DE3851279T2

DE3851279T2 - Organische Salze von Physostigminderivaten.

Info

Publication number: DE3851279T2
Application number: DE3851279T
Authority: DE
Inventors: Riccardo Bernardi; Mario Brufani; Stefano Maiorana; Carlo Meroni; Pier Giuseppe Pagella; Massimo Pomponi; Pier Luigi Rugarli
Original assignee: Mediolanum Farmaceutici SpA; Consiglio Nazionale delle Richerche CNR
Current assignee: Mediolanum Farmaceutici SpA; Consiglio Nazionale delle Richerche CNR
Priority date: 1987-04-03
Filing date: 1988-03-28
Publication date: 1995-02-09
Anticipated expiration: 2008-03-29
Also published as: US4978673A; ATE110725T1; EP0298202A1; IT1225462B; KR880012602A; IT8719964A0; IE64617B1; IE880960L; ES2060616T3; CA1331616C; KR960007865B1; JPH0826023B2; JPS6425777A; EP0298202B1; DE3851279D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf organische Salze von Physostigminderivaten.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf organische Salze von Physostigminderivaten, die die folgende allgemeine Formel haben:
worin R ein lineares oder verzweigtes C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkyl oder ein Cycloalkyl ist, und X&supmin; das Anion einer organischen Säure, die aus der aus Weinsäure, Maleinsäure und Zitronensäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist, darstellt.
Die Erfindung bezieht sich auch auf das Verfahren zur Herstellung dieser Salze sowie auf ihre Verwendung bei der Herstellung von pharmazeutischen Verbindungen, die die Eigenschaft der Acetylcholinesterase-Hemmung haben.
Die Anticholinesterase-Wirkung von Physostigmin ist vor einiger Zeit bekannt geworden. Es ist auch bekannt, daß bei einer Demenz des Alzheimer- Typs eine beträchtliche Reduktion der cerebralen Acetylcholin-Konzentration auftritt, und daß es demnach sinnvoll ist, zur Behandlung dieser Erkrankung Arzneimittel einzusetzen, die fähig sind, diese Konzentration zu erhöhen.
Obgleich es zu diesem Zweck geeignet ist, hat Physostigmin den Nachteil einer hohen Toxizität, einer kurzen Wirkzeit und peripherer Wirkungen, welche besonders für das Verdauungssystem schädlich sind.
Es sind aus Physostigminderivate mit geringerer Toxizität bekannt, beispielsweise jene, die in der italienischen Patentanmeldung Nr. 47780A/84 (EP-A-1548654 und EP-A-354594) oder in der EP-A-253372 beschrieben sind.
Allerdings haben diese Derivate chemische und physikalische Charakteristika, welche sie für diese Anwendung wenig geeignet machen; sie haben eine wachsartige Festform oder eine ölige Konsistenz und sind in Wasser unlöslich und gegen Licht und Luft ziemlich instabil. Darüber hinaus bringt das beschriebene Herstellungsverfahren, das auf Vakuumsynthese- Verfahren beruht, technische Schwierigkeiten hinsichtlich einer industriellen Herstellung im großen Maßstab mit sich und führt nicht zu hochreinen Produkten; zusätzlich beinhaltet es irgendwie gefährliche Operationen hinsichtlich der Isocyanat-Toxizität und niedrige Reaktionsausbeuten.
Diese Nachteile werden mit den Salzen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung sowie mit dem entsprechenden Herstellungsverfahren vermieden. Diese Salze sind hoch wasserlöslich, haben gegen Licht und Luft eine hohe Stabilität, weisen eine geringe Toxizität auf und besitzen eine lange Wirkdauer.
Ferner gestattet ihr Herstellungsverfahren die industrielle Herstellung von Produkten hoher Reinheit, und zwar aufgrund der Leichtigkeit, mit der die als Zwischenprodukt auftretenden Derivate gereinigt und kristallisiert werden können.
Die Vereinfachung des Verfahrens, welches keine Vakuumoperationen beinhaltet, führt auch zu einer gesteigerten Ausbeute und einer Verminderung der Gefahr, die die Synthese mit sich bringt.
Das Verfahren zur Herstellung der Salze der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung beginnt mit Physostigmin und wird in den folgenden Schritten durchgeführt:
a) Hydrolysieren von Physostigmin in einem organischen Lösungsmittel mittels Alkali, anschließend Durchführung einer Behandlung mit anorganischer Säure unter Erhalt von Eserolin (11)
