KR20100110319A - 2-(1차/2차 아미노)히드로카르빌)-카르바모일-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0.]헵탄-6-술폰산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

2-(1차/2차 아미노)히드로카르빌)-카르바모일-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0.]헵탄-6-술폰산 유도체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20100110319A
KR20100110319A KR1020107014760A KR20107014760A KR20100110319A KR 20100110319 A KR20100110319 A KR 20100110319A KR 1020107014760 A KR1020107014760 A KR 1020107014760A KR 20107014760 A KR20107014760 A KR 20107014760A KR 20100110319 A KR20100110319 A KR 20100110319A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
compound
linker
carbonyl
Prior art date
Application number
KR1020107014760A
Other languages
English (en)
Inventor
에릭 드자브르
플로리앙 리샬르
Original Assignee
바실리어 파마슈티카 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바실리어 파마슈티카 아게 filed Critical 바실리어 파마슈티카 아게
Publication of KR20100110319A publication Critical patent/KR20100110319A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

하기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법으로서
Figure pct00102

[식 중, ALINKERB 는 화학식 (Ⅴ): A[G1 - G2*- G3]B 의 링커 부분을 나타내고 (식 중, A 및 B 는 화학식 (Ⅰ) 중 화학식 (Ⅴ) 의 기의 배향을 나타내고; G1, G2 및 G3 은 본원에 기재되어 있는 특정 의미를 갖고, 존재 또는 부재할 수 있고, 단 G1 또는 G3 중 하나 이상이 존재하고; 상기 링커기는 더욱이 상기 화학식 (Ⅵ) 의 하나 이상의 기 및/또는 다른 치환기를 임의 함유할 수 있음); R1 은 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고; R2 는 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고; R3 은, 각 경우에 독립적으로, 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고; x 는 0 또는 1 이고; y 는 0 또는 1 이고; z 는, 각 경우에 독립적으로, 0 또는 1 이며;
Figure pct00103
는 ALINKERB 부분의 1차, 2차 또는 3차 탄소 원자와 인접 질소 원자 사이의 단일 결합을 나타냄),
(A) 상기 화학식 (Ⅱ) 의 화합물이 상기 화학식 (Ⅲ) 의 화합물 (식 중, Pr 은 t-부틸옥시 카르보닐 (t-Boc), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸옥시 카르보닐 (Bpoc), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸옥시 카르보닐 (Adpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸옥시 카르보닐 (t-Bumeoc), 1-아다만틸옥시 카르보닐 (Adoc), p-메톡시벤질옥시 카르보닐 (Moz), o,p-디메톡시벤질옥시 카르보닐로부터 선택되는 아미노 보호기를 나타내고, ALINKERB 는 상기 화학식 (Ⅵ) 의 하나 이상의 임의의 기가 상기 화학식 (Ⅶ) 의 기로 대체될 수 있다는 것을 제외하고 화학식 (Ⅰ) 에서와 동일한 의미를 갖고, R1; R2; R3; x; y; z 및
Figure pct00104
는, 각 경우에, 화학식 (Ⅰ) 에서와 동일한 의미를 갖고, Pr 은 상기 정의된 바와 같음) 과 염기의 존재 하에 2극성 비양성자성 용매에서 반응하여 상기 화학식 (Ⅳ) 의 화합물을 수득하는 단계 (식 중, Pr; ALINKERB; R1; R2; R3; x; y; z; 및

