JPH0826023B2 - フィソスチグミン誘導体の有機塩 - Google Patents
フィソスチグミン誘導体の有機塩Info
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- JPH0826023B2 JPH0826023B2 JP63081443A JP8144388A JPH0826023B2 JP H0826023 B2 JPH0826023 B2 JP H0826023B2 JP 63081443 A JP63081443 A JP 63081443A JP 8144388 A JP8144388 A JP 8144388A JP H0826023 B2 JPH0826023 B2 JP H0826023B2
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C57/13—Dicarboxylic acids
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、フィソスチグミン誘導体の有機塩に関す
る。
る。
さらに詳細には、次ぎの一般式： （式中、Ｒは、直鎖のまたは枝分れしたC2〜C12のアル
キル基またはシクロアルキル基またはアリール基であ
り、X-は、酒石酸、マレイン酸およびくえん酸からなる
群から好ましくは選択される有機酸の陰イオンである）
を有するフィソスチグミン誘導体の有機塩に関する。
キル基またはシクロアルキル基またはアリール基であ
り、X-は、酒石酸、マレイン酸およびくえん酸からなる
群から好ましくは選択される有機酸の陰イオンである）
を有するフィソスチグミン誘導体の有機塩に関する。
本発明は、また、該塩の製造方法およびアセチルコリ
ンエステラーゼ抑制性を有する医薬配合物の製造に該塩
を使用することに関する。
ンエステラーゼ抑制性を有する医薬配合物の製造に該塩
を使用することに関する。
フィソスチグミンの抗コリンエステラーゼ機能は既に
公知である。アルツハイマー型の痴呆で大脳のアセチル
コリン濃度のかなりの減少が起こり、従って、この病状
の治療で、この濃度を増すことのできる薬剤を使用する
ことが有用であることも周知である。
公知である。アルツハイマー型の痴呆で大脳のアセチル
コリン濃度のかなりの減少が起こり、従って、この病状
の治療で、この濃度を増すことのできる薬剤を使用する
ことが有用であることも周知である。
フィソスチグミンがこの目的に対して適するのである
が、フィソスチグミンは、高い毒性、短い作用持続期
間、および特に消化系統に害を与える周辺効果を有して
いる欠点を持っている。
が、フィソスチグミンは、高い毒性、短い作用持続期
間、および特に消化系統に害を与える周辺効果を有して
いる欠点を持っている。
たとえば、イタリー特許出願第No.47780A/84に記載さ
れてるような毒性の低いフィソスチグミン誘導体も公知
である。
れてるような毒性の低いフィソスチグミン誘導体も公知
である。
しかしながら、これらの誘導体は、蝋状の固体の形態
をしているか、または油状で粘度があって、水に不溶で
あり、光と空気に対して安定性に劣るので、これらの誘
導体は、利用にほとんど適しない化学的および物理的な
性質を有しているのである。さらには、記載されている
真空合成操作に基く製造方法は、大規模工業生産での技
術的困難さを意味し、また高純度生成物を得ることを可
能とするものではなく、加えて、イソシアネート毒性の
点でいくらか危険のある操作を伴い、低い反応収量であ
る。
をしているか、または油状で粘度があって、水に不溶で
あり、光と空気に対して安定性に劣るので、これらの誘
導体は、利用にほとんど適しない化学的および物理的な
性質を有しているのである。さらには、記載されている
真空合成操作に基く製造方法は、大規模工業生産での技
術的困難さを意味し、また高純度生成物を得ることを可
能とするものではなく、加えて、イソシアネート毒性の
点でいくらか危険のある操作を伴い、低い反応収量であ
る。
これらの欠点は、本発明に従う式（Ｉ）の塩により、
また関連した製造方法により避けられる。この点に関
し、該塩は、高水溶性であり、光と空気に対して高度に
安定であり、低毒性であり、そして作用持続期間が長
