunden). Die Reaktionsmischung wird mit einem anfänglichen Topftemperaturbereich von 114 bis 145ºC (vorzugsweise 115 bis 140ºC und am bevorzugtesten 125 bis 130ºC) zum Rückfluß erwärmt, wobei man auf einen End-Topftemperaturbereich von 118 bis 180ºC (vorzugsweise 118 bis 165ºC und am bevorzugtesten 128 bis 140ºC) steigert. Das Verhältnis von MPA zu Lackbenzin beträgt 1 g : 1 ml bis 1 g : 10 ml (vorzugsweise 1 g : 1 ml bis 1 g : 4 ml und am bevorzugtesten 1 g : 2 ml). Der Reaktionsdruck beträgt 0,1 bis 1,5 Atmosphären Druck (vorzugsweise 0,7 bis 1,1 Atmosphären Druck und am bevorzugtesten 1 Atmosphäre Druck, z.B. der atmosphärische Druck bei einer Herstellungsanlage auf Meereshöhe). Die Reaktionsvollständigkeit beträgt 80 bis 100% (typischerweise 91 bis 97% und am typischten 93 bis 95%), ohne unannehmbare Verunreinigungen im Endprodukt, wie durch HPLC-Normalisierung gemessen. Die Endausbeute beträgt ungefähr 80%, wenn man bei der bevorzugtesten Konzentration an gelöstem Stoff, dem bevorzugtesten atmosphärischen Druck, der bevorzugtesten Reaktionszeit und den bevorzugtesten Topftemperaturen arbeitet.
- Mit Benzol als Lösungsmittel wird die Reaktionsmischung mit einem anfänglichen Topftemperaturbereich von 80 bis 100ºC (vorzugsweise 80 bis 85ºC) zum Rückfluß erwärmt, wobei man auf einen End- Topftemperaturbereich von 82 bis 110ºC (vorzugsweise 82 bis 90ºC) steigert.
- Mit Methylenchlorid als Lösungsmittel beträgt die Reaktionszeit 100 bis 200 Stunden (vorzugsweise 130 bis 190 Stunden). Die Reaktionsmischung wird mit einem anfänglichen Topftemperaturbereich von 30 bis 45ºC (vorzugsweise 35 bis 45ºC) zum Rückfluß erwärmt, wobei man auf einen End-Topftemperaturbereich von 40 bis 47ºC (vorzugsweise 40 bis 46ºC) steigert.
- Mischungen der inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Benzol und Toluol, Xylol und Benzol, Xylol und Lackbenzin oder Xylol und Toluol, vorzugsweise Xylol und Toluol) können als Lösungsmittel verwendet werden. Mit einer 1:99- bis 99:1- (vorzugsweise 25: 72- bis 75:25- und am bevorzugtesten 50:50-)Mischung von Toluol und Xylol als Lösungsmittel findet die Reaktion mit nur einem leichten Überschuß (zwischen 1,01 bis 1,40 Moläquivalenten und bevorzugt 1,01 bis 1,35 Moläquivalenten und am bevorzugtesten 1,1 bis 1,3 Moläquivalenten) an 2-Morpholinoethanol statt. Die Reaktionszeit beträgt 20 bis 120 Stunden (vorzugsweise 30 bis 100 Stunden und am bevorzugtesten 60 bis 63 Stunden). Die Reaktionsrnischung wird mit einem anfänglichen Topftemperaturbereich von 114 bis 145ºC (vorzugsweise 115 bis 140ºC und am bevorzugtesten 120 bis 125ºC) zum Rückfluß erwärmt, wobei man auf einen End-Topftemperaturbereich von 118 bis 155ºC (vorzugsweise 118 bis 150ºC und am bevorzugtesten 128 bis 140ºC) steigert. Das Verhältnis von MPA zu der Mischung an Xylol und Toluol beträgt 1 g : 1 ml bis 1 g : 10 ml (vorzugsweise 1 g : 1 ml bis 1 g : 4 ml und am bevorzugtesten 1 g : 2 ml). Der Reaktionsdruck beträgt 0,1 bis 1,5 Atmosphären Druck (vorzugsweise 0,7 bis 1,1 Atmosphären Druck und am bevorzugtesten 1 Atmosphäre Druck, z.B. der atmosphärische Druck einer Herstellungsanlage auf Meereshöhe). Die Reaktionsvollständigkeit beträgt 80 bis 100% (typischerweise 91 bis 97% und am typischsten 92 bis 94%), ohne unannehmbare Verunreinigungen im Endprodukt, wie durch HPLC-Normalisierung gemessen. Die Endausbeute beträgt ungefähr 80 bis 85%, wenn man beim bevorzugtesten Lösungsmittelverhältnis, der bevorzugtesten Konzentration an gelöstem Stoff, dem bevorzugtesten atmosphärischen Druck, der bevorzugtesten Reaktionszeit und den bevorzugtesten Topftemperaturen arbeitet.