Description

2-(1차/2차 아미노)히드로카르빌)-카르바모일-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0.]헵탄-6-술폰산 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-(PRIMARY/SECONDARY AMINO)HYDROCARBYL)-CARBAMOYL-7-OXO-2,6-DIAZA-BICYCLO[3.2.0.]HEPTANE-6-SULFONIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
ALINKERB 는 하기 화학식의 링커 부분을 나타내고:
Figure pct00002
(식 중,
A 및 B 는 화학식 (Ⅰ) 중 화학식 (Ⅴ) 의 기의 배향을 나타내고;
G1, G2 또는 G3 은 존재 또는 부재할 수 있고, 단, G1 또는 G3 중 하나 이상이 존재함);
G1 은, x 가 1 이고 y 가 1 이고 G2 및 G3 이 부재하거나 또는 x 가 1 이고 G2 및/또는 G3 이 존재하는 경우, C6-C14아릴렌; 포화 또는 비방향족 불포화 C3-C9시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로디일기 (이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 나타내거나;
x 가 0 이고 y 가 1 이고 G2 및 G3 이 부재하거나 또는 x 가 0 이고 G2 및/또는 G3 이 존재하는 경우,
Figure pct00003
기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하거나;
x 가 0 이고 y 가 0 이고 G2 및 G3 이 부재하는 경우,
Figure pct00004
및
Figure pct00005
기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하고;
G2 는 하기로부터 선택되는 기를 나타내고:
-(CnH2n)-; -(NH)-; -(C=O)-; -(C=O)NH-*; -HN(C=O)-*; -HN(C=O)NH-; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-(C=O)NH-*; -HN(C=O)-[CnH2n]-X]m-(CnH2n)-*; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)-*; -(O=C)NH-[CnH2n]-X]m-(CnH2n)-*; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)NH-*, 및 -HN(C=O)NH--(CnH2n)-[X-CnH2n]m-*
(식 중,
* 는 * 로 화학식 (Ⅴ) 에서 나타내는 G2 의 결합을 나타내고,
X 는, 각 경우에 독립적으로, -O-; -NH-; -(C=O)NH-; -NH(C=O)-; -(C=O)O-; -O(C=O)-; -NH(C=O)NH-; -NH(C=O)O- 또는 -O(C=O)NH- 를 나타내고,
n 은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4, 특히 2 이고;
m 은 0, 1, 2 또는 3, 특히 0 또는 1 임);
G3 은, y 가 1 이고 G1 및/또는 G2 가 존재하는 경우, C6-C14아릴렌; 포화 또는 비방향족 불포화 C3-C9시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로디일기 (이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 나타내거나,
y 가 0 이고 x 가 1 이고 G1 및 G2 가 부재하거나 y 가 0 이고 G1 및/또는 G2 가 존재하는 경우,
Figure pct00006
기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하고,
상기 링커기는 더욱이 하나 이상의 하기 화학식의 기 및/또는 다른 치환기를 임의 함유할 수 있고:
Figure pct00007
;
R1 은 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고;
R3 은, 각 경우에 독립적으로, 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고;
x 는 0 또는 1 이고;
y 는 0 또는 1 이고;
z 는, 각 경우에 독립적으로, 0 또는 1 이며;
Figure pct00008
는 ALINKERB 부분의 1차, 2차 또는 3차 탄소 원자와 인접 질소 원자 사이의 단일 결합을 나타냄].
화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 이의 제조는 당업계에 알려져 있고, 예를 들어 WO 2007/065288 A2; [J. Med. Chem. 1988, 3961] 또는 WO2008/039420 에 기재되어 있으며, 이들 내용은 본 출원에 분명하게 포함된다고 고려된다.
[J. Med. Chem. 1988, 3961-3971] 에는 화학식 (Ⅱ) 의 화합물과 화학식 (Ⅲ') 의 벤질-보호된 유도체를 반응시켜 화학식 (Ⅳ') 의 화합물을 산출하는 것이 개시되어 있다 (하기 도식 1 참조). 이러한 화합물은 이어서 50 ℃ 에서 HCl 의 존재 하에 Pd/C 에서 수소화되어 탈보호되고, 촉매는 여과 제거된 후, 생성물은 정제된다.
WO2008/039420 에는 화학식 (Ⅱ) 의 화합물과 화학식 (Ⅲ') 의 벤질옥시카르보닐-보호된 유도체를 반응시켜 화학식 (Ⅳ') 의 화합물을 산출하는 것이 개시되어 있다. 이러한 화합물은 이어서 Pd/C 에서 수소화되어 탈보호되고, 촉매는 여과 제거된 후, 생성물은 정제된다.
그러나, 촉매로서 Pd 를 이용하는 탈보호는, 특히 제조 방법의 가장 마지막 단계에서 적용되는 경우, 최종 생성물로부터 Pd 를 약학적 규제 권한에 의해 요구되는 정도로 제거하는 것이 곤란하다는 단점을 가진다. 그러므로, 합법적 요건에 준수하기 위해 API 의 Pd 수준을 충분히 감소시키기 위한 정교하고 복잡한 정제 단계를 수행하는 것이 종종 필요하다.
[도식 1]
Figure pct00009
상이한 산은 또한 산성 조건 하에서 특정 아미노 보호기를 제거하는데 사용될 수 있다. 트리플루오로아세트산 및 HCl 은 주로 이러한 목적에 사용된다. 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 상응하는 종래의 대규모 제조 방법은 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵탄-6-술폰산 (Ⅱ) 으로부터 시작하는 합성을 사용하고, 적절한 화학식 (A) 의 숙신이미딜 유도체와 상기 화합물을 반응시킨다. 화학식 (A) 의 화합물의 LINKER 에 결합된 말단 아미노기는 반응 동안 아미노 보호기로 보호되지 않는다 (도식 2).
[도식 2]
Figure pct00010
도식 2 에 따라 화합물 (Ⅳ) 와 TFA (트리플루오로아세트산) 또는 수성 HCl 을 반응시키는 것과 같은 통상적인 방법으로 수행할 때, 화합물 (Ⅱ) 와 반응하기 전에 화합물 (Ⅲ") 의 탈보호가 필요한데, 이러한 산을 이용한 탈보호가 생성물 (Ⅰ) 의 상당한 분해를 일으키기 때문이다. 그러므로, 화학식 (Ⅰ) 의 충분히 순수한 반응 생성물의 제조를 보장하기 위해 생성물은 그 자체로 추가 방법에 사용될 수 없지만 그 전에 정제되어야 한다. 이러한 정제는 대규모 제조에서 일반적으로 간편하지 않은 크로마토그래피 방법 (예, 대량의 실리카 겔 및 큰 부피의 용매의 증발이 필요함) 을 사용하여야만 수행될 수 있다. 더욱이 TFA 는 일반적으로 해롭다고 고려되고, 이의 흡입 및 따라서 이의 환경으로의 방출은 위험할 수 있다.
도식 2 에서와 같이 비보호된 화합물 (A) 의 사용 필요성은 더욱이 화합물 (A) 와 그 자체의 부반응에 의해 야기되는 상기 화합물의 손실을 보상하기 위해 화합물 (A) 가 상당한 과량의, 통상적으로 약 40 몰% 이상으로 사용되어야 하는 단점을 가진다. 필요한 과량의 화합물 (A) 는 제조 비용을 증가시키고, 수득된 부생성물은 최종 생성물에 대한 불순물의 추가 공급원이며 제거되어야 한다.
유사한 이유로, 화학식 (Ⅱ) 의 화합물과 화합물 (Ⅲ') 를 직접 반응시키고 통상적으로 TFA 또는 HCl 로 반응 생성물을 탈보호시키는 것이 통상적인 산업 실시에서 가능하지 않는데 탈보호가 최종 생성물의 오히려 강한 분해를 일으킬 수 있기 때문이고, 따라서 대규모 제조에 현실적으로 적합하지 않은 정교하고 복잡한 생성물의 정제를 다시 필요로 한다.
특히, 대규모 제조의 관점에서, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 선행 기술 제조 방법의 또다른 유의한 단점은 아세토니트릴과 물의 혼합물인 용매계이다. 이러한 혼합물 중 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵탄-6-술폰산 (Ⅱ) 의 용해도는 낮고, 예를 들어 WO 2007/065288 A2 에 따라 사용되는 9:1 (V/V) 혼합물 중 10 ㎎/㎖ 미만이고, [J. Med. Chem. 1988, 3961] 에 따라 사용되는 1:1 (V/V) 혼합물 중에서는 더욱 낮다. 이러한 낮은 용해도로 인해 부피가 매우 큰 장치의 사용이 또한 필요한 큰 부피의 용매가 요구된다.