い。
また関連した製造方法により避けられる。この点に関
し、該塩は、高水溶性であり、光と空気に対して高度に
安定であり、低毒性であり、そして作用持続期間が長
い。
さらに、その製造方法は、中間誘導体の精製と結晶化
のための設備の点で、高純度生成物の工業的製造を可能
とする。
のための設備の点で、高純度生成物の工業的製造を可能
とする。
真空操作を伴わない該方法の簡素化は、増加した収量
と、合成での危険の減少をももたらす。
と、合成での危険の減少をももたらす。
本発明にしたがう式（Ｉ）の塩の製造方法はフィソス
チグミンから出発し、次ぎの各段階： ａ）アルカリにより有機溶剤中でフィソスチグミンを加
水分解し、さらに無機酸により処理をしてから結晶化に
より精製してエセロリン（II）： を得る段階； ｂ）有機溶剤中でエセロリンを式Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝０（式
中、Ｒは、直鎖のまたは枝分れしたC2〜C12のアルキル
基またはシクロアルキル基またはアリール基である）の
イソシアネートで処理をして対応するフィソスチグミン
誘導体（III）： （式中、Ｒは、前記の意味を有する）を得る段階；およ
び ｃ）有機溶媒中で該フィソスチグミン誘導体を有機酸で
塩化して塩（Ｉ）を得る段階； で行なわれる。
チグミンから出発し、次ぎの各段階： ａ）アルカリにより有機溶剤中でフィソスチグミンを加
水分解し、さらに無機酸により処理をしてから結晶化に
より精製してエセロリン（II）： を得る段階； ｂ）有機溶剤中でエセロリンを式Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝０（式
中、Ｒは、直鎖のまたは枝分れしたC2〜C12のアルキル
基またはシクロアルキル基またはアリール基である）の
イソシアネートで処理をして対応するフィソスチグミン
誘導体（III）： （式中、Ｒは、前記の意味を有する）を得る段階；およ
び ｃ）有機溶媒中で該フィソスチグミン誘導体を有機酸で
塩化して塩（Ｉ）を得る段階； で行なわれる。
フィソスチグミンは、KOHまたはNaOH水溶液、好まし
くは５〜30重量／重量％のNaOH水溶液を試薬として用い
て室温で、窒素雰囲気下で、メタノール、エタノール、
プロパノール、ジオキサン、エチレングリコール、およ
びイソプロパノールからなる群から選択された有機溶媒
中で、好ましくは無水エタノール中で、加水分解させら
れる。
くは５〜30重量／重量％のNaOH水溶液を試薬として用い
て室温で、窒素雰囲気下で、メタノール、エタノール、
プロパノール、ジオキサン、エチレングリコール、およ
びイソプロパノールからなる群から選択された有機溶媒
中で、好ましくは無水エタノール中で、加水分解させら
れる。
反応が終了したとき、得られた水アルコール溶液を強
い無機酸、好ましくはNaClで飽和させた1NのHCl溶液に
より処理をする。
い無機酸、好ましくはNaClで飽和させた1NのHCl溶液に
より処理をする。
溶液を処理して得た生成物を、芳香族炭化水素と脂肪
族炭化水素の混合物から、好ましくは1:1ベンゼン／石
油エーテル混合物から結晶化して、純粋な状態のエセロ
リン（II）を得る。
族炭化水素の混合物から、好ましくは1:1ベンゼン／石
油エーテル混合物から結晶化して、純粋な状態のエセロ
リン（II）を得る。
エセロリンのイソシアネートでの処理では、２つの試
薬は、それぞれを有機溶剤たとえばエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン
または石油エーテル、好ましくはエチルエーテル中に溶
解または懸濁させ、次ぎに室温で窒素雰囲気下での操作
でエセロリン溶液に加え（NaOH、KOH、NaHCO3、Na2C
O3、CH3COONa、およびNaから選択したアルカリ性物質好
ましくはNaの痕跡量）、ジイソシアネートの溶液をエセ
ロリンの溶液にゆっくりと加え２つの試薬のモル比が等
しくなるようにする。反応が終了したら、この混合物を
水洗し、水を除去し、次ぎに反応溶剤を蒸発させフィソ
スチグミン誘導体（III）を乾燥状態で得る。
