DE1445427C - 1,1 Diphenyl 2 (2 piperidinyl) pro pionsaureathylester, dessen Saureadditions salze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
1,1 Diphenyl 2 (2 piperidinyl) pro pionsaureathylester, dessen Saureadditions salze und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den l,l-Diphenyl-2-(2'-pipe-.
ridinyl)-propionsäureäthylester, dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Verfahren
zu deren Herstellung.
Der 1,1 -Diphenyl^-^'-piperidinyO-propionsäureäthylester
ist eine neue Verbindung, die in Form der freien Base oder in Form von Salzen mit Säuren
vorliegen kann. Die freie Base entspricht der folgenden Formel I
kondensiert wird. Durch diese Kondensation entsteht das Diphenylmethanderivat der Formel IV
,CN
(IV)
COOC2H5
(D
Die freie Base ist als solche nicht genügend stabil, da sie sehr rasch cyclisiert. Um die analgetischen
Eigenschaften dieser Verbindung verwerten zu können, ist es daher erforderlich, die freie Base zu stabilisieren,
was z. B. durch überführung in ein Säureadditionssalz erfolgen kann. Die freie Base kann in
an sich bekannter Weise mit therapeutisch annehmbaren Säuren in therapeutisch verwendbare Salze
übergeführt werden. Beispielsweise kann dies durch Behandlung der freien Base mit einer ätherischen
Lösung der in Betracht kommenden Säure erfolgen.
Der 1,1 -Diphenyl-2-(2'-piperidinyi)-propionsäureäthylester bzw. dessen Säureadditionssalze können
dadurch hergestellt werden, daß ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II
^—^ /COOC2H5
■ \
(II)
in an sich bekannter Weise katalytisch reduziert wird.
Die Reduktion kann nach beliebigen Verfahren erfolgen. Im allgemeinen wird die Reduktion in einer
Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in trockenem Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Als Reduktionsmittel kann z. B. Wasserstoff in Gegenwart von Adams Platinkatalysator bei einer
Temperatur von 20 bis 50" C und einem Druck von I bis 10 atm verwendet werden. Hierdurch wird das
gewünschte Endprodukt in Form eines Additionssalzes der verwendeten Säure' erhalten. Das so erhaltene
Säureadditionssalz kann gegebenenfalls wieder in die freie Base übergeführt werden, indem man das
Säureadditionssalz mit einer- überschüssigen Menge einer Base, beispielsweise mit Natronlauge, behandelt.
Das Ausgangsprodukt der Formel Π kann dadurch hergestellt werden, daß Diphenylacetonitril in einem
inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Kondensationsniittels,
z. B. Natriumhydrid, mit « - Picolylchlorid der Formel HI
ClCH2
(NI) das dann einer Alkoholyse durch Behandlung mit einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure,
und Alkohol unterworfen wird. Hierdurch wird das Ausgangsprodukt der Formel II erhalten.
Andererseits kann das Ausgangsprodokt der Formel
II auch dadurch hergestellt werden, daß der Äthylester der Diphenylessigsäure bei einer Temperatur
über 1200C in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Natriumhydrid,'
mit a-Picolylchlorid umgesetzt.wird, wodurch
die gewünschte Verbindung der Formel II erhalten wird.
Besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I. Beispielsweise besitzt das Hydrochlorid dieser Verbindung starke analgetische Eigenschaften und ist zwei- bis dreimal wirksamer als Morphin.
Besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I. Beispielsweise besitzt das Hydrochlorid dieser Verbindung starke analgetische Eigenschaften und ist zwei- bis dreimal wirksamer als Morphin.
Um die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung mit der Wirksamkeit von
vergleichbaren, vorbekannten, gleichfalls analgetische • Eigenschaften besitzenden Stoffen zu vergleichen,
wurden Vergleichsversuche durchgeführt. Dabei wurde der von B e e"c h y und McKenzie in Arch. Int.
Pharmacodyn., 135 (1962), S. 376, beschriebene, elektrische stimulierte Mäuseschwanz (ESMT)-Test angewendet.
Es wurden männliche Albinomäuse benutzt und Bestimmungen mittels 6-Punkte-Versuchen gemacht.