요컨대, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 대규모 제조 방법에 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 선행 기술 제조 방법을 적용하는 것이 곤란하다. 그러나, 상기 화합물은 잠재적인 활성 약학 성분으로서 더욱더 관심을 끌고 있고, 따라서 효과적이고 경제적인 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법이 가치가 있다.
이제, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]-헵탄-6-술폰산으로부터 출발하는 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 신규 2 단계 제조 방법이 상기 단점을 비롯한 알려져 있는 선행 기술 방법의 단점을 방지하고, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 대규모 제조에 용이하게 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 신규 방법은 특히 보호된 (말단) 아미노기의 적당한 탈보호를 위해 선택된 산 및 선택된 아미노 보호기를 사용한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법으로서:
Figure pct00011
[식 중,
ALINKERB 는 하기 화학식의 링커 부분을 나타내고:
Figure pct00012
(식 중,
A 및 B 는 화학식 (Ⅰ) 중 화학식 (Ⅴ) 의 기의 배향을 나타내고;
G1, G2 또는 G3 은 존재 또는 부재할 수 있고, 단, G1 또는 G3 중 하나 이상이 존재함);
G1 은, x 가 1 이고 y 가 1 이고 G2 및 G3 이 부재하거나 또는 x 가 1 이고 G2 및/또는 G3 이 존재하는 경우, C6-C14아릴렌; 포화 또는 비방향족 불포화 C3-C9시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로디일기 (이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 나타내거나;
x 가 0 이고 y 가 1 이고 G2 및 G3 이 부재하거나 또는 x 가 0 이고 G2 및/또는 G3 이 존재하는 경우,
Figure pct00013
기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하거나;
x 가 0 이고 y 가 0 이고 G2 및 G3 이 부재하는 경우,
Figure pct00014
및
Figure pct00015
기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하고;
G2 는 하기로부터 선택되는 기를 나타내고:
-(CnH2n)-; -(NH)-; -(C=O)-; -(C=O)NH-*; -HN(C=O)-*; -HN(C=O)NH-; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-(C=O)NH-*; -HN(C=O)-[CnH2n]-X]m-(CnH2n)-*; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)-*; -(O=C)NH-[CnH2n]-X]m-(CnH2n)-*; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)NH-*, 및 -HN(C=O)NH--(CnH2n)-[X-CnH2n]m-*
(식 중,
* 는 * 로 화학식 (Ⅴ) 에서 나타내는 G2 의 결합을 나타내고,
X 는, 각 경우에 독립적으로, -O-; -NH-; -(C=O)NH-; -NH(C=O)-; -(C=O)O-; -O(C=O)-; -NH(C=O)NH-; -NH(C=O)O- 또는 -O(C=O)NH- 를 나타내고,
n 은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4, 특히 2 이고;
m 은 0, 1, 2 또는 3, 특히 0 또는 1 임);
G3 은, y 가 1 이고 G1 및/또는 G2 가 존재하는 경우, C6-C14아릴렌; 포화 또는 비방향족 불포화 C3-C9시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로디일기 (이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 나타내거나,
y 가 0 이고 x 가 1 이고 G1 및 G2 가 부재하거나 y 가 0 이고 G1 및/또는 G2 가 존재하는 경우,
Figure pct00016
기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하고,
상기 링커기는 더욱이 하나 이상의 하기 화학식의 기 및/또는 다른 치환기를 임의 함유할 수 있고:
Figure pct00017
;
R1 은 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고;
R2 는 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고;
R3 은, 각 경우에 독립적으로, 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고;
x 는 0 또는 1 이고;
y 는 0 또는 1 이고;
z 는, 각 경우에 독립적으로, 0 또는 1 이며;
Figure pct00018
는 ALINKERB 부분의 1차, 2차 또는 3차 탄소 원자와 인접 질소 원자 사이의 단일 결합을 나타냄],
(A) 하기 화학식 (Ⅱ) 의 화합물:
Figure pct00019
이 하기 화학식 (Ⅲ) 의 화합물:
Figure pct00020
(식 중,
Pr 은 t-부틸옥시 카르보닐 (t-Boc), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸옥시 카르보닐 (Bpoc), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸옥시 카르보닐 (Adpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸옥시 카르보닐 (t-Bumeoc), 1-아다만틸옥시 카르보닐 (Adoc), p-메톡시벤질옥시 카르보닐 (Moz), 및 o,p-디메톡시벤질옥시 카르보닐로부터 선택되는 아미노 보호기를 나타내고;
ALINKERB 는 하나 이상의 하기 화학식의 임의의 기:
Figure pct00021
가 하기 화학식의 기:
Figure pct00022
로 대체될 수 있다는 것을 제외하고 화학식 (Ⅰ) 에서와 동일한 의미를 가지며,
R1; R2; R3; x; y; z 및
Figure pct00023
는, 각 경우에, 화학식 (Ⅰ) 에서와 동일한 의미를 갖고, Pr 은 상기 정의된 바와 같음) 과 2극성 비양성자성 용매에서 염기의 존재 하에 반응하여 하기 화학식 (Ⅳ) 의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00024
(식 중,
Pr; ALINKERB; R1; R2; R3; x; y; z; 및
Figure pct00025
는, 각 경우에, 화학식 (Ⅲ) 에서와 동일한 의미를 가짐);
(B) 이어서 상기 화합물이 포름산, 또는 포름산 또는 아세트산과 염산 또는 브롬화수소산의 혼합물과 반응하여 탈보호되어 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 산출하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 출원의 목적에 있어서, 용어 "ALINKERB" 는 일반적으로 청구범위 제 1 항에 정의되어 있는 단일 원자단으로 이루어진 부분을 포함하는 것으로 이해된다. 이는 x 또는 y 중 하나 이상이 1 인 경우이고, 이 경우 ALINKERB 부분이 (4-x-y)-가 부분, 즉 2-가 (x 및 y 는 1 임) 또는 3-가 (x 및 y 중 하나는 0 임) 부분을 나타낸다. 그러나, x 및 y 가 동시에 0 인 경우, LINKER 는 일관된 4-가 부분을 나타낼 수 있으나, 또한 화학 결합에 의해 함께 연결되지 않는 2 개의 원자단의 어셈블리 (assembly) 를 나타낼 수 있다. 예로서,
화학식 (Ⅰ) 에서
Figure pct00026
부분이 하기 기를 나타내는 경우:
Figure pct00027
,
ALINKERB 는 2 개의 독립적인 에틸렌기 1 및 2 의 어셈블리를 정의하고, 상기 에틸렌기 모두가 하기 기의 2 개의 질소를 연결함으로써:
Figure pct00028
,
피페라지닐기를 형성한다.
본 출원의 목적에 있어서, "1차 탄소 원자"는 하나의 추가 탄소 원자에 연결된 탄소 원자를 의미하고, 상기 1차 탄소 원자에 연결된 다른 모든 원자는 수소 또는 비-탄소 원자이다. 유사하게는, "2차 탄소 원자"는 2 개의 추가 탄소 원자에 연결된 탄소 원자를 의미하고, "3차 탄소 원자"는 3 개의 추가 탄소 원자에 연결된 탄소 원자를 의미한다. 바람직하게는,
Figure pct00029
는 ALINKERB 부분의 1차 또는 2차 탄소 원자와 인접 질소 원자 사이의 단일 결합을 나타낸다.
바람직하게는,
ALINKERB 는 하기 화학식의 링커 부분을 나타내고:
Figure pct00030
(식 중,
A 및 B 는 화학식 (Ⅰ) 중 화학식 (Ⅴ) 의 기의 배향을 나타내고;
G1, G2 또는 G3 은 존재 또는 부재할 수 있고, 단, G1 또는 G3 중 하나 이상이 존재함);
G1 은, x 가 1 이고 y 가 1 이고 G2 및 G3 이 부재하거나 또는 x 가 1 이고 G2 및/또는 G3 이 존재하는 경우, C6-C14아릴렌; 포화 또는 비방향족 불포화 C3-C7시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 7 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로디일기 (이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 나타내거나;