薬は、それぞれを有機溶剤たとえばエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン
または石油エーテル、好ましくはエチルエーテル中に溶
解または懸濁させ、次ぎに室温で窒素雰囲気下での操作
でエセロリン溶液に加え（NaOH、KOH、NaHCO3、Na2C
O3、CH3COONa、およびNaから選択したアルカリ性物質好
ましくはNaの痕跡量）、ジイソシアネートの溶液をエセ
ロリンの溶液にゆっくりと加え２つの試薬のモル比が等
しくなるようにする。反応が終了したら、この混合物を
水洗し、水を除去し、次ぎに反応溶剤を蒸発させフィソ
スチグミン誘導体（III）を乾燥状態で得る。
フィソスチグミン誘導体（III）を有機酸で塩化する
のには、該誘導体を、エチルエーテル、エタノール、メ
タノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテ
ル、またはこれらの混合物から選択した有機溶媒中に、
好ましくはイソプロピルエーテルまたはイソプロピルア
ルコールまたはこれらの混合物中に、溶解させ、そし
て、有機酸は、エタノール、メタノール、イソプロピル
アルコール、またはエチルエーテルに、好ましくはイソ
プロピルアルコールに溶解させる。
のには、該誘導体を、エチルエーテル、エタノール、メ
タノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテ
ル、またはこれらの混合物から選択した有機溶媒中に、
好ましくはイソプロピルエーテルまたはイソプロピルア
ルコールまたはこれらの混合物中に、溶解させ、そし
て、有機酸は、エタノール、メタノール、イソプロピル
アルコール、またはエチルエーテルに、好ましくはイソ
プロピルアルコールに溶解させる。
これらの溶液を得るのには、フィソスチグミン誘導体
1g当り溶剤５〜25mlおよび有機酸1g当り溶剤５〜35mlを
用いるようにする。
1g当り溶剤５〜25mlおよび有機酸1g当り溶剤５〜35mlを
用いるようにする。
２つの試薬が完全に溶解したら、溶液を２つの試薬を
等モル量として室温で、攪拌して混合する。
等モル量として室温で、攪拌して混合する。
塩は、自然に沈澱させるか、またはフィソスチグミン
誘導体を溶解するのに用いた溶剤の容量の３〜５倍の容
量の、必要に応じて加える適当な溶剤特にイソプロピル
エーテルの添加により沈殿 沈殿は、混合直後、または30分〜５時間の間に起こ
る。
誘導体を溶解するのに用いた溶剤の容量の３〜５倍の容
量の、必要に応じて加える適当な溶剤特にイソプロピル
エーテルの添加により沈殿 沈殿は、混合直後、または30分〜５時間の間に起こ
る。
生成物は、濾過により回収し、60〜90℃の温度で乾燥
させる。必要に応じて生成物は、乾燥前または乾燥後に
適当な無極性溶剤または中極性溶剤（medium polar s
olvent）、特にエチルエーテルにより洗浄することによ
り精製する。いくつかの場合では、生成物は粉砕を必要
とする。
させる。必要に応じて生成物は、乾燥前または乾燥後に
適当な無極性溶剤または中極性溶剤（medium polar s
olvent）、特にエチルエーテルにより洗浄することによ
り精製する。いくつかの場合では、生成物は粉砕を必要
とする。
このようにして、一般式（Ｉ）のフィソスチグミンの
有機酸塩が、高収量で、高純度、非吸湿性の粉砕した固
体の形態として、空気と光に対して高度な安定さをもっ
て得られる。
有機酸塩が、高収量で、高純度、非吸湿性の粉砕した固
体の形態として、空気と光に対して高度な安定さをもっ
て得られる。
アセチルコリンエステラーゼ抑制活性の評価（酵素とし
ての用量決定） 雄CD/SDラットの脳中でのアセチルコリンエステラー
ゼ活性への効果を、塩（Ｉ）（式中、Ｒは、C7H15、C4H
9、およびC9H9であり、X-は、酒石酸陰イオンである）
についてと、比較としてのフィソスチグミンについて評
価した。試験した生成物は、ラットを18時間絶食させて
から胃プローブにより水溶液の形でラットに経口的に投
与した。
ての用量決定） 雄CD/SDラットの脳中でのアセチルコリンエステラー
ゼ活性への効果を、塩（Ｉ）（式中、Ｒは、C7H15、C4H
9、およびC9H9であり、X-は、酒石酸陰イオンである）