welches durch Kristallisation gereinigt wird;
b) Behandeln von Eserolin in einem organischen Lösungsmittel mit einem Isocyanat der Formel R-N=C=O, wobei R ein lineares oder verzweigtes C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkyl oder ein Cycloalkyl ist, unter Erhalt des entsprechenden Physostigminderivats (III)
worin R die obengenannte Bedeutung hat;
c) Überführen des Physostigminderivats in ein Salz, wobei ein organisches Lösungsmittel und eine organische Säure verwendet werden und das Salz (I) erhalten wird.
Das Physostigmin wird in einem organisches Lösungsmittel, ausgewählt aus der aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Dioxan und Ethylenglykol bestehenden Gruppe, mittels einer 5 bis 30%igen (Gewicht/Gewicht) wäßrigen NaOH- oder KOH-Lösung, und vorzugsweise einer 5 bis 30%igen (Gewicht/Gewicht) wäßrigen NaOH-Lösung als Reagens bei Umgebungstemperatur in Stickstoff-Atmosphäre hydrolysiert.
Zur Beendigung der Reaktion wird die erhaltene wäßrig-alkoholische Lösung mit starken anorganischen Säuren, und vorzugsweise mit einer 1N-HCl- Lösung, die mit NaCl gesättigt ist, behandelt.
Das durch Behandeln der Lösung erhaltene Produkt wird aus Gemischen aus aromatischen und aliphatischen Kohlenwasserstoffen kristallisiert, vorzugsweise aus einem Gemisch von Benzol/Petrolether im Verhältnis 1 : 1, wobei Eserolin (II) in reinem Zustand erhalten wird.
Bei Behandlung des Eserolins mit dem Isocyanat werden die beiden Reagenzien, jedes in seiner eigenen Menge, in einem organisches Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, beispielsweise in Ethylether, Diisopropylether, Benzol, Toluol, Xylol oder Petrolether, vorzugsweise aber in Ethylether; dann wird der Eserolin-Lösung eine Spur einer alkalischen Substanz, ausgewählt aus NaOH, KOH, NaHCO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3;, CH&sub3;COONa und Na, vorzugsweise Na, zugesetzt; unter den Bedingungen einer Stickstoff- Atmosphäre und Umgebungstemperatur wird die Isocyanatlösung langsam zu der Eserolin-Lösung gegeben, bis ein äquimolares Verhältnis der beiden Reagenzien erreicht ist. Bei Beendigung der Reaktion wird die Mischung mit Wasser gewaschen, dann wird das Wasser entfernt und schließlich wird das Physostigminderivat (III) durch Verdampfen des Reaktionslösungsmittels in trockenem Zustand erhalten.
Zur Salzbildung mit der organisches Säure wird das Physostigminderivat (III) in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus Ethylether, Ethanol, Methanol, Isopropanol, Diisopropylether oder Mischungen der genannten, vorzugsweise in Isopropylether oder Isopropylalkohol oder Mischungen der genannten gelöst, und die organische Säure wird in Ethanol, Methanol, Isopropylalkohol oder Ethylether, und vorzugsweise in Isopropylalkohol gelöst; um diese Lösungen zu erhalten, werden 5 bis 25 ml Lösungsmittel pro g Physostegiminderivat und 5 bis 35 ml Lösungsmittel pro g organisches Säure verwendet.
Wenn die beiden Reagenzien vollständig gelöst sind, werden die Lösungen unter Rühren bei Raumtemperatur vermischt, wobei die Reagenzien in äquimolaren Mengen vorliegen.
Das Salz fällt entweder spontan aus oder, wenn notwendig, bei Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, insbesondere Diisopropylether, in einer Volumenmenge des 3 bis 5-fachen Lösungsmittelvolumens, das zum Lösen des Physostigminderivats verwendet wurde.
Der Niederschlag tritt entweder unmittelbar nach dem Mischen oder in einem Zeitraum zwischen 30 Minuten und 5 Stunden auf.
Das Produkt wird durch Filtrieren isoliert und bei einer Temperatur zwischen 60 und 90ºC getrocknet. Wenn notwendig, wird das Produkt vor oder nach dem Trocknen durch Waschen mit einem geeigneten apolaren oder mittelpolaren Lösungsmittel, insbesondere mit Ethylether, gereinigt. In einigen Fällen kann ein Zerkleinern des Produktes notwendig sein.
Auf diese Weise werden die organischen Physostigminsalze der allgemeinen Formel (I) mit hoher Ausbeute, in hoher Reinheit, in nichthydroskopischer fester Form, mit hoher Stabilität gegen Luft und Licht erhalten.