x 가 0 이고 y 가 1 이고 G2 및 G3 이 부재하거나 또는 x 가 0 이고 G2 및/또는 G3 이 존재하는 경우,
Figure pct00031
기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 7 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하거나;
x 가 0 이고 y 가 0 이고 G2 및 G3 이 부재하는 경우,
Figure pct00032
및
Figure pct00033
기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 7 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하고;
G2 는 하기로부터 선택되는 기를 나타내고:
-(CnH2n)-; -(NH)-; -(C=O)-; -(C=O)NH-*; -HN(C=O)-*; -HN(C=O)NH-; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-(C=O)NH-*; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)-*; 및 -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)NH-*
(식 중,
* 는 * 로 화학식 (Ⅴ) 에서 나타내는 G2 의 결합을 나타내고,
X 는, 각 경우에 독립적으로, -O-; -NH-; -(C=O)NH-; -NH(C=O)-; -(C=O)O-; -O(C=O)-; -NH(C=O)NH-; -NH(C=O)O- 또는 -O(C=O)NH- 를 나타내고,
n 은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4, 특히 2 이고;
m 은 0, 1, 2 또는 3, 특히 0 또는 1 임);
G3 은, y 가 1 이고 G1 및/또는 G2 가 존재하는 경우, C6-C14아릴렌; 포화 또는 비방향족 불포화 C3-C7시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 7 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로디일기 (이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 나타내거나,
y 가 0 이고 x 가 1 이고 G1 및 G2 가 부재하거나 y 가 0 이고 G1 및/또는 G2 가 존재하는 경우,
Figure pct00034
기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 7 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하고,
상기 링커기는 더욱이 하나 이상의 하기 화학식의 기 및/또는 다른 치환기를 임의 함유할 수 있다:
Figure pct00035
.
본 발명의 방법은 ALINKERB 부분이 하기 화학식의 임의의 기를 갖지 않는 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조에 특히 유용하다:
Figure pct00036
.
더욱이, 특히 R2 가 수소인 경우에 y 가 1 인 화학식 (Ⅰ) 의 화합물이 바람직하다. 또한, 화학식 (Ⅰ) 의 R1 이 수소를 나타내거나 x 가 0 인 것이 바람직하다.
ALINKERB 부분 또는 G1 및/또는 G3 기의 적합한 치환기에는 이미 언급된 하기 화학식의 기 이외에:
Figure pct00037
및/또는
Figure pct00038
(식 중, R3, z 및 Pr 은 이미 언급된 의미를 가짐), 예를 들어, C1-C6알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬; 히드록시, C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시; 할로겐, 특히 플루오로, 클로로, 및 브로모; -(CH2)uCN, -(CH2)uN(R4)2; -(CH2)uC(O)N(R4)2, -(CH2)uSO2N(R4)2, -(CH2)uCO2R4, -(CH2)uC(O)R4, -(CH2)uOC(O)R4, -(CH2)uNHC(O)R4, -(CH2)uNHC(O)2R4, -(CH2)uNHSO2R4, -(CH2)uC(=NH)NH2, -(CH2)uC(=NH)H 등 (식 중, 각각의 u 는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고, 각각의 R4 는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬임) 이 포함된다.
화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 바람직한 구현예에는,
ALINKERB 가 화학식 G1 의 부분을 나타내고 x 가 0 또는 1 이고 y 가 1 이거나, x 및 y 가 모두 0 이거나;
화학식 G3 의 부분을 나타내고 y 가 0 또는 1 이거나;
화학식 [G2*-G3] 의 부분을 나타내고 x 및 y 가 모두 1 이거나;
화학식 [G1-G2*-G3] 의 부분을 나타내고 x 및 y 가 서로 독립적으로 0 또는 1 이고,
G1, G2 및/또는 G3 이 상기 의미 중 하나를 가지거나, 바람직하게는
G1 이 C6아릴렌 또는 포화 C5-C6시클로알킬렌을 나타내거나, 또는
Figure pct00039
기와 함께 하나의 질소 원자를 함유하는 고리 원자수 5 또는 6 의 헤테로시클릴기를 형성하거나,
Figure pct00040
및
Figure pct00041
기와 함께 2 개의 질소 원자를 함유하는 고리 원자수 5 또는 6 의 헤테로시클릴기를 형성하고/하거나;
G2 가 하기로부터 선택되는 기를 나타내고/내거나:
-CH2-; -(CnH2n)-; -(CnH2n)-NH(C=O)NH-*; 및 -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)NH-*
(식 중,
X 는 -O- 또는 -(NH)- 이고,
n 은 2 이며,
m 은 0 또는 1 임);
G3 이 C6아릴렌; 포화 C5-C6시클로알킬렌을 나타내거나
Figure pct00042
기와 함께 하나의 질소 원자를 함유하는 고리 원자수 5 또는 6 의 헤테로시클릴기를 형성하는
(여기서 G1 및/또는 G3 은 비치환 또는 치환될 수 있고, 예를 들어 상기와 같음), 상응하는 화합물이 포함된다.
본 발명에 따른 방법으로 제조될 화합물로서, 화학식 (Ⅰ) 의
Figure pct00043
부분이 하기 기로부터 선택되는 화학식 (Ⅰ) 의 화합물이 특히 바람직하다:
Figure pct00044
.
화학식 (Ⅱ) 의 화합물인 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵탄-6-술폰산은 예를 들어, (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실산 tert.-부틸 에스테르로부터 출발하여 피리딘 삼산화황 착물 (Py*SO3) 과 반응한 후 TFA 로 탈보호되는, 예를 들어 [J. Med. Chem. 1988, 3961]; EP 508 234 A2; [J. Org. Chem. 1982, 5160] 또는 WO 2007/065288 A2 에 기재되어 있는 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00045
화학식 (Ⅲ) 의 적합한 숙신이미딜 유도체는 예를 들어, 보호된 아민 (Ⅵ) 중 아미노 보호기 Pr 를 도입시키기 위해 미리 아미노 보호제와 반응하는 합성 또는 시판 아민으로부터 하기 도식에 나타내는 바와 같이 [Tetrahedron 2001, 4311], [Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 1895] 또는 [J. Carb. Chem. 2003, 317] 에 기재되어 있는 일반적인 절차에 따라 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (Ⅶ) 의 존재 하에 제조될 수 있다:
Figure pct00046
.
본 발명에 따라 유용한 아미노 보호기인 t-부틸옥시 카르보닐 (t-Boc), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸옥시 카르보닐 (Bpoc), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸옥시 카르보닐 (Adpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸옥시 카르보닐 (t-Bumeoc), 1-아다만틸옥시 카르보닐 (Adoc), p-메톡시벤질옥시 카르보닐 (Moz), 및 o,p-디메톡시벤질옥시 카르보닐은 산 불안정성이다. t-부틸옥시 카르보닐 (t-Boc) 이 아미노 보호기로서 바람직하다.
본 발명의 목적에 있어서 "2극성 비양성자성 용매"는 불안정한 수소 원자를 공여할 수 없는 (제시된 상황에서 비-시원유전성 (non-protogenic) 임) 약 15 초과의 비투전율 (또는 유전 상수) 및 꽤 높은 영구 쌍극자 모멘트를 갖는 용매를 의미한다 (Chemical Terminology 2nd Ed. 1997 의 IUPAC Compendium). 2극성 비양성자성 용매에는, 예를 들어, 아세톤; 메틸 에틸 케톤; 아세토니트릴; N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 디메틸 술폭사이드 (DMSO), N-메틸-피롤리딘 (NMP), 디메틸아세트아미드 (DMA), 및/또는 헥사메틸-포스포르아미드 (HMPA) 가 포함된다.