についてと、比較としてのフィソスチグミンについて評
価した。試験した生成物は、ラットを18時間絶食させて
から胃プローブにより水溶液の形でラットに経口的に投
与した。
生理的溶液を経口的に投与したラットのグループを対
照とした。試験した生成物での処理の後、ラットは、各
時間に、断頭した。脳を分け、脳へのアセチルコリンエ
ステラーゼの活性を、エルマン（Elluman）ら｛エルマ
ン・G.L.、カートニー・K.D.、アンドレス・V.、フェザ
ーストン・R.M.、アセチルコリンエステラーゼ活性の新
規な迅速比色定量、生化学薬学、1961、７、88（Ellma
n,G.L.,Courtney,K.D.,Andres,V.,Featherstone,R.M.,A
New and Rapid Colorimetric Determination of Acety
lcholinesterase Activity.Biochem.Pharm.,1961,7,8
8）｝により記載された方法により評価した。
照とした。試験した生成物での処理の後、ラットは、各
時間に、断頭した。脳を分け、脳へのアセチルコリンエ
ステラーゼの活性を、エルマン（Elluman）ら｛エルマ
ン・G.L.、カートニー・K.D.、アンドレス・V.、フェザ
ーストン・R.M.、アセチルコリンエステラーゼ活性の新
規な迅速比色定量、生化学薬学、1961、７、88（Ellma
n,G.L.,Courtney,K.D.,Andres,V.,Featherstone,R.M.,A
New and Rapid Colorimetric Determination of Acety
lcholinesterase Activity.Biochem.Pharm.,1961,7,8
8）｝により記載された方法により評価した。
試験した生成物で処理したラットの脳中のアセチルコ
リンエステラーゼの百分率の変化を生理的溶液で処理し
たラット（対照グループ）の脳中のアセチルコリンエス
テラーゼの百分率と比較計算して、得られた結果を表１
にまとめた。
リンエステラーゼの百分率の変化を生理的溶液で処理し
たラット（対照グループ）の脳中のアセチルコリンエス
テラーゼの百分率と比較計算して、得られた結果を表１
にまとめた。
得られた結果は、ラットに対して経口投与した場合、
本発明の塩はフィソスチグミンを投与したときに観察さ
れる場合に匹敵する能力の大脳のアセチルクロリンエス
テラーゼ抑制作用をもたらし、しかもその作用がかなり
長くなる利点を有することを示している。
本発明の塩はフィソスチグミンを投与したときに観察さ
れる場合に匹敵する能力の大脳のアセチルクロリンエス
テラーゼ抑制作用をもたらし、しかもその作用がかなり
長くなる利点を有することを示している。
ラット中の該塩の毒性（LD50は、塩、＊＊、＊、およ
び＊＊＊のそれぞれに対する６、20、50mg/kg/osに等し
い）がフィソスチグミンの毒性よりかなり低いことが強
調されねばならない。
び＊＊＊のそれぞれに対する６、20、50mg/kg/osに等し
い）がフィソスチグミンの毒性よりかなり低いことが強
調されねばならない。
次ぎの例は、本発明に従う塩（Ｉ）を製造する方法を
示すためのものである（本発明を限定するものではな
い）。
示すためのものである（本発明を限定するものではな
い）。
例１ Ｒ＝C7H15でX-＝酒石酸陰イオンの塩（Ｉ）の製造 ａ）エセロリン（II）の製造 フィソスチグミン15g（0.545モル）と無水エタノール
を、厳格な窒素雰囲気下に保った３つ首の500mlフラス
コに入れる。
を、厳格な窒素雰囲気下に保った３つ首の500mlフラス
コに入れる。
フィソスチグミンが完全に溶解したとき予め窒素を通
気して空気を追い出しておいた10重量／重量％のNaOH溶
液70mlを加えた。
気して空気を追い出しておいた10重量／重量％のNaOH溶
液70mlを加えた。
加水分解反応は、僅かに発熱する。混合物は、１〜２
時間の暫くの間窒素を流して、室温で攪拌しておく。次
ぎに1NのHCl約190mlを、水アルコール溶液に溶液を飽和
させるような量のNaClと共に加える。
時間の暫くの間窒素を流して、室温で攪拌しておく。次