BEURTEILUNG DER AKTIVITÄT ZUR ACETYLCHOLINESTERASE-HEMMUNG (ENZYMATISCHE DOSIERUNG)

Für die Salze (I), in welchen R = C&sub7;H&sub1;&sub5;, C&sub4;H&sub9; und C&sub9;H&sub1;&sub9; war, X&supmin; das Weinsäureanion darstellte, sowie für Physostigmin als Vergleich wurde die Wirkung auf die Acetylcholinesterase-Aktivität im Gehirn von männlichen CD/SD-Ratten beurteilt. Die Produkte wurden zur Untersuchung diesen Ratten in Form einer wäßrigen Lösung oral über eine Magensonde verabreicht, nachdem diese 18 Stunden gefastet hatten.
Eine Gruppe von Ratten, die oral mit physiologischer Lösung behandelt wurden, dienten als Kontrolle. Die Ratten wurden zu verschiedenen Zeiten nach der Behandlung mit den zu untersuchenden Produkten durch Enthaupten getötet. Ihre Gehirne wurden isoliert und damit die Acetylcholinesterase- Aktivität nach dem Verfahren, das durch Ellman et al. (Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andres, V., Featherstone, R.M., A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity. Biochem. Pharm., 1961, 7, 88) beschrieben wurde, bestimmt.
Die prozentualen Schwankungen bei Acetylcholinesterase im Gehirn der Ratten, die mit den zu untersuchenden Produkten behandelt worden waren, wurden im Vergleich zu der im Gehirn der Ratten, die mit physiologischer Lösung behandelt worden waren (Kontrollgruppe), berechnet; die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. TABELLE 1 Prozentuale Schwankung bei Acetylcholinesterase im Gehirn von Ratten Behandlung Prozentuale Schwankung an Gehirn-Acetylcholinesterase zu den angegebenen Zeiten (in Minuten) Produkt oral Physostigmin
(*) Salz (I) worin R = C&sub7;H&sub1;&sub5; und X = Weinsäureanion
(**) Salz (I) worin R = C&sub4;H&sub9; und X = Weinsäureanion
(***) Salz (I) worin R = C&sub9;H&sub1;&sub9; und X = Weinsäureanion
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Salze an die Ratten, eine Wirkung der Hemmung cerebraler Acetylcholinesterase eingeleitet wird, die in der Wirkung jener vergleichbar ist, die bei Verabreichung von Physostigmin beobachtet wird, allerdings den Vorteil hat, daß ihre Wirkung beträchtlich verlängert ist.
Schließlich muß betont werden, daß die Toxizität der Salze für die Ratte (LD50 = 6,20 und 50 mg/kg/Versuchstier für die Salze **m * bzw. ***) beträchtlich niedriger als die von Physostigmin ist.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Salze (I) gemäß der vorliegenden Erfindung.