바람직하게는, 2극성 비양성자성 용매는 화학식 (Ⅱ) 의 화합물, 즉 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵탄-6-술폰산에 대한 특정 최소 용해도, 바람직하게는 50 ㎎/㎖ 이상, 더욱 바람직하게는 100 ㎎/㎖ 이상의 용해도를 나타낸다 (25 ℃ 에서 측정됨). 예로서, DMSO 는 25 ℃ 에서 200 ㎎/㎖ 이하의 (1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵탄-6-술폰산을 용해시킬 수 있다.
본 발명의 목적에 있어서 가장 바람직한 극성 비양성자성 용매는 DMSO 및 DMF 이다.
반응 단계 A 에 사용되기에 적합한 염기에는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘이 포함된다.
방법 단계 (A) 를 수행하기 위한 반응 온도는 특별히 중요하지 않다. 반응 온도 및 시간은 사용되는 특정 숙신이미딜 유도체에 따라 변할 수 있다. 반응 단계 A 는 바람직하게는 주위 또는 증가된 온도, 바람직하게는 예를 들어 약 15 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 85 ℃ 에서 수행된다. 적합한 반응 시간은 바람직하게는 약 2 시간 내지 60 시간, 특히 5 내지 25 시간의 범위이다.
(1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵탄-6-술폰산과의 반응에 비보호된 숙신이미딜 유도체를 사용하는 경우에는 필요하지 않으나, 특정 경우에는 화학량론적으로 다소 과량의, 예를 들어 5 내지 10 몰% 과량의 화학식 (Ⅲ) 의 화합물을 사용하여 방법 단계 (A) 를 가속화시키고 수율을 증가시키는 것이 유리할 수 있다. 화학식 (Ⅱ) 의 화합물과 그 자체의 중요한 반응은, 선행 기술에 따라 비보호된 숙신이미딜 유도체를 사용하여 발견되는 것과 같이, 화학식 (Ⅲ) 의 화합물과 일어나지 않기 때문에, 과량은 상기 방법 단계의 주생성물의 순도에 불리하지 않다.
방법 단계 (A) 에서 수득된 화학식 (Ⅳ) 의 화합물을 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 아세톤으로 세정하고, 여과로 단리시킨다.
이어서, 화학식 (Ⅳ) 의 화합물을 주위 온도, 바람직하게는 다소 감소된 온도에서 포름산에 용해시킨다. 적합한 온도는 약 5 내지 30 ℃, 바람직하게는 10 내지 15 ℃ 의 범위이다. 포름산과 염산, 포름산과 브롬화수소산, 아세트산과 염산 또는 아세트산과 브롬화수소산의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 혼합비는 특별히 중요하지 않고, 광범위하게 변할 수 있다.
바람직하게는 약간의 시간, 예를 들어 15 분 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 30 내지 120 분 동안 아민 보호기의 완전한 제거를 위한 온도에서 용액을 그대로 둔 후, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 바람직하게는 유기 용매를 이용하여 산 용액으로부터 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 침전시켜 단리시킨다. 적합한 용매는 화학식 (Ⅰ) 의 특정 화합물에 따라 선택된다. 화학식 (Ⅰ) 의 다수의 화합물에 특히 적합한 용매에는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 상기 용매의 혼합물이 포함된다. 수득된 침전물이 비결정질 상태일지라도, 본 발명의 방법으로 수득된 화학식 (Ⅰ) 의 화합물은 우수한 순도를 나타낸다.
더욱이 본 발명은 본 발명에 따른 방법에서의 중간체인 하기 화학식 (Ⅳ) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00047
(식 중, Pr; ALINKERB; R1; R2; x, y,
Figure pct00048
, 및 화학식
Figure pct00049
및/또는
Figure pct00050
기가 존재하는 경우, R3 및 z 는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고,
단 다른 문맥에서 WO 2007/065288 로부터 이미 알려져 있는 하기 화학식의 화합물은 제외됨:
Figure pct00051
).
ALINKERB 부분이 하기 화학식의 임의의 기를 갖지 않는 상기 화합물이 특히 바람직하다:
Figure pct00052
및/또는
Figure pct00053
.
Figure pct00054
부분이 하기 기로부터 선택되는 화학식 (Ⅳ) 의 화합물이 더욱 특히 바람직하다:
Figure pct00055
.
또한 Pr 이 t-부틸옥시 카르보닐 (t-Boc) 인 화학식 (Ⅳ) 의 화합물이 바람직하다.
실시예 1:
(a) (1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-[((tert-부톡시)카르보닐아미노]에틸)아미노]-카르보닐아미노}페닐)카르바모일]-7-옥소-2,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵탄-6-술폰산의 제조
Figure pct00056
(1S,5R)-7-옥소-2,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵탄-6-술폰산 (1 g, 5.2 mmol) 을 함유하는 디메틸술폭사이드 (13 ㎖) 의 용액에 실온에서 탄산수소나트륨 (0.437 g, 5.2 mmol), 그 다음 ({2-[(tert-부톡시)카르보닐아미노]에틸}아미노)-N-{4-[(2,5-디옥소아졸리디닐옥시)카르보닐아미노]-페닐}카르복스아미드 (WO2007/065288) (2.266 g, 5.2 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 (0.044 g, 0.52 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 유성 잔류물을 실온에서 1 시간 동안 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 에서 분쇄하였다. 밝은 회색 침전물을 여과하고, 수집된 물질을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ㎖) 로 세정하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켜 2.56 g 의 예상된 화합물을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO): δ 1.38 (s, 9H), 1.64 (m, 1H), 2.29 (dd, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.38 (t, 1H), 5.21 (d, 1H), 6.08 (t, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.20-7.35 (m, 4H), 8.35 (s,1H), 8.37 (s, 1H).
이 절차를 하기 표 1 의 추가예의 제조에 사용하였다. 반응 온도 및 시간을 또한 하기 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00057
DMF 는 상기 모든 실시예에서 용매로서 DMSO 를 대체할 수 있다.
실시예 2:
(a) (1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-아미노에틸)아미노]카르보닐아미노}페닐)카르바모일]-7-옥소-2,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵탄-6-술폰산의 제조
Figure pct00058
(1S,5R)-2-[N-(4-{[(2-[((tert-부톡시)카르보닐아미노]에틸)아미노]카르보닐 아미노}페닐)카르바모일]-7-옥소-2,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵탄-6-술폰산 (2 g, 3.9 mmol) 을 포름산 (10 ㎖) 에 용해시키고, 밝은 적색 용액을 10 내지 15 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 아세톤 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 아세톤 (3 x 25 ㎖) 으로 세정하여 1.3 g 의 원하는 화합물을 비결정질 물질로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO) 데이터는 WO 2007/065288 A2 의 화합물 324 에 대해 개시되어 있는 데이터에 해당한다 (이의 실시예 43 참조).
이 절차를 또한 하기 표 2 에 기재되어 있는 예에 사용하였다.
[표 2]
Figure pct00059
Figure pct00060
아세톤 또는 아세톤/에틸 아세테이트 (1:1) 이외의 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 및 아세톤 및/또는 에틸 아세테이트와의 이의 혼합물을 또한 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 침전시키는데 사용할 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00061