Es wurde dabei gefunden, daß das 1,1-Diphenyl-2-(2'-piperidinyl)-propionsäureäthylesterhydrochlorid
gemäß der Erfindung eine relative Wirkungsstärke von 1,04 gegenüber Methadonhydrochlorid hat, wenn
diesem die Wirkungsstärke 1 zugeordnet wird. Weiterhin wurde die akute Toxizität der genannten Verbindungen
geprüft. Der Wert für LD50 beträgt 75 mg/kg
bei der Verbindung gemäß der Erfindung gegenüber 35 mg/kg für Methadon. Daraus ergibt sich eindeutig,
daß die Verbindungen gemäß der Erfindung einen ■ günstigeren pharmazeutischen Index als Methadon
aufweisen.
24 g Diphenylessigsäureäthylester in 200 ecm trokkenem
Xylol und 4,8 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in einem hochraffinierten weißen
Mineralöl wurden auf 130" C erhitzt, bis die Entwicklung
von Wasserstoff aufhörte. 12,8 g u-Picolylchlorid
in trockenem Xylol (20 ecm) wurden während fo einer Dauer von 10 Minuten zugegeben. Das Ge-.
misch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Wasser
gewaschen und mit 400 ecm Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Äther gewaschen und
t>5 dann mit verdünntem Ammoniak basisch gemacht.
Das ausgefallene öl wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wurde getrocknet und trockenes Chlorwasserstoffgas
in die Lösung eingeführl, bis die Aus-
fällung des Hydrochlorids vollständig war. Durch Umkristallisation aus Äthanol—Äther wurde das
Hydrochloriddes 1: l-Diphenyl-2-(2'-pyridyl)-propionsäureäthylesters,
das bei 210 bis 213° C (Zersetzung) schmilzt, erhalten.
7,0 g des so erhaltenen Hydrochlorids wurden in trockenem Äthanol (120 ecm) unter Erwärmen gelöst
und mit Wasserstoff und Adams Platinkatalysator bei atmosphärischem Druck geschüttelt. Nach etwa
einer Stunde trat eine Ausfällung ein, worauf die Lösung auf 50° C erwärmt wurde, die Ausfällung wieder
in Lösung ging und die Hydrierung fortgesetzt wurde. Nach 6 Stunden war die theoretische Menge Wasserstoff
aufgenommen, und die Absorption hörte auf. Der Katalysator wurde abfiltriert und der größte
Teil des Äthanols abdestilliert. Nach Zufügung von Aceton und anschließend Äther wurde das Hydrochlorid
des 1:1-Diphenyl-2-(2'-piperidinyl)-propionsäureäthylesters,
das bei 170 bis 173° C schmilzt, erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch
von Äthanol und Äther stieg der Schmelzpunkt auf 173 bis 1740C. Die freie Base ist nicht stabil und
cyclisiert unmittelbar.
B e i s ρ i e 1 2
79,6 g des Hydrochlorids des 1: l-Diphenyl-2-(2-pyridyl)-propionsäureäthylesters;
gelöst in 700 ecm trokkenem Methanol, wurden bei Zimmertemperatur mit
Wasserstoff und Adams Platinkatalysator (2,0 g Platinoxyd) bei einem Wasserstoffdruck von 4,6 kg/cm2
reduziert.
Nach 6 Stunden hörte die Wasserstoffaufnahme auf, der Katalysator wurde abfiltriert, und das Methanol
wurde (im letzten Teil unter Vakuum) abdestilliert.
Das zurückbleibende öl wurde in trockenem Methanol (50 ecm) gelöst, und. trockener Äther (1,1 1)
wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mehrere Stunden bei 5° C stehengelassen. Das so erhaltene
Hydrochlorid des 1: l-Diphenyl-2-(2'-piperidinyl)-propionsäureäthylesters
wurde isoliert, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet. Das erhaltene
ίο Produkt wurde aus einem Gemisch von trockenem
Methanol (100 ecm) und trockenem Äther (1,1 1) umkristallisiert. Ausbeute 66 g, F. 1800C.
Claims (2)
1. l,l-Diphenyl-2-(2'-piperidinyl)-propionsäureäthylester und dessen pharmazeutisch annehmbare
Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II
/COOC2H5
(H)
einer katalytischen Reduktion nach an sich bekannten Verfahren unterworfen wird.
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