- Die Wirkungen von Säure- und Base-Katalysatoren, wie Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Triethylendiamin und Triethylamin, kann durch Wiederholung der Reaktion unter identischen Bedingungen sowohl mit als auch ohne eine katalytische Menge (z.B. 0,1 Moläquivalenten) des Säure- oder Base-Katalysators bestimmt werden. Experimentelle Tests zeigen, daß die Zugabe von sauren oder basischen Katalysatoren zum obigen Verfahren keine Steigerung der Reaktionsvollständigkeit oder der Endausbeute der Mycophenolat Mofetil-Synthese zur Folge hatte. Demgemäß wird es bevorzugt, das Verfahren der vorliegenden Erfindung ohne Katalysator durchzuführen.
- Die Salze von Mycophenolat Mofetil können ausgehend von der freien Säure, wie sie in der vorliegenden Erfindung gemäß dem Reaktionsschema 1 hergestellt wird, hergestellt werden, indem man den Lehren des US-Patents Nr. 4,753,935 beispielsweise in Spalte 6, Zeilen 10-36 folgt, wo das Folgende ausgeführt ist.
- Mycophenolsäure kann in das entsprechende Säureadditionssalz überführt werden. Die Überführung wird durch Behandlung mit mindestens einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder dgl., bewerkstelligt. Typischerweise wird die freie Base in einem polaren organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Ethylacetat gelöst, und die Saure wird in Wasser, Ethanol, Methanol oder Isopropanol dazugegeben. Die Temperatur wird bei 0 - 50ºC gehalten. Das resultierende Salz fällt spontan aus oder kann mit einem weniger polaren Lösungsmittel aus der Lösung gebracht werden.
- Eine zweibasige Säure, wie Schwefelsäure, kann zwei Salze mit der Verbindung dieser Erfindung bilden. Ein derartiges Salz, in dem 1 Mol der Base und 1 Mol der Säure vorliegen, wird als das Bisulfat- (oder Hydrogensulfat-) Salz bezeichnet. Das andere, in dem 2 Mole der Base und 1 Mol der Säure vorliegen, wird als das Sulfat bezeichnet.
- Die Säureadditionssalze von Mycophenolsäure können durch Behandeln mit einem Überschuß an einer geeigneten Base, wie Ammoniak oder Natriumbicarbonat, typischerweise in Anwesenheit eines wäßrigen Lösungsmittels und bei einer Temperatur zwischen 0 und 50ºC zu der entsprechenden freien Base zersetzt werden. Die freie Basen- Form wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, isoliert.