BEISPIEL 1

HERSTELLUNG VON SALZ (I), WORIN R = C&sub7;H&sub1;&sub5; UND X&supmin; = WEINSÄUREANION IST

a) Herstellung von Eserolin (II)

15 g ( 0,545 Mol) Physostigmin und 70 ml absolutes Ethanol werden in einen 500-ml-Dreihalskolben gegeben, der unter strenger Stickstoffatmosphäre gehalten wurde.
Sobald sich das Physostigmin vollständig aufgelöst hat, werden 70 ml 10%ige NaOH-Lösung (Gewicht/Gewicht), durch welche vorher zur Entfernung der Luft Stickstoff geblasen worden war, zugesetzt.
Die Hydrolysereaktion ist schwach exotherm. Die Mischung wird unter Rühren bei Umgebungstemperatur unter Stickstoffstrom für eine Zeit, die zwischen 1 und 2 Stunden schwankt, stehengelassen. Dann werden etwa 190 ml 1N HCl der wäßrig-alkoholischen Lösung zusammen mit einer Menge NaCl zur Sättigung der Lösung zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann in einen Scheidetrichter geschüttet; es werden etwa 500 ml Ethylether zugesetzt.
Die Mischung wird bewegt und die wäßrige (rote) Phase wird abgetrennt.
Waschen mit Wasser, das mit NaCl gesättigt ist, wird wiederholt, bis die Farbe vollständig aus der organischen Phase verschwunden ist, welche dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wird; der Ether wird dann unter reduziertem Druck verdampft. Ein rosa-weißer Feststoff scheidet sich ab und wird aus Benzol/Petrolether (Siedepunkt 40 bis 60ºC) (1 : 1) kristallisiert.
Das mikrokristalline pulvrige weiße Produkt (II) wird mit einer Ausbeute von 90% erhalten. Die Produktreinheit wird durch TLC überprüft; Schmelzpunkt: 129ºC.

b) Herstellung des Physostigminderivats (III), in welchem R = C&sub7;H&sub1;&sub5;

10 g (0,0458 Mol) Eserolin und 300 ml Ethylether werden in einen 1- Liter-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet ist und unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, gegeben.
Dann wird eine kleine Menge an Na (etwa 300 mg) zugesetzt. Die Anwesenheit des Na verhindert die Bildung von Polyalkylierungsprodukten, und lenkt so die Reaktion auf das gewünschte Produkt. Sobald sich der größte Teil des Eserolins gelöst hat, wird eine äquimolare Menge an Heptylisocyanat, gelöst in etwa 50 ml Ethylether, durch einen Tropftrichter zugegeben. Die Zugabe erfolgt langsam, um so einen Unterschuß an Isocyanat in Bezug auf Eserolin aufrecht zu halten.
Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch unter Rühren bei Raumtemperatur für eine Zeit, die zwischen 5 Minuten und einer halben Stunde liegt, stehengelassen.
Der Ablauf der Reaktion wird durch TLC verfolgt.
Sobald das Eserolin vollständig verschwunden ist, wird das rohe Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter geschüttet und mehrere Male mit Wasser gewaschen, bis das Wasser farblos bleibt.
Nach Trocknen der Etherlösung mit Na&sub2;SO&sub4; wird der Ether unter reduziertem Druck verdampft.
Das Derivat (III) wird mit einer Ausbeute, die zwischen 80 und 90% schwankt, erhalten.
Die spektroskopischen Daten (NMR, IR, UV, Massenspektrometrie) und die analytischen Daten (Elementaranalyse) für das erhaltene Produkt entsprechen dem Derivat (III), in welchem R = C&sub7;H&sub1;&sub5; ist.
Nach dem gleichen Verfahren und unter Umsetzung des Eserolins mit dem geeigneten Isocyanaten, wurden Physostigminderivate (III) hergestellt, in welchen R = C&sub4;H&sub9;, C&sub9;H und
sind.