    [식 중,
    ALINKERB 는 하기 화학식의 링커 부분을 나타내고:
    Figure pct00062

    (식 중,
    A 및 B 는 화학식 (Ⅰ) 중 화학식 (Ⅴ) 의 기의 배향을 나타내고;
    G1, G2 또는 G3 은 존재 또는 부재할 수 있고, 단, G1 또는 G3 중 하나 이상이 존재함);
    G1 은, x 가 1 이고 y 가 1 이고 G2 및 G3 이 부재하거나 또는 x 가 1 이고 G2 및/또는 G3 이 존재하는 경우, C6-C14아릴렌; 포화 또는 비방향족 불포화 C3-C9시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로디일기 (이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 나타내거나;
    x 가 0 이고 y 가 1 이고 G2 및 G3 이 부재하거나 또는 x 가 0 이고 G2 및/또는 G3 이 존재하는 경우,
    Figure pct00063
    기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하거나;
    x 가 0 이고 y 가 0 이고 G2 및 G3 이 부재하는 경우,
    Figure pct00064
    및
    Figure pct00065
    기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    G2 는 하기로부터 선택되는 기를 나타내고:
    -(CnH2n)-; -(NH)-; -(C=O)-; -(C=O)NH-*; -HN(C=O)-*; -HN(C=O)NH-; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-(C=O)NH-*; -HN(C=O)-[CnH2n]-X]m-(CnH2n)-*; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)-*; -(O=C)NH-[CnH2n]-X]m-(CnH2n)-*; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)NH-*, 및 -HN(C=O)NH--(CnH2n)-[X-CnH2n]m-*
    (식 중,
    * 는 * 로 화학식 (Ⅴ) 에서 나타내는 G2 의 결합을 나타내고,
    X 는, 각 경우에 독립적으로, -O-; -NH-; -(C=O)NH-; -NH(C=O)-; -(C=O)O-; -O(C=O)-; -NH(C=O)NH-; -NH(C=O)O- 또는 -O(C=O)NH- 를 나타내고,
    n 은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4, 특히 2 이고;
    m 은 0, 1, 2 또는 3, 특히 0 또는 1 임);
    G3 은, y 가 1 이고 G1 및/또는 G2 가 존재하는 경우, C6-C14아릴렌; 포화 또는 비방향족 불포화 C3-C9시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로디일기 (이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 나타내거나,
    y 가 0 이고 x 가 1 이고 G1 및 G2 가 부재하거나 y 가 0 이고 G1 및/또는 G2 가 존재하는 경우,
    Figure pct00066
    기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하고,
    상기 링커기는 더욱이 하나 이상의 하기 화학식의 기 및/또는 다른 치환기를 임의 함유할 수 있고:
    Figure pct00067
    ;
    R1 은 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고;
    R2 는 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고;
    R3 은, 각 경우에 독립적으로, 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고;
    x 는 0 또는 1 이고;
    y 는 0 또는 1 이고;
    z 는, 각 경우에 독립적으로, 0 또는 1 이며;
    Figure pct00068
    는 ALINKERB 부분의 1차, 2차 또는 3차 탄소 원자와 인접 질소 원자 사이의 단일 결합을 나타냄],
    (A) 하기 화학식 (Ⅱ) 의 화합물:
    Figure pct00069

    이 하기 화학식 (Ⅲ) 의 화합물:
    Figure pct00070

    (식 중,
    Pr 은 t-부틸옥시 카르보닐 (t-Boc), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸옥시 카르보닐 (Bpoc), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸옥시 카르보닐 (Adpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸옥시 카르보닐 (t-Bumeoc), 1-아다만틸옥시 카르보닐 (Adoc), p-메톡시벤질옥시 카르보닐 (Moz), 및 o,p-디메톡시벤질옥시 카르보닐로부터 선택되는 아미노 보호기를 나타내고;
    ALINKERB 는 하나 이상의 하기 화학식의 임의의 기:
    Figure pct00071
    가 하기 화학식의 기:
    Figure pct00072
    로 대체될 수 있다는 것을 제외하고 화학식 (Ⅰ) 에서와 동일한 의미를 가지며,
    R1; R2; R3; x; y; z 및
    Figure pct00073
    는, 각 경우에, 화학식 (Ⅰ) 에서와 동일한 의미를 갖고, Pr 은 상기 정의된 바와 같음) 과 2극성 비양성자성 용매에서 염기의 존재 하에 반응하여 하기 화학식 (Ⅳ) 의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00074

    (식 중,
    Pr; ALINKERB; R1; R2; R3; x; y; z; 및
    Figure pct00075
    는, 각 경우에, 화학식 (Ⅲ) 에서와 동일한 의미를 가짐);
    (B) 이어서 상기 화합물이 포름산, 또는 포름산 또는 아세트산과 염산 또는 브롬화수소산의 혼합물과 반응하여 탈보호되어 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 산출하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, ALINKERB 가 하기 화학식의 링커 부분을 나타내고:
    Figure pct00076

    (식 중,
    A 및 B 는 화학식 (Ⅰ) 중 화학식 (Ⅴ) 의 기의 배향을 나타내고;
    G1, G2 또는 G3 은 존재 또는 부재할 수 있고, 단, G1 또는 G3 중 하나 이상이 존재함);
    G1 이, x 가 1 이고 y 가 1 이고 G2 및 G3 이 부재하거나 또는 x 가 1 이고 G2 및/또는 G3 이 존재하는 경우, C6-C14아릴렌; 포화 또는 비방향족 불포화 C3-C7시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 7 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로디일기 (이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 나타내거나;
    x 가 0 이고 y 가 1 이고 G2 및 G3 이 부재하거나 또는 x 가 0 이고 G2 및/또는 G3 이 존재하는 경우,
    Figure pct00077
    기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 7 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하거나;
    x 가 0 이고 y 가 0 이고 G2 및 G3 이 부재하는 경우,
    Figure pct00078
    및
    Figure pct00079
    기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 7 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    G2 가 하기로부터 선택되는 기를 나타내고:
    -(CnH2n)-; -(NH)-; -(C=O)-; -(C=O)NH-*; -HN(C=O)-*; -HN(C=O)NH-; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-(C=O)NH-*; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)-*; 및 -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)NH-*
    (식 중,
    * 는 * 로 화학식 (Ⅴ) 에서 나타내는 G2 의 결합을 나타내고,
    X 는, 각 경우에 독립적으로, -O-; -NH-; -(C=O)NH-; -NH(C=O)-; -(C=O)O-; -O(C=O)-; -NH(C=O)NH-; -NH(C=O)O- 또는 -O(C=O)NH- 를 나타내고,
    n 은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4, 특히 2 이고;
    m 은 0, 1, 2 또는 3, 특히 0 또는 1 임);
    G3 이, y 가 1 이고 G1 및/또는 G2 가 존재하는 경우, C6-C14아릴렌; 포화 또는 비방향족 불포화 C3-C7시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 7 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로디일기 (이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 나타내거나,
    y 가 0 이고 x 가 1 이고 G1 및 G2 가 부재하거나 y 가 0 이고 G1 및/또는 G2 가 존재하는 경우,
    Figure pct00080
    기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 7 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하고,
    상기 링커기가 더욱이 하나 이상의 하기 화학식의 기 및/또는 다른 치환기를 임의 함유할 수 있는:
    Figure pct00081