- Mycophenolat Mofetil kann gemäß den folgenden bevorzugten letzten Schritten hergestellt werden:
- MPA und ein leichter Überschuß (1,05 Moläquivalente) an 2- Morpholinoethanol werden in Toluol ohne Verwendung eines Katalysators mit einem Verhältnis von MPA zu Toluol von 1 g/2 ml über eine Reaktionszeit von 100 Stunden bei einer Atmosphäre Druck bei einer anfänglichen Topftemperatur von 116ºC refluxiert, wobei man auf eine End-Topftemperatur von 121ºC steigert; oder
- MPA und ein leichter Überschuß (1,06 Moläquivalente) an 2- Morpholinoethanol werden ohne Verwendung eines Katalysators in Xylol bei 0,82 Atmosphären Druck mit einem Verhältnis von MPA zu Xylol von 1 g/2,5 ml über eine Reaktionszeit von 36 Stunden bei einer anfänglichen Topftemperatur von 128ºC refluxiert, wobei man auf eine End-Topftemperatur von 137ºC steigert; oder
- MPA und ein leichter Überschuß (1,20 Moläquivalente) an 2- Morpholinoethanol werden in einer 50:50-Mischung von Toluol und Xylol als Lösungsmittel bei einem Verhältnis von MPA zu Lösungsmittel von 1 g/2 ml ohne Verwendung eines Katalysators bei einer Atmosphäre Druck über eine Reaktionszeit von 63 Stunden bei einer anfänglichen Topftemperatur von 125ºC refluxiert, wobei man auf einen End-Topftemperaturbereich von 130-140ºC steigert.
- Die folgenden Beispiele werden gegeben, um den Fachmann zu befähigen, die vorliegende Erfindung klarer zu verstehen und durchzuführen. Sie sollten nicht als den Bereich der Erfindung einschränkend angesehen werden, sondern lediglich als dieselbe erläuternd und für dieselbe repräsentativ.
- Unter Verwendung einer 50:50-Mischung von Toluol und xylol als inertem organischem Lösungsmittel: Mycophenolsäure (40 g, 0,125 Mol) und einer 50:50-Mischung von Toluol und Xylol als Lösungsmittel (40 ml) wurde sanft erwärmt, um eine Lösung zu bilden. Ein leichter Überschuß (1,20 Moläquivalente) an 2-Morpholinoethanol (19,65 g, 0,15 Mol) und das Lösungsmittel (40 ml) wurden dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde ½ Stunde gerührt und dann bei einer anfänglichen Topftemperatur von 125ºC (die während des Rückflusses um 4º auf 129ºC anstieg) 63 Stunden unter eine Dean-Stark- Falle am Rückfluß erwärmt. Eine Überprüfung auf Vollständigkeit mittels HPLC nach 63 Stunden zeigte an: 1) die Anwesenheit von 4,79% unumgesetzter Mycophenolsäure und 2) 0,35% Verunreinigungen, d.h., die Reaktionsvollständigkeit betrug 94,9%. Die Farbe der Lösung war braun. Das Gefäß und der Inhalt wurden abgekühlt, und 2,8 g mit Säure gewaschene Kohle wurden dazugegeben Das Gefäß wurde dann auf 90ºC erwärmt und 1 Stunde altern gelassen, wonach das Produkt durch ein Celite-Bett filtriert wurde. Die resultierende Lösung wurde vom Lösungsmittel befreit, bis kein Destillat mehr erzeugt wurde, und das Gefäß wurde auf 50ºC abgekühlt. Ethylacetat (230 ml) wurde dazugegeben, und die Lösung wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit 68 ml Wasser und dann mit 68 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung viermal gewaschen. Man wusch zum Schluß mit 68 ml Wasser. Das Ethylacetat wurde abdestilliert, und das Produkt wurde mit 2,1 g Kieselgel 1 Stunde bei 50ºC behandelt. Filtrieren und Abziehen des Ethylacetats wurden vorgenommen, so daß sich ein Gesamtvolumen von 90 ml ergab. Dieses Volumen wurde 1 Stunde bei 65ºC gehalten, um das gesamte Produkt zu lösen, auf 42ºC abgekühlt und 2,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und schließlich auf -5ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur 8 Stunden altern gelassen. Das Produkt wurde filtriert und mit 45 ml kaltem Ethylacetat/SBP 65/70 (1:2 Vol./Vol.) gewaschen. Das Produkt wurde unter vollem Vakuum 3 Stunden bei 60ºC getrocknet, bis der Gewichtsverlust weniger als 1% betrug. Die Endausbeute betrug 82,9%. Es waren 0,0% Verunreinigung in dem isolierten Produkt vorhanden.