c) Herstellung des Salzes (I), bei dem R = C&sub7;H&sub1;&sub5; und X&supmin; = Weinsäureanion

10 g (0,0278 Mol) Derivat (111), in dem R = C&sub7;H&sub1;&sub5;, werden in 80 ml Diisoproylether gelöst, 4,17 g (0,0278 Mol) L-Weinsäure werden in 80 ml Isopropylalkohol gelöst.
Sobald sich die beiden Reagenzien vollständig aufgelöst haben, werden die Lösungen unter Rühren vermischt.
Nach etwa 30 Minuten beginnt ein mikrokristalliner pulvriger weißer Feststoff auszufallen.
Wenn die Präzipitation des Salzes vollständig ist, werden 100 ml Diisopropylether der Mischung zugesetzt, welche dann für etwa 1 Stunde gerührt wird.
Das Salz wird dann abfiltriert und für etwa 2 Stunden bei 80ºC getrocknet.
Es werden 13 g Produkt mit einer Ausbeute von 91% erhalten. Schmelzpunkt: 122 bis 123ºC.
Elementaranalyse: Berechnet Gefunden
C 58,9 58,82
H 7,67 7,62
N 8,25 8,20
Das erhaltene Salz liegt in Form eines mikrokristallinen Pulvers mit einer Wasserlöslichkeit von 70% vor, wohingegen das entsprechende nicht in Salz übergeführte Derivat ein unlöslicher wachsartiger Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt ist. Von diesem Salz sind das NMR-Spektrum in CDCl&sub3; unter Verwendung von TMS als Referenz (Fig. 1), das IR-Spektrum in Nujol (Fig. 2) und das UV-Spektrum (wäßrige Lösung 20 ul/ml (γ/ml) (Fig. 3) beispielhaft beigefügt.

BEISPIEL 2

HERSTELLUNG VON SALZ (I), BEI DEM R = C&sub4;H&sub9; UND X&supmin; = WEINSÄUREANION

4,5 g (,0142 Mol) Derivat (111), in dem R = C&sub4;H&sub9;, werden in 30 ml Isopropanol gelöst, und 2,13 g (0,0142 Mol) L-Weinsäure werden in 20 ml Isopropanol gelöst.
Sobald die beiden Reagenzien sich vollständig aufgelöst haben, werden die Lösungen unter Rühren vermischt.
30 ml Isopropylether werden dann sehr langsam unter starkem Rühren zugegeben, das Gemisch wird für 4 Stunden unter Rühren gehalten und es werden weitere 100 ml Isopropylether zugesetzt.
Es wird ein weißer flockiger Niederschlag erhalten und abfiltriert, in einem Ofen bei 80ºC 3 Stunden getrocknet und dann schließlich gemahlen.
Es werden 5,5 g Produkt mit einer Ausbeute von 82% erhalten.
Schmelzpunkt: 123 bis 124ºC.
Elementaranalyse: Berechnet Gefunden
C 56,5358,9 56,45
H 7,067 7,1062
N 8,9925 8,9320

BEISPIEL 3

HERSTELLUNG EINES SALZES (I), BEI DEM R = C&sub9;H&sub1;&sub9; UND X&supmin; = WEINSÄUREANION