ぎに1NのHCl約190mlを、水アルコール溶液に溶液を飽和
させるような量のNaClと共に加える。
次ぎに反応混合物を、分液漏斗にあけてから、約500m
lのエチルエーテルを加える。
lのエチルエーテルを加える。
混合物を攪拌し、水性（赤色）相を分離させる。
NaClで飽和させた水で繰り返して洗浄して、有機相の
色が完全に消失するようにしてから、有機相をNa2SO4で
乾燥させ、次ぎにエーテルを減圧下で蒸発させる。ピン
ク色を帯びた白色の固体が分離するので、これを1:1ベ
ンゼン／石油エーテル（B.P.:40〜60℃）から結晶化さ
せる。
色が完全に消失するようにしてから、有機相をNa2SO4で
乾燥させ、次ぎにエーテルを減圧下で蒸発させる。ピン
ク色を帯びた白色の固体が分離するので、これを1:1ベ
ンゼン／石油エーテル（B.P.:40〜60℃）から結晶化さ
せる。
微結晶性の粉状の白色生成物（II）が、90％の収率で
得られる。生成物の純度は、TLCにより調べる;M.P.129
℃。
得られる。生成物の純度は、TLCにより調べる;M.P.129
℃。
ｂ）Ｒ＝C7H15であるフィソスチグミン誘導体（III）の
製造 エセロリン10g（0.0458モル）とエチルエーテル300ml
を、機械的攪拌器を有する１のフラスコに入れ窒素雰
囲下に保つ。
製造 エセロリン10g（0.0458モル）とエチルエーテル300ml
を、機械的攪拌器を有する１のフラスコに入れ窒素雰
囲下に保つ。
次ぎに、少量（約300mg）のNaを加える。Naの存在
は、ポリアルキル化生成物の形成を防ぐので、反応を所
望生成物の方向に向ける。
は、ポリアルキル化生成物の形成を防ぐので、反応を所
望生成物の方向に向ける。
エセロリンのほとんどが溶解したとき、エチルエーテ
ル約50mlに溶解させたヘプチルイソシアネートの等モル
量を滴下漏斗により加える。添加は、エセロリンに関し
てイソシアネートが不足するようにゆっくりと行なう。
ル約50mlに溶解させたヘプチルイソシアネートの等モル
量を滴下漏斗により加える。添加は、エセロリンに関し
てイソシアネートが不足するようにゆっくりと行なう。
添加が完了したなら、反応混合物を５分から30分の間
室温で攪拌しておく。
室温で攪拌しておく。
反応の進行は、TLCで追う。
エセロリンが完全に消失したとき、未精製反応混合物
を分液漏斗に入れ、水が無色となるまで水で数回洗浄す
る。
を分液漏斗に入れ、水が無色となるまで水で数回洗浄す
る。
エーテル溶液をN2SO4で乾燥させた後、エーテルを減
圧下で蒸発させる。
圧下で蒸発させる。
誘導体（III）が、80〜90％の収率で得られる。
得られる生成物の分光データ（NMR、1R、UV、MASS）
と分析データ（元素分析）は、Ｒ＝C7H15である誘導体
（III）に一致する。
と分析データ（元素分析）は、Ｒ＝C7H15である誘導体
（III）に一致する。
同様に操作して、エセロリンを適当なイソシアネート
と反応させて、Ｒ＝C4H9、C9H19および のフィソスチグミン誘導体（III）が得られた。
と反応させて、Ｒ＝C4H9、C9H19および のフィソスチグミン誘導体（III）が得られた。
ｃ）Ｒ＝C7H15でX-＝酒石酸陰イオンの塩（Ｉ）の製造 Ｒ＝C7H15の誘導体（III）10g（0.0278モル）をジイ
ソプロピルエーテル80mlに溶解させ、Ｌ−酒石酸4.17g
（0.0278モル）をイソプロピルアルコール80mlに溶解さ
せる。
ソプロピルエーテル80mlに溶解させ、Ｌ−酒石酸4.17g
（0.0278モル）をイソプロピルアルコール80mlに溶解さ
せる。
２つの試薬が完全に溶解したとき、これらの溶液を攪
拌下で混合する。
拌下で混合する。
約30分後、微結晶質の粉末白色固体が沈殿しはじめ
る。
る。
塩の沈殿が完了したら、100mlのジイソプロピルエー
テルをその混合物に加え、約１時間攪拌する。
テルをその混合物に加え、約１時間攪拌する。
次ぎに塩を濾過し、80℃で約２時間乾燥する。
生成物13gが、91％の収率で得られる。M.P.122〜123
℃。
℃。
元素分析： 計算値 実験値 Ｃ58.9 58.82 Ｈ7.67 7.62 Ｎ8.25 8.20 得られる塩は、微結晶質の粉末で、水に対する溶解性
が70％であり、対応する塩化してない誘導体は低融点の