- Das Produkt stimmte mit dem Infrarot-Spektrum eines Mycophenolat Mofetil-Bezugsstandardmaterials überein.
- a) Durch Befolgen des Verfahrens von Teil A und Einsetzen von Toluol anstelle der Mischung von Toluol und Xylol als Lösungsmittel und 48-stündiges Refluxieren der Reaktionsmischung bei einer anfänglichen Topftemperatur von 118ºC, die während des Refluxierens auf 120ºC anstieg, zeigte eine Überprüfung auf Vollständigkeit der Reaktion nach 48 Stunden an: 1) die Anwesenheit von 10,1% unumgesetzter Mycophenolsäure und 2) 0,0% Verunreinigungen, d.h., die Reaktionsvollständigkeit betrug 89,9% und die abgeschätzte Ausbeute auf der Grundlage der Reaktionsvollständigkeit betrug 79,1%.
- b) Mycophenolsäure (7 g, 0,02 Mol) und Toluol (25 ml) wurden sanft erwärmt, um eine Lösung zu bilden. Ein leichter Überschuß (1,05 Moläquivalente) an 2 Morpholinoethanol (3 g, 0,021 Mol) und Toluol (25 ml) wurde dazugegeben Die Reaktionsmischung wurde ½ Stunde gerührt und dann bei einer anfänglichen Topftemperatur von 117ºC (die während des Refluxierens um ein paar Grad stieg) 80 Stunden unter einer Dean-Stark-Falle zum Rückfluß erwärmt. Eine Überprüfung auf Vollständigkeit mittels HPLC nach 80 Stunden zeigte an: 1) die Anwesenheit von 10 bis 15% unumgesetzter Mycophenolsäure und 2) die Abwesenheit von Verunreinigungen, d.h. die Reaktionsvollständigkeit betrug 85 bis 90%. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Wasser (2 x 15 ml), 10%-igem wäßrigem Natriumbicarbonat (2 x 15 ml) und schließlich mit Wasser (15 ml) gewaschen. Die Toluolschicht wurde im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 20 ml abgezogen, n-Hexan (30 ml) wurde dazugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur altern gelassen. Das Produkt wurde filtriert, mit n-Hexan (ca. 10 ml) gewaschen und bei 60ºC im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 7,9 g (83%) Mycophenolat Mofetil. Das Produkt stimmte mit dem Infrarotspektrum eines Mycophenolat Mofetil-Bezugsstandardmaterials überein.
- Unter Befolgen des Verfahrens von Teil B(1) (b) und Einsetzen von xylol (8,25 ml) für jedes Volumen Toluol (25 ml) unter Verwendung eines Überschusses von 1,06 Moläquivalenten an 2-Morpholinoethanol (3,03 g, 0,0212 Mol) und 36-stündigem Refluxieren der Reaktionsrnischung bei einer anfänglichen Topftemperatur von 128ºC, die während des Refluxierens auf 137ºC stieg, bei 0,82 Atmosphären Druck wurden eine Reaktionsvollständigkeit von 91 bis 92% und die Abwesenheit von Verunreinigungen durch HPLC-Normalisierung bestimmt, mit einer Endausbeute von ungefähr 78% Mycophenolat Mofetil.
- Unter Befolgen des Verfahrens von Teil A und Einsetzen von Lackbenzin (120/160) anstelle der Mischung von Toluol und Xylol als Lösungsmittel und Refluxieren der Reaktionsmischung bei einer anfänglichen Topftemperatur von 128ºC, die während des Refluxierens auf 132ºC anstieg, zeigte eine Überprüfung auf Vollständigkeit der Reaktion nach 63 Stunden an: 1) die Anwesenheit von 4,4% unumgesetzter Mycophenolsäure und 2) 1,5% Verunreinigungen, d.h., die Reaktionsvollständigkeit betrug 94,1% und die abgeschätzte Ausbeute auf der Grundlage der Reaktionsvollständigkeit betrug 82,8%.
- Unter Befolgen des Verfahrens von Teil B(1) (b), aber unter Verwendung eines Überschusses von 1,1 Moläquivalenten 2-Morpholinoethanol (3,3 g, 0,0231 Mol) und 24-stündigem Refluxieren der Reaktionsmischung bei einer anfänglichen Topftemperatur von 114ºC, die während des Refluxierens um mehrere Grad stieg, wurden mittels HPLC-Normalisierung eine Reaktionsvollständigkeit von 72% und die Abwesenheit von Verunreinigungen bestimmt.
- A. Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1, Teil A, und unter Zugabe von Schwefelsäure (bei 0,1 Moläquivalenten MPA) zu der Reaktionsmischung vor dem Refluxieren zeigte eine Überprüfung auf Vollständigkeit der Reaktion nach 63 Stunden an: 1) die Anwesenheit von 5,7% unumgesetzter Mycophenolsäure und 2) 0,82% Verunreinigungen, d.h., die Reaktionsvollständigkeit betrug 93,5%. Die Endausbeute betrug 77,9%. Es waren 0,4% Verunreinigungen im isolierten Produkt vorhanden.
- B. Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1, Teil A, und durch Zugabe von Triethylendiamin (bei 0,1 Moläquivalenten MPA) zu der Reaktionsmischung vor dem Refluxieren zeigte eine Überprüfung auf Vollständigkeit der Reaktion nach 63 Stunden an: 1) die Anwesenheit von 2,5% unumgesetzter Mycophenolsäure und 2) 13,4% Verunreinigungen, d.h., die Reaktionsvollständigkeit betrug 84,1%. Die Endausbeute betrug 76,5%. Es waren 7,5% Verunreinigungen im isolierten Produkt vorhanden.
- C. Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1, Teil C, und durch Zugabe von Triethylamin (bei 0,1 Moläquivalenten MPA) zu der Reaktionsmischung vor dem Refluxieren wurden mittels HPLC-Normalisierung eine Reaktionsvollständigkeit von 70% und die Abwesenheit von Verunreinigungen bestimmt.
- D. Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1, Teil C, und durch Zugabe von Toluolsulfonsäure (bei 0,1 Moläquivalenten MPA) zu der Reaktionsmischung vor dem Refluxieren wurden mittels HPLC-Normalisierung eine Reaktionsvollständigkeit von 67% und die Abwesenheit von Verunreinigungen bestimmt.
- A. Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1, Teil A, und unter Reduzieren des Drucks auf ungefähr 290 mm Hg (ungefähr 0,4 Atmosphären) zeigte eine Überprüfung auf Vollständigkeit der Reaktion nach 63 Stunden an: 1) die Anwesenheit von 21,9% unumgesetzter Mycophenolsäure und 2) 0,7% Verunreinigungen, d.h., die Reaktionsvollständigkeit betrug 77,4%. Die Endausbeute betrug 61,3%. Es waren 0,3% Verunreinigungen im isolierten Produkt vorhanden.
- B. Unter Befolgen des Verfahrens von Beispiel 1, Teil B(1) (a) und durch Verringern des Drucks auf ungefähr 290 mm Hg (ungefähr 0,4 Atmosphären) zeigte eine Überprüfung der Reaktion auf Vollständigkeit nach 48 Stunden an: 1) die Anwesenheit von 32,1% unumgesetzter Mycophenolsäure und 2) 0,63% Verunreinigungen, d.h., die Reaktionsvollständigkeit betrug 67,3% und die abgeschätzte Ausbeute auf der Grundlage der Reaktionsvollständigkeit betrug 59,2%.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von Mycophenolat Mofetil, im wesentlichen bestehend
aus dem Refluxieren von Mycophenolsäure mit 2-Morpholinoethanol in einem
inerten organischen Lösungsmittel, das zur azeotropen Entfernung von Wasser
befähigt ist, wobei man bei einer anfänglichen Topftemperatur von mindestens
etwa 30ºC beginnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem das Lösungsmittel:
aus der aus Toluol, Xylol, Benzol, Lackbenzin und Methylenchlorid bestehenden
Gruppe ausgewählt ist oder
eine Mischung von Lösungsmitteln, ausgewählt aus der aus Toluol, Xylol,
Benzol, Lackbenzin und Methylenchlorid bestehenden Gruppe, ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, in welchem 1,01 bis 10 Moläquivalente 2-
Morpholinoethanol verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 3, in welchem der Reaktionsdruck 0,03 bis 3
Atmosphären Druck beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, in welchem das Lösungsmittel aus der aus Toluol,
Xylol oder einer 1:99 bis 99:1-, vorzugsweise 25:75 bis 75:25-, am meisten
bevorzugt 50:50-, Mischung von Toluol und Xylol bestehenden Gruppe
ausgewählt ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, in welchem das Verhältnis von Mycophenolsäure
zu Losungsmittel 1 g/1 ml bis 1 g/10 ml beträgt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, in welchem die Topftemperatur von einem
Anfangsbereich von 114ºC bis 120ºC auf einen Endbereich von 118ºC bis
130ºC für Toluol; von einem Anfangsbereich von 120ºC bis 145ºC auf einen
Endbereich von 125 ºC bis 155 ºC für Xylol; oder von einem Anfangsbereich von
114ºC bis 145ºC auf einen Endbereich von 118ºC bis 155ºC für eine Mischung
von Toluol und Xylol ansteigt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, in welchem die Refluxierzeit im Bereich von 20 bis
120 Stunden für Toluol; von 30 bis 65 Stunden für Xylol; oder von 20 bis 120
Stunden für eine Mischung von Toluol und Xylol liegt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem das Lösungsmittel Toluol ist; die
Topftemperatur von emem Anfangsbereich von 114ºC bis 120ºC auf einen
Endbereich von 118ºC bis 130ºC ansteigt; die Refluxierzeit im Bereich von 20
bis 120 Stunden liegt; das Verhältnis von Mycophenolsäure zu Lösungsmittel
1 g/1 ml bis 1 g/10 ml beträgt; 1,01 bis 1,40 Moläquivalente
2-Morpholinoethanol verwendet werden; und der Reaktionsdruck 0,1 bis 1,5 Atmosphären Druck
beträgt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem das Lösungsmittel Xylol ist; die
Topftemperatur von emem Anfangsbereich von 120ºC bis 145ºC auf einen
Endbereich von 125ºC bis 155ºC ansteigt; die Refluxierzeit im Bereich von 30
bis 65 Stunden liegt; das Verhältnis von Mycophenolsäure zu Lösungsmittel
1 g/1 ml bis 1 g/10 ml beträgt; 1,01 bis 1,40 Moläquivalente
2-Morpholinoethanol verwendet werden; und der Reaktionsdruck 0,1 bis 1,5 Atmosphären Druck
beträgt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem das Lösungsmittel einen 1:99 bis
99:1-, vorzugsweise 25:75 bis 75:25-, am meisten bevorzugt 50:50-, Mischung
von Toluol und Xylol ist; die Topftemperatur von einem Anfangsbereich von
114ºC bis 145ºC auf einen Endbereich von 118ºC bis 155ºC ansteigt; die
25 Refluxierzeit im Bereich von 20 bis 120 Stunden liegt; das Verhältnis von
Mycophenolsäure zu Lösungsmittel 1 g/1 ml bis 1 g/10 ml beträgt; 1,01 bis 1,40
Moläquivalente 2-Morpholinoethanol verwendet werden; und der Reaktionsdruck
0,1 bis 1,5 Atmosphären Druck beträgt.
12. Verfahren zur Herstellung von Mycophenolat Mofetil, im wesentlichen bestehend
aus dem Refluxieren von Mycophenolsäure mit 2-Morpholinoethanol in einem
inerten organischen Lösungsmittel, das zur azeotropen Entfernung von Wasser
befähigt ist und ausgewählt ist aus der Gruppe: Lackbenzin, Xylol, Toluol und
Mischungen von Xylol und Toluol, wobei man bei einer anfänglichen
Topftemperatur von mindestens 114ºC beginnt.
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| US91163592A | 1992-07-10 | 1992-07-10 | |
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Publications (2)
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|---|---|
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