    화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, ALINKERB 가 하기 화학식의 임의의 기를 갖지 않는 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00082
    .
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (Ⅰ) 에서 ALINKERB 가
    화학식 [G1] 의 부분을 나타내고 x 가 0 또는 1 이고 y 가 1 이거나, x 및 y 가 모두 0 이거나;
    화학식 [G3] 의 부분을 나타내고 y 가 0 또는 1 이거나;
    화학식 A[G2*-G3]B 의 부분을 나타내고 x 및 y 가 모두 1 이거나;
    화학식 A[G1-G2*-G3]B 의 부분을 나타내고 x 및 y 가 서로 독립적으로 0 또는 1 이고,
    G1, G2 및/또는 G3 이 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 중 어느 한 항에 제시된 의미 중 하나를 갖는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1 이 C6아릴렌 또는 포화 C5-C6시클로알킬렌을 나타내거나,
    Figure pct00083
    기와 함께 하나의 질소 원자를 함유하는 고리 원자수 5 또는 6 의 헤테로시클릴기를 형성하거나,
    Figure pct00084
    및
    Figure pct00085
    기와 함께 2 개의 질소 원자를 함유하는 고리 원자수 5 또는 6 의 헤테로시클릴기를 형성하고;
    G2 가 하기로부터 선택되는 기를 나타내고:
    -CH2-; -(CnH2n)-; -(CnH2n)-NH(C=O)NH-*; 및 -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)NH-*
    (식 중, X 는 -O- 또는 -(NH)- 이고,
    n 은 2 임);
    G3 이 C6아릴렌; 포화 C5-C6시클로알킬렌을 나타내거나
    Figure pct00086
    기와 함께 하나의 질소 원자를 함유하는 고리 원자수 5 또는 6 의 헤테로시클릴기를 형성하고, 상기 G1 및/또는 G3 이 비치환 또는 치환될 수 있는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, y 가 1 인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, R2 가 수소인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 수소를 나타내는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ) 에서
    Figure pct00087
    부분이 하기 기로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00088
    .
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 A 에서 2극성 비양성자성 용매 중 화학식 (Ⅱ) 의 화합물의 25 ℃ 에서 측정된 농도가 50 ㎎/㎖ 이상, 특히 50 ㎎/㎖ 내지 150 ㎎/㎖ 인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 2극성 비양성자성 용매가 DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물인 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법 단계 (A) 의 반응 온도가 15 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 85 ℃, 가장 바람직하게는 특히 15 내지 35 ℃ 와 같은 약 주위 온도인 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법 단계 (A) 의 반응 시간이 5 내지 60 시간, 바람직하게는 5 내지 25 시간인 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅳ) 의 화합물이 중간체로서 단리되고, 임의로 방법 단계 (B) 에 사용되기 전에 용매로 세정하여 정제되는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법 단계 (B) 에서 화학식 (Ⅳ) 의 화합물이 5 내지 20 ℃, 바람직하게는 10 내지 15 ℃ 의 온도에서 포름산에 용해되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 포름산 중 화학식 (Ⅳ) 의 화합물의 용액이 15 분 내지 5 시간 동안 상기 온도에서 유지되는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물이 방법 단계 (B) 에서, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물 또는 아세토니트릴 및 아세톤 및/또는 에틸 아세테이트와 이의 혼합물로부터 선택되는 용매로 침전시켜 단리되는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 방법 단계 (B) 에서 포름산과 염산의 혼합물이 포름산 대신에 사용되는 방법.
  19. 하기 화학식 (Ⅳ) 의 화합물:
    Figure pct00089

    [식 중,
    Pr 은 t-부틸옥시 카르보닐 (t-Boc), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸옥시 카르보닐 (Bpoc), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸옥시 카르보닐 (Adpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸옥시 카르보닐 (t-Bumeoc), 1-아다만틸옥시 카르보닐 (Adoc), p-메톡시벤질옥시 카르보닐 (Moz), o,p-디메톡시벤질옥시 카르보닐로부터 선택되는 기를 나타내고;
    ALINKERB 는 하기 화학식의 링커 부분을 나타내고:
    Figure pct00090