不溶性の蝋状固体である。この塩について、基準として
TMSを用いたCDC13中のNMRスペクトル（第１図）、ヌジ
ョール（Nujol）中のI.R.スペクトル（第２図）およびU
Vスペクトル（水溶液20γ/ml）（第３図）を付する。
が70％であり、対応する塩化してない誘導体は低融点の
不溶性の蝋状固体である。この塩について、基準として
TMSを用いたCDC13中のNMRスペクトル（第１図）、ヌジ
ョール（Nujol）中のI.R.スペクトル（第２図）およびU
Vスペクトル（水溶液20γ/ml）（第３図）を付する。
例２ Ｒ＝C4H9でX-＝酒石酸陰イオンの塩（Ｉ）の製造 Ｒ＝C4H9である誘導体（III）4.5g（0.0142モル）を3
0mlのイソプロパノールに溶解させ、Ｌ−酒石酸2.13g
（0.0142モル）をイソプロパノール20mlに溶解させる。
0mlのイソプロパノールに溶解させ、Ｌ−酒石酸2.13g
（0.0142モル）をイソプロパノール20mlに溶解させる。
２つの試薬が完全に溶解したら、これらの溶液を攪拌
下で混合する。
下で混合する。
30mlのイソプロピルエーテルを、強力に攪拌しつつゆ
っくりと加え、混合物を４時間攪拌し続けてから、さら
に100mlのイソプロピルエーテルを加える。
っくりと加え、混合物を４時間攪拌し続けてから、さら
に100mlのイソプロピルエーテルを加える。
白色フレーク状の沈殿が得られるので、濾過してか
ら、オーブン中で80℃で３時間乾燥し、次ぎに微粉砕す
る。
ら、オーブン中で80℃で３時間乾燥し、次ぎに微粉砕す
る。
5.5gの生成物が収率82％で得られる。M.P.123〜124
℃。
℃。
元素分析： 計算値 実験値 Ｃ56.53 56.45 Ｈ7.07 7.10 Ｎ8.99 8.93 例３ Ｒ＝C9H19でX-＝酒石酸陰イオンの塩（Ｉ）の製造 Ｒ＝C9H19である誘導体（III）8.8g（0.0227モル）を
イソプロピルエーテル50mlに溶解させ、Ｌ−酒石酸3.41
g（0.0227モル）をイソプロパノール50mlに溶解させ
る。
イソプロピルエーテル50mlに溶解させ、Ｌ−酒石酸3.41
g（0.0227モル）をイソプロパノール50mlに溶解させ
る。
２つの試薬が完全に溶解したら、これらの溶液を攪拌
下で混合し、得られる溶液を30分間攪拌する。
下で混合し、得られる溶液を30分間攪拌する。
200mlのジイソプロピルエーテルを加えると、ガム様
の固体が沈殿しするので、これを３時間70℃で減圧下で
乾燥する。
の固体が沈殿しするので、これを３時間70℃で減圧下で
乾燥する。
得られる乾燥残留物を粉砕してから、エチルエーテル
で洗浄（６時間）して精製する。
で洗浄（６時間）して精製する。
生成物を濾過し、残留溶剤を蒸発させることにより生
成物10gが収率82％で得られる。M.P.118〜120℃。
成物10gが収率82％で得られる。M.P.118〜120℃。
元素分析： 計算値 実験値
Ｃ60.34 60.13 Ｈ8.01 7.99 Ｎ7.82 7.87 例４ でX-＝酒石酸陰イオンの塩（Ｉ）の製造 である誘導体（III）10.5g（0.031モル）を20mlのイソ
プロパノールと50mlのジイソプロピルエーテルとからな
る混合物に溶解させ、Ｌ−酒石酸4.58g（0.03モル）を
イソプロパノール50mlに溶解させる。
Ｃ60.34 60.13 Ｈ8.01 7.99 Ｎ7.82 7.87 例４ でX-＝酒石酸陰イオンの塩（Ｉ）の製造 である誘導体（III）10.5g（0.031モル）を20mlのイソ
プロパノールと50mlのジイソプロピルエーテルとからな
る混合物に溶解させ、Ｌ−酒石酸4.58g（0.03モル）を
イソプロパノール50mlに溶解させる。
２つの試薬が完全に溶解したら、これらの溶液を攪拌
下で混合し、得られる溶液を30分間攪拌する。
下で混合し、得られる溶液を30分間攪拌する。
200mlのジイソプロピルエーテルを加えると、ガム様
の固体が沈殿するので、これを３時間80℃で減圧下で乾
燥する。
の固体が沈殿するので、これを３時間80℃で減圧下で乾
燥する。
得られる乾燥残留物を粉砕してから、エチルエーテル
で洗浄（約10時間）して精製する。
で洗浄（約10時間）して精製する。
生成物を濾過し、残留溶剤を蒸発させることにより生
成物9gが収率60％で得られる。M.P.150〜151℃。
成物9gが収率60％で得られる。M.P.150〜151℃。
元素分析： 計算値 実験値 Ｃ58.42 58.35 Ｈ7.10 7.08 Ｎ8.52 8.49 例５ Ｒ＝C7H15でX-＝マレイン陰イオンの塩（Ｉ）の製造 Ｒ＝C7H15である誘導体（III）1g（0.0028モル）をエ
チルエーテル20mlに溶解させ、マレイン酸0.323g（0.00
28モル）をエチルエーテル10mlに溶解させる。
チルエーテル20mlに溶解させ、マレイン酸0.323g（0.00
28モル）をエチルエーテル10mlに溶解させる。
２つの溶液を混合すると、ただちにガム様の生成物が
分離するので、これをデカンテーションしてから70℃で
２時間乾燥する。1gの生成物が収率85.5％で得られる。
分離するので、これをデカンテーションしてから70℃で
２時間乾燥する。1gの生成物が収率85.5％で得られる。
元素分析： 計算値 実験値 Ｃ63.16 63.02 Ｈ7.79 7.73 Ｎ8.84 8.75 例６ Ｒ＝C7H15でX-＝くえん酸イオンの塩（Ｉ）の製造 Ｒ＝C7H15である誘導体（III）1g（0.0028モル）をエ
チルエーテル20mlに溶解させ、くえん酸一水塩0.588g
（0.0028モル）をエチルエーテル10mlに溶解させる。
チルエーテル20mlに溶解させ、くえん酸一水塩0.588g
（0.0028モル）をエチルエーテル10mlに溶解させる。
２つの溶液を混合すると、ただちに生成物が分離する
ので、これをデカンテーションしてから70℃で２時間乾
燥する。1.2gの生成物が収率75％で得られる。
ので、これをデカンテーションしてから70℃で２時間乾
燥する。1.2gの生成物が収率75％で得られる。
元素分析： 計算値 実験値 Ｃ56.94 56.85 Ｈ7.56 7.48 Ｎ7.38 7.31
第１図、第２図及び第３図は実施例１の生成物（Ｉ）の
NMRスペクトル、I.R.スペクトル及びUVスペクトルをそ
れぞれ表わす。
NMRスペクトル、I.R.スペクトル及びUVスペクトルをそ
れぞれ表わす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シー・メローニ イタリア国、ミラノ、メダ、ヴィア・レオ ナルド・ダ・ヴィンチ 69 (72)発明者 エス・マイオラーナ イタリア国、ローマ、ヴィア・ドン・シ ー．ポッロ ６ (72)発明者 エム・ブルファーニ イタリア 国、ローマ、ヴィ．レ・アル ド・モロ 28 (72)発明者 エム・ポンポーニ イタリア国、ルニジアーナ、カゾーラ、ヴ ィ．レ・パオロ・オルランド 41 (72)発明者 アール・ベルナルディ イタリア国、ミラノ、マッサ・カッラー ラ、アルティリアーノ 15 (72)発明者 ピー・ルガルリ イタリア国、イゾラ・エス．アントニー オ、ヴィア・エフ・ショパン89 (72)発明者 ピー・ジー・パジェラ イタリア国、フラツ、カプラグリア 56 (56)参考文献 特開 昭60−208982（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−112897（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−23881（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】次ぎの一般式： （式中、Ｒは、直鎖のまたは枝分れしたC2〜C12のアル
キル基またはシクロアルキル基であり、X-は、酒石酸、
マレイン酸およびくえん酸からなる群から選択された有
機酸の陰イオンである）を有するフィソスチグミン誘導
体の有機塩。 - 【請求項２】Ｒが、C7H15であり、X-が、酒石酸の陰イ
オンである特許請求の範囲第１項記載の塩。 - 【請求項３】次ぎの一般式： （式中、Ｒは、直鎖のまたは枝分れしたC2〜C12のアル
キル基またはシクロアルキル基であり、X-は、酒石酸、
マレイン酸およびくえん酸からなる群から選択された有
機酸の陰イオンである）を有するフィソスチグミン誘導
体の有機塩の製造方法であり、次ぎの各段階： ａ）メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ジオキサンおよびエチレングリコールからな
る群から選択された有機溶媒中、窒素雰囲気下、室温
で、５〜30重量／重量％のNaOHまたはKOH水溶液により
フィソスチグミンを加水分解する段階； ｂ）このようにして得られた溶液を強無機酸により処理
してエセロリン（II）を得、 さらに芳香族および脂肪族炭化水素の混合物から結晶化
により精製する段階； ｃ）室温で、窒素雰囲気下、痕跡量のNaまたは固体のNa
OHの存在下、有機溶媒に溶解した精製済みエセロリン
（II）と、式Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝０（式中、Ｒは、直鎖のまた
は枝分れしたC2〜C12のアルキル基またはシクロアルキ
ル基である）のイソシアネートの同じ有機溶媒の溶液を
反応させて、対応するフィソスチグミン誘導体（II
I）： （式中、Ｒは、前記の意味を有する）を得、 次いでイソシアネートの該溶液をエセロリンの溶液へ２
つの試薬が等モル比になるまでゆっくり加える段階； ｄ）反応生成混合物を水で洗浄し、次いで溶媒を蒸発さ
せてフィソスチグミン誘導体（III）を回収する段階；
および ｅ）該フィソスチグミン誘導体（III）を有機溶媒中
に、溶媒５容量部ないし25容量部に対して誘導体（II
I）１重量部の割合で溶解し、次いで得られた溶液を等
モルの酒石酸、マレイン酸およびくえん酸からなる群か
ら選択された有機酸、該酸は有機溶媒５ないし35容量部
に対して酸１重量部の割合で溶解している、と混合する
段階； からなることを特徴とするフィソスチグミン誘導体の有
機塩製造方法。 - 【請求項４】前記ｂ）段階が、NaClで飽和した1NのHCl
水溶液により行なわれる特許請求の範囲第３項記載の方
法。 - 【請求項５】前記ｂ）段階で使用される芳香族および脂
肪族炭化水素の混合物が、1:1ベンゼン／石油エーテル
混合物である特許請求の範囲第３項記載の方法。 - 【請求項６】次ぎの一般式： （式中、Ｒは、直鎖のまたは枝分れしたC2〜C12のアル
キル基またはシクロアルキル基であり、X-は、酒石酸、
マレイン酸およびくえん酸からなる群から選択された有
機酸の陰イオンである）を有するフィソスチグミン誘導
体の有機塩を含有することを特徴とする、アセチルコリ
ンエステラーゼ抑制性医薬組成物。 - 【請求項７】Ｒが、C7H15であり、X-が、酒石酸の陰イ
オンである一般式（Ｉ）のフィソスチグミン誘導体の有
機塩を含有することを特徴とする特許請求の範囲第６項
記載の組成物。
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|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| US5187165A (en) * | 1987-05-15 | 1993-02-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles |
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| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
| US5177101A (en) * | 1989-11-30 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
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| IT1251166B (it) * | 1991-08-09 | 1995-05-04 | Chiesi Farma Spa | Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
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-
1988
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