8,8 g (0,0227 Mol) Derivat (III), bei dem R = C&sub9;H&sub1;&sub9;, werden in 50 ml Isopropylether gelöst, und 3,41 g (0,0227 Mol) L-Weinsäure werden in 50 ml Isopropanol gelöst.
Sobald die beiden Reagenzien sich vollständig gelöst haben, werden die Lösungen unter Rühren gemischt und die erhaltene Lösung wird unter Rühren 30 Minuten lang stehengelassen.
Bei Zusatz von 200 ml Diisopropylether fällt dann ein gummiartiger Feststoff aus und wird unter Vakuum 3 Stunden lang bei 70ºC getrocknet.
Der erhaltene trockene Rückstand wird gemahlen und durch Waschen mit Ethylether (für 6 Stunden) gereinigt.
Das Produkt wird abfiltriert und das restliche Lösungsmittel verdampft, wobei 10 g Produkt mit einer Ausbeute von 82% erhalten werden. Schmelzpunkt: 118 bis 120ºC.
Elementaranalyse: Berechnet Gefunden
C 60,34 60,13
H 8,01 7,99
N 7,82 7,87

BEISPIEL 4

HERSTELLUNG EINES SALZES (I), IN DEM R =

UND X&supmin; = WEINSÄUREANION

10,5 g (0,031 Mol) Derivat (III), bei dem R =
werden in einer Mischung aus 20 ml Isopropanol und 50 ml Diisopropylether gelöst, und 4,58 g (0,03 Mol) L-Weinsäure werden in 50 ml Isopropanol gelöst.
Sobald sich die beiden Reagenzien vollständig gelöst haben, werden die Lösungen unter Rühren gemischt und die erhaltene Lösung wird für 30 Minuten unter Rühren stehengelassen.
Bei Zusatz von 200 ml Diisopropylether fällt dann ein gummiartiger Feststoff aus und wird unter Vakuum 3 Stunden lang bei 80ºC getrocknet.
Der erhaltene trockene Rückstand wird gemahlen und durch Waschen mit Ethylether (für etwa 10 Stunden) gereinigt.
Das Produkt wird abfiltriert und das restliche Lösungsmittel verdampft, wobei 9 g Produkt mit einer Ausbeute von 60% erhalten werden. Schmelzpunkt: 150 bis 151ºC.
Elementaranalyse: Berechnet Gefunden
C 58,42 58,35
H 7,10 7,08
N 8,52 8,49

BEISPIEL 5

HERSTELLUNG EINES SALZES (I), IN DEM R = C&sub7;H&sub1;&sub5; UND X&supmin; = MALEINSÄUREANION

1 g (0,0028 Mol) Derivat (III), in welchem R = C7 H&sub1;&sub5;, wird in 20 ml Ethylethyl gelöst, und 0,323 g (0,0028 Mol) Maleinsäure werden in 10 ml Ethylether gelöst. Die beiden Lösungen werden vermischt und unmittelbar danach trennt sich ein gummiartiges Produkt ab, und wird nach dem Dekantieren 2 Stunden lang bei 70ºC getrocknet. 1 g Produkt wird mit einer Ausbeute von 85,5% erhalten.
NMR-Spektrum in CDCl&sub3;: 0,90 (t); 1,35 (s); 1,6 (s); 2,45(m); 2,8 (s); 3,1 (s); 3,25 (d); 3,35-3,7 (m); 5,00 (s); 5,3-5,6 (m); 6,25 (d); 6,45 (s); 6,55 (s); 6,85 (s); 6,9 (dd); 12,5 (s).
Elementaranalyse: Berechnet Gefunden
C 63,16 63,02
H 7,79 7,73
N 8,84 8,75

BEISPIEL 6

HERSTELLUNG EINES SALZES (I), IN DEM R = C&sub7;H&sub1;&sub5; UND X&supmin; = ZITRONENSÄUREANION

1 g (0,0028 Mol) Derivat (III), in welchem R = C&sub7;H&sub1;&sub5;, wird in 20 ml Ethylether gelöst, und 0,588 g (0,0028 Mol) Zitronensäure-Monohydrat werden in 10 ml Ethylether gelöst.
Die beiden Lösungen werden vermischt und unmittelbar danach scheidet sich das Produkt ab, wird nach dem Dekantieren 2 Stunden lang bei 70ºC getrocknet. Es werden 1,2 g Produkt wird mit einer Ausbeute von 75% erhalten.
Elementaranalyse: Berechnet Gefunden
C 56,94 56,85
H 7,56 7,48
N 7,38 7,31

Claims

1. Organische Salze von Physostigminderivaten, die die folgende allgemeine Formel haben:

worin R ein lineares oder verzweigtes C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkyl oder ein Cycloalkyl ist, und X das Anion einer organischen Säure, die aus der aus Weinsäure, Maleinsäure und Zitronensäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist, darstellt.

2. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R gleich C&sub7;H&sub1;&sub5; ist und X&supmin; das Anion der Weinsäure ist.

3. Verfahren zur Herstellung organischer Salze von Physostigminderivaten der folgenden allgemeinen Formel

worin R ein lineares oder verzweigtes C&sub2;-C&sub1;2-Alkyl oder ein Cycloalkyl ist,

und X&supmin; das Anion einer organischen Säure, die aus der aus Weinsäure, Maleinsäure und Zitronensäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist, darstellte gekennzeichnet, durch die folgenden Schritte:

a) Hydrolysieren von Physostigmin in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus der aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Dioxan und Ethylenglykol bestehenden Gruppe, mittels einer 5- bis 30-prozentigen (Gewicht/Gewicht) wäßrigen NaOH- oder KOH-Lösung bei Umgebungstemperatur in Stickstoff-Atomosphäre;

b) Behandeln der so erhaltenen Lösung mit einer starken anorganischen Säure unter Erhalt von Eserolin (II)

welches dann durch Kristallisieren aus einem Gemisch aus aromatischen und aliphatischen Kohlenwasserstoffen gereinigt wird;

c) Umsetzen des gereinigten Eserolin (II), das in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, bei Umgebungstemperatur und in Gegenwart von Spuren von Na oder festem NaOH mit einer Lösung eines Isocyanat der Formel R-N=C=O, in welcher R ein lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl oder Cycloalkyl ist, demselben organischen Lösungsmittel unter Erhalt des entsprechenden Physostigminderivats (III)

in welchem R die vorgenannten Bedeutungen hat; wobei die Isocyanatlösung langsam zu der Eserolinlösung gegeben wird, bis beide Reagenzien in äquimolarem Verhältnis vorliegen;

d) Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschließendem Verdampfen des Lösungsmittels zur Isolierung des Physostigminderivats (III);

e) Lösen des Physostigminderivats (III) in einem organischen Lösungsmittel bis zu einer Menge von 1 Gew.-Teil (III) auf 5 bis 25 Volumenteilen Lösungsmittel und Mischen der erhaltenen Lösung mit einer äquimolaren Menge einer organischen Säure, welche aus der aus Weinsäure, Maleinsäure und Zitronensäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und welche in einem organischen Lösungsmittel in einer Menge von 1 Gew.-Teil Säure pro 5 bis 35 Gew. -Teile Lösungsmittel gelöst ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt c) mit einer wäßrigen IN HCl- Lösung, die mit NaCl gesättigt ist, durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das in Schritt b) verwendete Gemisch aus aromatischen und aliphatischen Kohlenwasserstoffen ein Benzol-Petrolether- Gemisch (1 : 1) ist.

6. Verwendung organischer Salze von Physostigminderivaten, die die folgende allgemeine Formel haben:

worin R ein lineares oder verzweigtes C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkyl oder ein Cycloalkyl ist, und X&supmin; das Anion einer organischen Säure, die aus der aus Weinsäure, Maleinsäure und Zitronensäure bestehenden Gruppe ausgewählt ist, darstellt, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Eigenschaft der Acetylcholinesterase-Hemmung haben.

7. Verwendung des organischen Salzes des Physostigminderivats das die allgemeine Formel (I) hat, worin R ein C&sub7;H&sub1;&sub5; ist, und X das Anion von Weinsäure ist, gemäß Anspruch 6 zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Eigenschaft der Acetylcholinesterase-Hemmung haben.