    (식 중,
    A 및 B 는 화학식 (Ⅰ) 중 기의 배향을 나타내고;
    G1, G2 또는 G3 은 존재 또는 부재할 수 있고, 단 G1 또는 G3 중 하나 이상이 존재함);
    G1 은, x 가 1 이고 y 가 1 이고 G2 및 G3 이 부재하거나 또는 x 가 1 이고 G2 및/또는 G3 이 존재하는 경우, C6-C14아릴렌; 포화 또는 비방향족 불포화 C3-C9시클로알킬렌, 바람직하게는 C3-C7시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9, 바람직하게는 5 내지 7 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로디일기 (이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 나타내거나,
    x 가 0 이고 y 가 1 이고 G2 및 G3 이 부재하거나 또는 x 가 0 이고 G2 및/또는 G3 이 존재하는 경우,
    Figure pct00091
    기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9, 바람직하게는 5 내지 7 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하거나;
    x 가 0 이고 y 가 0 이고 G2 및 G3 이 부재하는 경우,
    Figure pct00092
    및
    Figure pct00093
    기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 2 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9, 바람직하게는 5 내지 7 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하고;
    G2 는 하기로부터 선택되는 기를 나타내고:
    -(CnH2n)-; -(NH)-; -(C=O)-; -(C=O)NH-*; -HN(C=O)-*; -HN(C=O)NH-; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-(C=O)NH-*; -HN(C=O)-[CnH2n]-X]m-(CnH2n)-*; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)-*; -(O=C)NH-[CnH2n]-X]m-(CnH2n)-*; -(CnH2n)-[X-CnH2n]m-HN(C=O)NH-*, 및 -HN(C=O)NH--(CnH2n)-[X-CnH2n]m-*
    (식 중,
    * 는 * 로 화학식 (Ⅴ) 에서 나타내는 G2 의 결합을 나타내고,
    X 는, 각 경우에 독립적으로, -O-; -NH-; -(C=O)NH-; -NH(C=O)-; -(C=O)O-; -O(C=O)-; -NH(C=O)NH-; -NH(C=O)O- 또는 -O(C=O)NH- 를 나타내고,
    n 은, 각 경우에 독립적으로, 1, 2, 3 또는 4, 특히 2 이고;
    m 은 0, 1, 2 또는 3, 특히 0 또는 1 임);
    G3 은, y 가 1 이고 G1 및/또는 G2 가 존재하는 경우, C6-C14아릴렌; 포화 또는 비방향족 불포화 C3-C9시클로알킬렌, 바람직하게는 C3-C7시클로알킬렌, 또는 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9, 바람직하게는 5 내지 7 의 포화 또는 불포화 헤테로시클로디일기 (이들 기는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 나타내거나,
    y 가 0 이고 x 가 1 이고 G1 및 G2 가 부재하거나 또는 y 가 0 이고 G1 및/또는 G2 가 존재하는 경우,
    Figure pct00094
    기와 함께 N, O 및 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리 원자수 5 내지 9, 바람직하게는 5 내지 7 의 헤테로시클릴기 (이는 비치환 또는 치환될 수 있음) 를 형성하고,
    상기 링커기는 더욱이 하나 이상의 하기 화학식의 기 및/또는 다른 치환기를 임의 함유할 수 있고:
    Figure pct00095
    ;
    R1 은 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고;
    R2 는 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고;
    R3 은, 각 경우에 독립적으로, 수소 또는 C1-C4-알킬기를 나타내고;
    x 는 0 또는 1 이고;
    y 는 0 또는 1 이고;
    z 는, 각 경우에 독립적으로, 0 또는 1 이며;
    Figure pct00096
    는 링커 부분의 1차, 2차 또는 3차 탄소 원자와 인접 질소 원자 사이의 단일 결합을 나타내고;
    단 하기 화학식의 화합물은 제외됨:
    Figure pct00097
    ].
  20. 제 19 항에 있어서, ALINKERB 부분이 하기 화학식의 임의의 기를 갖지 않는 화합물:
    Figure pct00098
    및/또는
    Figure pct00099
    .
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, ALINKERB, R1, R2, x 및/또는 y 가 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의되는 바와 같은 화합물.
  22. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 화학식 (Ⅳ) 에서
    Figure pct00100
    부분이 하기 기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00101
    .
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, Pr 이 t-부틸옥시 카르보닐 (t-Boc) 인 화합물.
KR1020107014760A 2007-12-04 2008-12-04 2-(1차/2차 아미노)히드로카르빌)-카르바모일-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0.]헵탄-6-술폰산 유도체의 제조 방법 KR20100110319A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07122236 2007-12-04
EP07122236.8 2007-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100110319A true KR20100110319A (ko) 2010-10-12

Family

ID=39111639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107014760A KR20100110319A (ko) 2007-12-04 2008-12-04 2-(1차/2차 아미노)히드로카르빌)-카르바모일-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0.]헵탄-6-술폰산 유도체의 제조 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20100305315A1 (ko)
EP (1) EP2231670A2 (ko)
JP (1) JP2011519341A (ko)
KR (1) KR20100110319A (ko)
CN (1) CN102216303A (ko)
AU (1) AU2008333153A1 (ko)
BR (1) BRPI0819983A2 (ko)
CA (1) CA2707421A1 (ko)
MX (1) MX2010005711A (ko)
WO (1) WO2009071638A2 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6100883B2 (ja) * 2012-03-19 2017-03-22 アビデ セラピューティクス，インク． カルバマート化合物、及びその製造並びに使用
US9981972B2 (en) 2014-05-22 2018-05-29 Abide Therapeutics, Inc. N-hydroxy bicyclic hydantoin carbamates as tools for identification of serine hydrolase targets
US10336709B2 (en) 2015-10-02 2019-07-02 Abide Therapeutics, Inc Lp-PLA2 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2428824T3 (es) * 2005-12-07 2013-11-11 Basilea Pharmaceutica Ag Combinaciones útiles de antibióticos de monobactama con inhibidores de beta-lactamasa
AU2007300531A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel inhibitors of beta-lactamase

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009071638A3 (en) 2012-08-02
JP2011519341A (ja) 2011-07-07
CN102216303A (zh) 2011-10-12
CA2707421A1 (en) 2009-06-11
EP2231670A2 (en) 2010-09-29
WO2009071638A2 (en) 2009-06-11
US20100305315A1 (en) 2010-12-02
MX2010005711A (es) 2010-06-02
BRPI0819983A2 (pt) 2015-06-16
AU2008333153A1 (en) 2009-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009503034A (ja) ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法
KR20100110319A (ko) 2-(1차/2차 아미노)히드로카르빌)-카르바모일-7-옥소-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0.]헵탄-6-술폰산 유도체의 제조 방법
KR20040007978A (ko) 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법
Coburn et al. Mesoionic purinone analogs. V. Synthesis of mesoionic thiazolo [3, 2-a]-s-triazine-5, 7-diones, mesoionic 1, 3, 4-thiadiazolo [3, 2-a]-s-triazine-5, 7-diones, and their monothione derivatives
EP0481118B1 (en) A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate
FI83641C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt.
EP0704439B1 (en) Novel intermediate for synthetic use and process for producing aminopiperazine derivative
JP2719841B2 (ja) チオ尿素誘導体及びその製造方法
JPH04198180A (ja) ベンジルフタラゾン誘導体の製造方法
JP4852282B2 (ja) Ｎ−カルボン酸無水物の製造方法
JP3067845B2 (ja) Ｎ−アルキルスルホニルアミノスルホニル尿素の製造方法
GB1571742A (en) Process for the preparation of isoindolinone derivatives
JP3338872B2 (ja) １，２−ベンゾイソチアゾリノン化合物の製造方法
JP5279449B2 (ja) ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２，４−チアゾリジンジオン塩酸塩の製造方法
IE912005A1 (en) "New process for the industrial preparation of 4-chloro 3-sulphamoyl-N-(2,3-dihydro-2-methyl-1H-indol-1- yl)- benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1H-indole and hydrox ylamine-O-sulphonic acid"
JP5079809B2 (ja) （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体
KR100280423B1 (ko) 전압레벨변환회로
KR100281827B1 (ko) 메틸렌디포스폰산의제조방법
KR100288404B1 (ko) 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 및
US4945161A (en) Process for the preparation of N,N'-bis-(2-hydroxy-ethyl) piperazine
KR19990080727A (ko) N,n-디아실이미다졸론 유도체를 이용한 아민의 아실화 방법
KR920009573B1 (ko) 방향족 아미드 화합물의 제조방법
JP2000095751A (ja) スルフェンアミド化合物及びその製造方法
KR20190056296A (ko) 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법
KR20110099995A (ko) 발라시클로버 및 이의 산부가염 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid