JP2011519341A - ２−（第一級／第二級アミノ）ヒドロカルビル）−カルバモイル−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸誘導体の調製方法 - Google Patents

２−（第一級／第二級アミノ）ヒドロカルビル）−カルバモイル−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸誘導体の調製方法 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）［式中、ＡＬＩＮＫＥＲＢは、式（Ｖ）：Ａ［Ｇ１−Ｇ２＊−Ｇ３］Ｂで示されるリンカー部分表し、ここで、Ａ及びＢは、式（Ｉ）において式（Ｖ）で示される基の配向を示し；Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は、本明細書に記載する特定の意味を有し、存在しても不在であってもよいが、Ｇ１又はＧ３の少なくとも一方が存在することを条件とし；そのリンカー基は、さらに、場合により一つ又は複数の式（ＶＩ）で示される基；及び／又は他の置換基を有してもよく；そしてＲ１は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；Ｒ３は、その都度独立して水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；ｘは、０又は１であり；ｙは、０又は１であり；ｚは、その都度独立して、０又は１であり；（−−）は、部分ＡＬＩＮＫＥＲＢの第一級、第二級又は第三級炭素原子と隣接窒素原子の間の単結合を表す］で示される化合物の製造方法であって、その方法では、（Ａ）式（ＩＩ）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）［式中、Ｐｒは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルオキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、及びｏ，ｐ−ジメトキシベンジルオキシカルボニルより選択されるアミノ保護基を表し、ＡＬＩＮＫＥＲＢは、式（Ｉ）と同じ意味を有するが、式（ＶＩＩ）で示される一つ又は複数の随意の基を式（ＶＩＩ）で示される基に置き換えてもよいことを例外とし；Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；ｘ；ｙ；ｚ及び（−−）は、その都度式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｐｒは上記と同義である］で示される化合物を双極性非プロトン性溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）［式中、Ｐｒ；ＡＬＩＮＫＥＲＢ；Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；ｘ；ｙ；ｚ及び（−−）は、その都度、式（ＩＩＩ）と同じ意味を有する］で示される化合物を得て、次に、（Ｂ）ギ酸又はギ酸若しくは酢酸と塩酸若しくは臭化水素酸との混合物を用いた反応によりその化合物を脱保護し、式（Ｉ）で示される化合物及び前記式（ＩＶ）で示される化合物を得る。

Description

本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2011519341
［式中、
ＡＬＩＮＫＥＲＢは、式
Figure 2011519341
で示されるリンカー部分を表すが、
ここで、
Ａ及びＢは、式（Ｉ）において式（Ｖ）で示される基の配向を示し；
Ｇ１、Ｇ２又はＧ３は、存在しても不在であってもよいが、Ｇ１又はＧ３の少なくとも一方が存在することを条件とし；そして
Ｇ１は、ｘが１であり、ｙが１であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、又はｘが１であり、Ｇ２及び／若しくはＧ３が存在する場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン；飽和若しくは非芳香族不飽和Ｃ３−Ｃ９シクロアルキレン；又はＮ、Ｏ及びＳより選択される一つ若しくは複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環ジイル基を表す（これらの基は置換されていなくても置換されていてもよい）か、或いは
ｘが０であり、ｙが１であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、又はｘが０であり、Ｇ２及び／若しくはＧ３が存在する場合に、基
Figure 2011519341
と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一つ又は複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成するか；或いは
ｘが０であり、ｙが０であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、基
Figure 2011519341
と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される二つ以上のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成し；
Ｇ２は、−（ＣｎＨ２ｎ）−；−（ＮＨ）−；−（Ｃ＝Ｏ）−；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−［ＣｎＨ２ｎ］−Ｘ］ｍ−（ＣｎＨ２ｎ）−＊；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−＊；−（Ｏ＝Ｃ）ＮＨ−［ＣｎＨ２ｎ］−Ｘ］ｍ−（ＣｎＨ２ｎ）＊−；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊、及び−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−＊
（ここで、
＊は、式（Ｖ）において＊で示されるＧ２の結合であり、
Ｘは、その都度独立して、−Ｏ−；−ＮＨ−；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−；−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−；−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ｎは、その都度独立して、１、２、３又は４、特に２であり；そして
ｍは、０、１、２又は３、特に０又は１である）
より選択される基を表し；そして、
Ｇ３は、ｙが１であり、Ｇ１及び／又はＧ２が存在する場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン；飽和若しくは非芳香族不飽和Ｃ３−Ｃ９シクロアルキレン；又はＮ、Ｏ及びＳより選択される一つ若しくは複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環ジイル基を表す（これらの基は置換されていなくても置換されていてもよい）か、或いはｙが０であり、ｘが１であり、Ｇ１及びＧ２が共に不在である場合に、又はｙが０であり、Ｇ１及び／又はＧ２が存在する場合に、基
Figure 2011519341
と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一つ又は複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成し、当該リンカー基は、さらに場合により式：
Figure 2011519341
で示される一つまたは複数の基及び／又は他の置換基を有してもよく；
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；
Ｒ３は、その都度独立して、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；
ｘは、０又は１であり；
ｙは、０又は１であり；
ｚは、その都度独立して、０又は１であり；そして
（−）は、部分ＡＬＩＮＫＥＲＢの第一級、第二級又は第三級炭素原子と隣接窒素原子の間の単結合を表す］で示される化合物の製造方法に関する。
式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの製造は、当技術分野で公知であり、例えばWO2007/065288A2；J. Med. Chem. 1988, 3961又は国際公開公報第2008/039420号に記載されており、それらの内容は本出願に明白に組み入れられていると見なされる。
J. Med. Chem. 1988, 3961-3971は、式（ＩＶ’）の化合物を与えるための式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ’）で示されるベンジル−保護誘導体の反応を開示している（下記スキーム１参照）。次に、これらの化合物を、ＨＣｌ存在下で５０℃でＰｄ／Ｃを用いて水素化することにより脱保護し、触媒を濾過により除去し、次に生成物を精製する。
国際公開公報第2008/039420号は、式（ＩＶ’）の化合物を与えるための、式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩ’で示されるベンジルオキシカルボニル−保護誘導体の反応を開示している。次に、これらの化合物を、Ｐｄ／Ｃを用いて水素化することにより脱保護し、触媒を濾過により除去し、次に生成物を精製する。
しかし、触媒としてＰｄを用いた脱保護には、特に製造工程の非常に遅い段階で適用された場合に、最終生成物から医薬品規制当局により要求される程度までＰｄを除去することが困難であるという不都合がある。したがって、多くの場合に、法的必要性を満たすようにＡＰＩのＰｄレベルを十分に減少させるための入念で複雑な精製段階を実施することが必要である。
Figure 2011519341
種々の酸もまた、酸性条件である種のアミノ保護基を除去するために使用することができる。主にトリフルオロ酢酸及びＨＣｌがこのために採用される。式（Ｉ）で示される化合物に対応する通例の大規模製造方法は、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（ＩＩ）から開始する合成を採用し、当該化合物と、式（Ａ）で示される適切なスクシンイミジル誘導体を反応させる。式（Ａ）で示される化合物のＬＩＮＫＥＲに結合した末端アミノ基は、反応の際にアミノ保護基で保護されていない（スキーム２）。
Figure 2011519341
化合物（ＩＶ）とＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）または水性ＨＣｌを反応させるような通常法を用いて作業する場合に、これらの酸を用いた脱保護が生成物（Ｉ）の相当な分解を招くことから、スキーム２にしたがって化合物（ＩＩＩ”）と化合物（ＩＩ）を反応させる前に化合物（ＩＩＩ”）を脱保護する必要がある。したがって、式（Ｉ）で示される十分に純粋な反応生成物を確実に製造するためには、その生成物をそのままでさらなる加工に使用することはできず、予め精製しなければならない。この精製は、一般に大規模製造に不便なクロマトグラフィー法（例えば大量のシリカゲル及び大容量の溶媒の蒸発が必要である）を使用してのみ実施することができる。さらに、ＴＦＡは一般に有害と見なされ、その吸入及びその結果としての環境への放出は、危険なおそれがある。
さらに、スキーム２のように保護されていない化合物Ａを使用する必要性には、化合物（Ａ）とそれ自体との副反応により起こる当該化合物の損失を埋め合わせるために化合物Ａをかなり過剰に、通常は約４０mol％以上多く使用しなければならないという不都合がある。必要とされる過剰の化合物Ａは、製造コストを増加させ、得られた副生成物は、最終生成物に関する追加的な不純物源であり、除去しなければならない。
同様の理由から、工業的な常法では式（ＩＩ）で示される化合物を化合物（ＩＩＩ’）と直接反応させること並びにＴＦＡ及びＨＣｌを用いて慣習的に反応生成物を脱保護することもまた不可能であり、その理由は、この脱保護が同様に最終生成物のかなり強い分解を招き、それにより生成物の入念で複雑な精製が同様に必要になるからであり、そのことは大規模製造に実際に適さない。
特に大規模製造を考慮した、式（Ｉ）で示される化合物に関する従来技術の製造方法の別の重大な不都合は、アセトニトリルと水との混合物である溶媒系である。このような混合物における（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（ＩＩ）の溶解度は低く、例えばWO2007/065288A2に使用された９：１（Ｖ／Ｖ）混合物中では１０mg/mL未満であり、J. Med. Chem. 1988, 3961に使用されたような１：１（Ｖ／Ｖ）混合物中ではなお悪い。この溶解度の低さが、大容量の溶媒の必要を招き、それが、今度は許容されない大容量の装置の使用を必要とする。
まとめると、式（Ｉ）で示される化合物を製造するために、当該化合物の大規模製造方法に従来法を適用することは困難である。しかし、これらの化合物は、潜在的な活性薬学的成分としてますます注目を集めていることから、式（Ｉ）で示される化合物の有効で経済的な製造方法が望まれる。
今回、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］−ヘプタン−６−スルホン酸から出発した、式（Ｉ）で示される化合物の新規な二段階製造方法は、前述の欠点を含めた従来技術の方法の欠点を回避し、式（Ｉ）で示される化合物の大規模製造のために容易に利用できることが見出された。この新規な方法は、保護された（末端）アミノ基を穏やかに脱保護するために、特に、選択された酸と共に選択されたアミノ保護基を使用する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2011519341
［式中、
ＡＬＩＮＫＥＲＢは、式
Figure 2011519341
で示されるリンカー部分を表し、
ここで、
Ａ及びＢは、式（Ｉ）において式（Ｖ）で示される基の配向を示し；
Ｇ１、Ｇ２又はＧ３は、存在しても不在であってもよいが、Ｇ１又はＧ３の少なくとも一方が存在することを条件とし；そして
Ｇ１は、ｘが１であり、ｙが１であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、又はｘが１であり、Ｇ２及び／若しくはＧ３が存在する場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン；飽和若しくは非芳香族不飽和Ｃ３−Ｃ９シクロアルキレン；又はＮ、Ｏ及びＳより選択される一つ若しくは複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環ジイル基を表す（これらの基は置換されていなくても置換されていてもよい）か、或いは
ｘが０であり、ｙが１であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、又はｘが０であり、Ｇ２及び／若しくはＧ３が存在する場合に、基
Figure 2011519341
と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一つ又は複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成するか；或いは
ｘが０であり、ｙが０であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、基
Figure 2011519341
と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される二つ以上のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成し；
Ｇ２は、−（ＣｎＨ２ｎ）−；−（ＮＨ）−；−（Ｃ＝Ｏ）−；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−［ＣｎＨ２ｎ］−Ｘ］ｍ−（ＣｎＨ２ｎ）−＊；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−＊；−（Ｏ＝Ｃ）ＮＨ−［ＣｎＨ２ｎ］−Ｘ］ｍ−（ＣｎＨ２ｎ）−＊；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊、及び−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−＊
（ここで、
＊は、式（Ｖ）において＊で示されるＧ２の結合であり、
Ｘは、その都度独立して、−Ｏ−；−ＮＨ−；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−；−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−；−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり；
ｎは、その都度独立して、１、２、３又は４、特に２であり；そして、
ｍは、０、１、２又は３、特に０又は１である）
より選択される基を表し；そして、
Ｇ３は、ｙが１であり、Ｇ１及び／又はＧ２が存在する場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン；飽和若しくは非芳香族不飽和Ｃ３−Ｃ９シクロアルキレン；又はＮ、Ｏ及びＳより選択される一つ若しくは複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環ジイル基を表す（これらの基は置換されていなくても置換されていてもよい）か、或いはｙが０であり、ｘが１であり、Ｇ１及びＧ２が共に不在である場合に、又はｙが０であり、Ｇ１及び／若しくはＧ２が存在する場合に、基
Figure 2011519341
と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一つ又は複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成し、当該リンカー基は、さらに、場合により式
Figure 2011519341
で示される一つ又は複数の基及び／又は他の置換基を有してもよく；
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；
Ｒ３は、その都度独立して、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；
ｘは、０又は１であり；
ｙは、０又は１であり；
ｚは、その都度独立して、０又は１であり；そして
（−）は、部分ＡＬＩＮＫＥＲＢの第一級、第二級又は第三級炭素原子と隣接窒素原子の間の単結合を表す］で示される化合物を製造するための方法に関し、その方法では、
（Ａ）式（ＩＩ）
Figure 2011519341
で示される化合物と、式（ＩＩＩ）
Figure 2011519341
［式中、
Ｐｒは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルオキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、及びｏ，ｐ−ジメトキシベンジルオキシカルボニルより選択されるアミノ保護基を表し；
ＡＬＩＮＫＥＲＢは、式（Ｉ）と同じ意味を有するが、式：
Figure 2011519341
で示される一つまたは複数の随意の基が、式：
Figure 2011519341
で示される基により置き換えられていてもよいことを例外とし；そして、
Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；ｘ；ｙ；ｚ及び（−）は、その都度、式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｐｒは上記と同義である］で示される化合物を双極性非プロトン性溶媒中で塩基の存在下で反応させて式（ＩＶ）
Figure 2011519341
［式中、Ｐｒ；ＡＬＩＮＫＥＲＢ；Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；ｘ；ｙ；ｚ；及び（−）は、その都度、式（ＩＩＩ）と同じ意味を有する］で示される化合物を得て；
（Ｂ）次に、ギ酸またはギ酸若しくは酢酸と塩酸若しくは臭化水素酸との混合物を用いた反応により当該化合物を脱保護して、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
本出願のために、「ＡＬＩＮＫＥＲＢ」という用語は、一般に請求項１と同義の、原子の単一基から成る部分を含むと理解される。これは、ｘ又はｙの少なくとも一方が１の場合であり、その場合に部分ＡＬＩＮＫＥＲＢが、（４−ｘ−ｙ）−価部分、すなわち２価（ｘ及びｙは１）部分又は３価（ｘ及びｙの一方が０）部分のいずれかを表す。しかし、ｘ及びｙが同時に０の場合に、ＬＩＮＫＥＲは、コヒーレント４価部分を表しうるが、化学結合により一緒に連結していない二つの原子基の集合もまた表しうる。例として、式（Ｉ）における部分：
Figure 2011519341
が、基：
Figure 2011519341
を表す場合に、ＡＬＩＮＫＥＲＢは、二つの独立したエチレン基１及び２の集合を定義し、両エチレン基は、基：
Figure 2011519341
の二つの窒素原子に連結することによりピペラジニル基を形成する。
本出願のために、「第一級炭素原子」は、一つのさらなる炭素原子に連結する炭素原子であって、当該第一級炭素原子に連結している他の全ての原子が水素又は非炭素原子である炭素原子を意味する。同様に「第二級炭素原子」は、二つのさらなる炭素原子に連結する炭素原子を意味し、「第三級炭素原子」は、三つのさらなる炭素原子に連結する炭素原子を意味する。好ましくは、（−）は、部分ＡＬＩＮＫＥＲＢの第一級又は第二級炭素原子と、隣接窒素原子との間の単結合を表す。
好ましくは、
ＡＬＩＮＫＥＲＢは、式
Figure 2011519341
で示されるリンカー部分を表し、
ここで、
Ａ及びＢは、式（Ｉ）において式（Ｖ）で示される基の配向を示し；
Ｇ１、Ｇ２又はＧ３は、存在しても不在であってもよいが、Ｇ１又はＧ３の少なくとも一方が存在することを条件とし；そして
Ｇ１は、ｘが１であり、ｙが１であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、又はｘが１であり、Ｇ２及び／若しくはＧ３が存在する場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン；飽和若しくは非芳香族不飽和Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン；又はＮ、Ｏ及びＳより選択される一つ若しくは複数のヘテロ原子を有する５〜７個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環ジイル基を表す（これらの基は置換されていなくても置換されていてもよい）か、或いは
ｘが０であり、ｙが１であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、又はｘが０であり、Ｇ２及び／若しくはＧ３が存在する場合に、基
Figure 2011519341
と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一つ又は複数のヘテロ原子を有する５〜７個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成するか；或いは
ｘが０であり、ｙが０であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、基
Figure 2011519341
と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される二つ以上のヘテロ原子を有する５〜７個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成し；
Ｇ２は、−（ＣｎＨ２ｎ）−；−（ＮＨ）−；−（Ｃ＝Ｏ）−；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−＊、及び−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ＊
（ここで、
＊は、式（Ｖ）において＊で示されるＧ２の結合であり；
Ｘは、その都度独立して、−Ｏ−；−ＮＨ−；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−；−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−；−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−を表し；
ｎは、その都度独立して、１、２、３又は４、特に２であり；そして、
ｍは、０、１、２又は３、特に０又は１である）
より選択される基を表し；そして、
Ｇ３は、ｙが１であり、Ｇ１及び／又はＧ２が存在する場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン；飽和若しくは非芳香族不飽和Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン；又はＮ、Ｏ及びＳより選択される一つ若しくは複数のヘテロ原子を有する５〜７個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環ジイル基を表す（これらの基は置換されていなくても置換されていてもよい）か、或いは
ｙが０であり、ｘが１であり、Ｇ１及びＧ２が共に不在である場合に、又はｙが０であり、Ｇ１及び／若しくはＧ２が存在する場合に、基
Figure 2011519341
と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一つ又は複数のヘテロ原子を有する５〜７個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成し、当該リンカー基は、さらに、場合により式
Figure 2011519341
で示される一つ又は複数の基及び／又は他の置換基を有してもよい。
本発明の方法は、特に、式（Ｉ）［式中、部分ＡＬＩＮＫＥＲＢは、式：
Figure 2011519341
で示される随意の基を有さない］で示される化合物の製造に有用である。
さらに、特にＲ２が水素の場合に、式（Ｉ）［式中、ｙは１である］で示される化合物が好ましい。式（Ｉ）におけるＲ１が水素を表すか、又はｘが０の場合も同様に好ましい。
部分ＡＬＩＮＫＥＲＢ又は基Ｇ１及び／若しくはＧ３の適切な置換基には、すでに言及した式：
Figure 2011519341
［式中、Ｒ３、ｚ及びＰｒは、すでに言及した意味を有する］で示される基以外に、例えばＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ；ハロゲン、特にフルオロ、クロロ、及びブロモ；−（ＣＨ２）ｕＣＮ、−（ＣＨ２）ｕＮ（Ｒ４）２；−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｕＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｕＣＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｕＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｕＮＨＣ（Ｏ）２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｕＮＨＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｕＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（＝ＮＨ）Ｈなど（ここで、各ｕは、独立して０、１、２、３又は４であり、各Ｒ４は、独立して水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである）が含まれる。
式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様には、
ＡＬＩＮＫＥＲＢが式の部分を表し、Ｇ１及びｘが０若しくは１であり、ｙが１であるか、又はｘ及びｙが共に０であり；
Ｇ３及びｙが０若しくは１であり；
［Ｇ２＊−Ｇ３］並びにｘ及びｙがどれも１であるか；又は
［Ｇ１−Ｇ２＊−Ｇ３］及びｘ及びｙが、相互に独立して０若しくは１であり；そして、
Ｇ１、Ｇ２及び／又はＧ３が、上に言及した意味の一つをもつか、或いは好ましくはＧ１が、Ｃ６アリーレン若しくは飽和Ｃ５−Ｃ６シクロアルキレンを表すか、又は基
Figure 2011519341
と一緒になって、一つの窒素原子を有する５若しくは６個の環原子を含む複素環基を形成するか、又は基
Figure 2011519341
と一緒になって、二つの窒素原子を有する５若しくは６個の環原子を含む複素環基を形成し；かつ／又は
Ｇ２が、−ＣＨ２−；−（ＣｎＨ２ｎ）−；−（ＣｎＨ２ｎ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；及び−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊
（ここで、
Ｘは、−Ｏ−又は−（ＮＨ）−であり、
ｎは２であり、そして、
ｍは０又は１である）
より選択される基を表し；かつ／又は
Ｇ３が、Ｃ６アリーレン若しくは飽和Ｃ５−Ｃ６シクロアルキレンを表すか、又は基
Figure 2011519341
と一緒になって、一つの窒素原子を有する５若しくは６個の環原子を含む複素環基を形成するが、但し、Ｇ１及び／又はＧ３は、例えば上記のように置換されていなくても置換されていてもよい、対応する化合物が含まれる。
本発明による方法を用いて製造されるべき化合物として特に好ましいのは、式（Ｉ）で示される化合物である［式（Ｉ）における部分：
Figure 2011519341
は、以下の群：
Figure 2011519341
より選択される］。
式（ＩＩ）で示される化合物、（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸は、例えばJ. Med. Chem. 1988, 3961；EP508234A2；J. Org. Chem. 1982, 5160又はWO2007/065288A2に記載されたような公知の方法により、例えば（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して、ピリジン三酸化硫黄錯体（Ｐｙ＊ＳＯ３）との反応に続く、ＴＦＡを用いた脱保護により調製することができる。
Figure 2011519341
式（ＩＩＩ）で示される適切なスクシンイミジル誘導体は、例えば、以下のスキームに示すように、Tetrahedron 2001, 4311、Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 1895又はJ. Carb. Chem. 2003, 317に記載された一般手順により、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（ＶＩＩ）の存在下で、保護されたアミン（ＶＩ）におけるアミノ保護基Ｐｒを導入するために、予めアミノ保護剤と反応された市販のアミン又は合成されたアミンのいずれかから調製することができる：
Figure 2011519341
本発明による有用なアミノ保護基ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルオキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、及びｏ，ｐ−ジメトキシベンジルオキシカルボニルは、酸に不安定である。ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）は、アミノ保護基として好ましい。
本発明のために、「双極性非プロトン性溶媒」は、不安定な水素原子を供与できない（所与の状況で非プロトン供与性の）相当な大きさの永久双極子モーメント及び約１５を超える比誘電率（又は誘電定数）を有する溶媒を意味する（IUPAC Compendium of Chemical Terminology 2nd Ed. 1997）。双極性非プロトン性溶媒には、例えば、アセトン；メチルエチルケトン；アセトニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−ピロリジン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、及び／又はヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）が含まれる。
好ましくは、双極性非プロトン性溶媒は、式（ＩＩ）で示される化合物、すなわち（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸について、ある最小限の溶解度、好ましくは２５℃で測定したとき少なくとも５０mg/mL、さらに好ましくは少なくとも１００mg/mLの溶解度を示す。例として、ＤＭＳＯは、２５℃で最大２００mg/mLの（１Ｓ．５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸を溶解することができる。
本発明のために最も好ましい極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＳＯ及びＤＭＦである。
反応段階Ａで使用するために適した塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムが含まれる。
工程段階（Ａ）を行うための反応温度は、あまり重大ではない。反応温度及び時間は、使用する特異的スクシンイミジル誘導体に応じて変動しうる。反応段階Ａは、好ましくは周囲温度又は高温で、好ましくは例えば約１５〜１００℃で、さらに好ましくは２０〜８５℃で行われる。適切な反応時間は、好ましくは約２時間〜６０時間、５〜２５時間である。
必要なわけではないが、工程段階（Ａ）を加速するため及び収率を上げるために（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸との反応に非保護スクシンイミジル誘導体を使用する場合に、実際は化学量論的にやや過剰の、例えば５〜１０mol％過剰の式（ＩＩＩ）で示される化合物を使用することが場合によっては有利でありうる。従来技術による非保護スクシンイミジル誘導体で見られるように、式（ＩＩ）で示される化合物とそれ自体との重大な反応は、式（ＩＩＩ）で示される化合物では起こらないことにより、過剰であることは、当該工程段階の主生成物の純度に有害ではない。
工程段階（Ａ）で得られる式（ＩＶ）で示される化合物は、好ましくは適切や溶媒、例えば酢酸エチル又はアセトンで洗浄され、濾過により単離される。
次に、式（ＩＶ）で示される化合物を、周囲温度で、又は好ましくはやや低温で、ギ酸に溶解する。適切な温度範囲は、約５〜３０℃、好ましくは１０〜１５℃である。ギ酸と塩酸、ギ酸と臭化水素酸、酢酸と塩酸、又は酢酸と臭化水素酸の混合物もまた使用することができる。混合比は、特に重要ではなく、広く変動しうる。
好ましくはその溶液をある時間、例えば１５分間〜５時間、さらに好ましくは３０〜１２０分間、アミン保護基を完全に除去するための温度で放置した後で、好ましくは有機溶媒を用いて式（Ｉ）で示される化合物を酸溶液から沈殿させることにより式（Ｉ）で示される化合物を単離する。適切な溶媒は、式（Ｉ）で示される特定の化合物に応じて選択される。式（Ｉ）で示される多数の化合物に特に適する溶媒には、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル及びそのような溶媒の混合物が含まれる。得られた沈殿は非晶質状態であるが、本発明の方法で得られた式（Ｉ）で示される化合物は、優れた純度を示す。
本発明は、さらに、本発明の方法における中間体である式（ＩＶ）
Figure 2011519341
［式中、Ｐｒ；ＡＬＩＮＫＥＲＢ；Ｒ１；Ｒ２；ｘ、ｙ、（−）、並びに式
Figure 2011519341
で示される基が存在するならばＲ３及びｚは、上記の意味の一つを有する］で示される化合物に関するが、国際公開公報第2007/065288号からすでに公知の、異なる文脈の式：
Figure 2011519341
で示される化合物は例外とする。
特に好ましいのは、部分ＡＬＩＮＫＥＲＢが式：
Figure 2011519341
の随意の基を有さない前述の化合物である。
さらに特に好ましいのは、部分：
Figure 2011519341
が、以下の群：
Figure 2011519341
より選択される、式（ＩＶ）で示される化合物である。
同様に好ましいのは、Ｐｒがｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）である、式（ＩＶ）で示される化合物である。
実施例１：
（ａ）（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−［（（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル）アミノ］−カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸の調製
Figure 2011519341
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（１ｇ、５．２mmol）を含有するジメチルスルホキシド（１３mL）の溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム（０．４３７ｇ、５．２mmol）、次に（｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］−フェニル｝カルボキサミド（国際公開公報第2007/065288号）（２．２６６ｇ、５．２mmol)を加える。結果として得られた混合物を室温で２４時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム（０．０４４ｇ、０．５２mmol）を加え、その混合物を更に１時間室温で撹拌する。不溶性物質を濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮乾固する。油性残渣を酢酸エチル（１００mL）中で室温で１時間摩砕する。薄灰色の沈殿を濾過し、収集された物質を酢酸エチル（３×２０mL）で洗う。その固体を高真空下で乾燥させ、予想された化合物２．５６ｇを回収する。
Figure 2011519341
表１におけるさらなる実施例の調製のためにこの手順を採用する。反応温度及び時間も表１に表示する。
Figure 2011519341
上述の実施例の全てでは、溶媒としてＤＭＳＯをＤＭＦで代用してもよい。
実施例２：
（ａ）（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸の調製
Figure 2011519341
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−［（（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（２ｇ、３．９mmol）をギ酸（１０mL）に溶解し、その薄赤色溶液を１０〜１５℃で１時間撹拌する。次に、アセトン（１００mL）を加える。結果として得られた沈殿を濾過により収集し、アセトン（３×２５mL）で洗浄し、所望の化合物１．３ｇを非晶質物質として得る。1H NMR(d6-DMSO)のデータは、WO2007/065288A2における化合物３２４（その実施例４３参照）について開示されたものに対応する。
この手順を、表２に記載した実施例にも採用する。
Figure 2011519341
式（Ｉ）で示される化合物を沈殿させるために、アセトン又はアセトン／酢酸エチル（１：１）以外の溶媒、例えばアセトニトリル並びにそれとアセトン及び／又は酢酸エチルとの混合物もまた使用することができる。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2011519341
    ［式中、
    ＡＬＩＮＫＥＲＢは、式
    Figure 2011519341
    で示されるリンカー部分表し、
    ここで、
    Ａ及びＢは、式（Ｉ）において式（Ｖ）で示される基の配向を示し；
    Ｇ１、Ｇ２又はＧ３は、存在しても不在であってもよいが、Ｇ１又はＧ３の少なくとも一方が存在することを条件とし；そして
    Ｇ１は、ｘが１であり、ｙが１であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、又はｘが１であり、Ｇ２及び／若しくはＧ３が存在する場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン；飽和若しくは非芳香族不飽和Ｃ３−Ｃ９シクロアルキレン；又はＮ、Ｏ及びＳより選択される一つ若しくは複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環ジイル基を表す（これらの基は置換されていなくても置換されていてもよい）か、或いは
    ｘが０であり、ｙが１であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、又はｘが０であり、Ｇ２及び／若しくはＧ３が存在する場合に、基
    Figure 2011519341
    と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一つ又は複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成するか；或いは
    ｘが０であり、ｙが０であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、基
    Figure 2011519341
    と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される二つ以上のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成し；
    Ｇ２は、−（ＣｎＨ２ｎ）−；−（ＮＨ）−；−（Ｃ＝Ｏ）−；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−［ＣｎＨ２ｎ］−Ｘ］ｍ−（ＣｎＨ２ｎ）−＊；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−＊；−（Ｏ＝Ｃ）ＮＨ−［ＣｎＨ２ｎ］−Ｘ］ｍ−（ＣｎＨ２ｎ）−＊；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−＊、及び−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−＊
    （ここで、
    ＊は、式（Ｖ）において＊で示されるＧ２の結合を示し；
    Ｘは、その都度独立して、−Ｏ−；−ＮＨ−；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−；−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−；−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−を表し、
    ｎは、その都度独立して、１、２、３又は４、特に２であり；そして
    ｍは、０、１、２又は３、特に０又は１である）
    より選択される基を表し；そして、
    Ｇ３は、ｙが１であり、Ｇ１及び／又はＧ２が存在する場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン；飽和又は非芳香族不飽和Ｃ３−Ｃ９シクロアルキレン；又はＮ、Ｏ及びＳより選択される一つ若しくは複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環ジイル基を表す（これらの基は置換されていなくても置換されていてもよい）か、或いは
    ｙが０であり、ｘが１であり、Ｇ１及びＧ２が共に不在である場合に、又はｙが０であり、Ｇ１及び／若しくはＧ２が存在する場合に、基
    Figure 2011519341
    と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一つ又は複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成し、
    該リンカー基は、さらに、場合により式：
    Figure 2011519341
    で示される一つ又は複数の基及び／又は他の置換基を有してもよく；
    Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；
    Ｒ３は、その都度独立して、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；
    ｘは、０又は１であり；
    ｙは、０又は１であり；
    ｚは、その都度独立して、０又は１であり；そして
    （−）は、部分ＡＬＩＮＫＥＲＢの第一級、第二級又は第三級炭素原子と隣接窒素原子の間の単結合を表す］で示される化合物の製造方法であって、
    （Ａ）式（ＩＩ）
    Figure 2011519341
    で示される化合物と、式（ＩＩＩ）
    Figure 2011519341
    ［式中、
    Ｐｒは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルオキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、及びｏ，ｐ−ジメトキシベンジルオキシカルボニルより選択されるアミノ保護基を表し；
    ＡＬＩＮＫＥＲＢは、式（Ｉ）と同じ意味を有するが、式：
    Figure 2011519341
    で示される一つまたは複数の随意の基が、式：
    Figure 2011519341
    で示される基により置き換えられていてもよいことを例外とし；
    Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；ｘ；ｙ；ｚ及び（−）は、その都度、式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｐｒは上記と同義である］
    で示される化合物を双極性非プロトン性溶媒中で塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）
    Figure 2011519341
    ［式中、
    Ｐｒ；ＡＬＩＮＫＥＲＢ；Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；ｘ；ｙ；ｚ；及び（−）は 、その都度、式（ＩＩＩ）と同じ意味を有する］
    で示される化合物を得て；
    （Ｂ）次に、ギ酸又はギ酸若しくは酢酸と塩酸若しくは臭化水素酸との混合物を用いた反応により該化合物を脱保護して式（Ｉ）で示される化合物を得る製造方法。
  2. ＡＬＩＮＫＥＲＢが、式
    Figure 2011519341
    ［式中、
    Ａ及びＢは、式（Ｉ）において式（Ｖ）で示される基の配向を示し；
    Ｇ１、Ｇ２又はＧ３は、存在しても不在であってもよいが、Ｇ１又はＧ３の少なくとも一方が存在することを条件とし；そして
    Ｇ１は、ｘが１であり、ｙが１であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、又はｘが１であり、Ｇ２及び／若しくはＧ３が存在する場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン；飽和若しくは非芳香族不飽和Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン；又はＮ、Ｏ及びＳより選択される一つ若しくは複数のヘテロ原子を有する５〜７個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環ジイル基を表す（これらの基は置換されていなくても置換されていてもよい）か、或いは
    ｘが０であり、ｙが１であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、又はｘが０であり、Ｇ２及び／若しくはＧ３が存在する場合に、基
    Figure 2011519341
    と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一つ又は複数のヘテロ原子を有する５〜７個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成するか；或いは
    ｘが０であり、ｙが０であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、基
    Figure 2011519341
    と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される二つ以上のヘテロ原子を有する５〜７個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成し；
    Ｇ２は、−（ＣｎＨ２ｎ）−；−（ＮＨ）−；−（Ｃ＝Ｏ）−；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−＊、及び−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−＊
    （ここで、
    ＊は、式（Ｖ）において＊で示されるＧ２の結合であり；
    Ｘは、その都度独立して、−Ｏ−；−ＮＨ−；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−；−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−；−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり；
    ｎは、その都度独立して、１、２、３又は４、特に２であり；そして、
    ｍは、０、１、２又は３、特に０又は１である）
    より選択される基を表し；そして、
    Ｇ３は、ｙが１であり、Ｇ１及び／又はＧ２が存在する場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン；飽和若しくは非芳香族不飽和Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン；又はＮ、Ｏ及びＳより選択される一つ若しくは複数のヘテロ原子を有する５〜７個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環ジイル基を表す（これらの基は置換されていなくても置換されていてもよい）か、或いは
    ｙが０であり、ｘが１であり、Ｇ１及びＧ２が共に不在である場合に、又はｙが０であり、Ｇ１及び／若しくはＧ２が存在する場合に、基
    Figure 2011519341
    と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一つ又は複数のヘテロ原子を有する５〜７個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成する］
    で示されるリンカー部分を表し、該リンカー基が、さらに、場合により式：
    Figure 2011519341
    で示される一つ又は複数の基及び／又は他の置換基を有してもよい、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための、請求項１記載の方法。
  3. ＡＬＩＮＫＥＲＢが、式：
    Figure 2011519341
    で示される随意の基を有さない、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための、請求項１又は２記載の方法。
  4. 式（Ｉ）におけるＡＬＩＮＫＥＲＢが、
    式［Ｇ１］（ｘは０若しくは１であり、ｙは１であるか、又はｘ及びｙは共に０である）；
    ［Ｇ３］（ｙは０又は１である）；
    Ａ［Ｇ２＊−Ｇ３］Ｂ（ｘ及びｙは共に１である）；又は
    Ａ［Ｇ１−Ｇ２＊−Ｇ３］Ｂ（ｘおよびｙは、相互に独立して０又は１である）で示される部分を表し、
    Ｇ１、Ｇ２及び／又はＧ３が、請求項１、２又は３記載の意味の１つを有する、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
  5. Ｇ１が、Ｃ６アリーレン若しくは飽和Ｃ５−Ｃ６シクロアルキレンを表すか、又は基
    Figure 2011519341
    と一緒になって、５若しくは６個の環原子を含み一つの窒素原子を有する複素環基を形成するか、又は
    基
    Figure 2011519341
    と一緒になって、５若しくは６個の環原子を含み、二つの窒素原子を有する複素環基を形成し；
    Ｇ２が、−ＣＨ２−；−（ＣｎＨ２ｎ）−；−（ＣｎＨ２ｎ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊、及び−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊
    （ここで、Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、ｎは２である）
    より選択される基を表し；そして、
    Ｇ３が、Ｃ６アリーレン；飽和Ｃ５−Ｃ６シクロアルキレンを表すか、又は
    基
    Figure 2011519341
    と一緒になって、５若しくは６個の環原子を含み、一つの窒素原子を有する複素環基を形成し、ここで、Ｇ１及び／又はＧ３が置換されていなくても置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
  6. ｙが１である、請求項１又は５のいずれか一項記載の方法。
  7. Ｒ２が水素である、請求項６記載の方法。
  8. Ｒ１が水素を表す、請求項１〜７のいずれか一項記載の方法。
  9. 式（Ｉ）における部分：
    Figure 2011519341
    が、以下の基：
    Figure 2011519341
    より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の方法。
  10. 段階Ａにおける双極性非プロトン性溶媒中の式（ＩＩ）で示される化合物の濃度が、２５℃で測定したときに少なくとも５０mg/mL、特に５０mg/mL〜１５０mg/mLである、請求項１〜９のいずれか一項記載の方法。
  11. 双極性非プロトン性溶媒が、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はそれらの混合物である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
  12. 工程段階（Ａ）における反応温度が、１５〜１００℃、好ましくは２０〜８５℃、最も好ましくは特に１５〜３５℃のようなおよそ周囲温度である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の方法。
  13. 工程段階（Ａ）における反応時間が、５〜６０時間、好ましくは５〜２５時間である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の方法。
  14. 式（ＩＶ）で示される化合物が、中間体として単離され、場合により工程段階（Ｂ）に該化合物を使用する前に溶媒で該化合物を洗浄することにより精製される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法。
  15. 式（ＩＶ）で示される化合物が、工程段階（Ｂ）において５〜２０℃、好ましくは１０〜１５℃の温度でギ酸に溶解される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の方法。
  16. 式（ＩＶ）で示される化合物のギ酸溶液が、請求項１５記載の温度に１５分〜５時間保たれる、請求項１５記載の方法。
  17. 式（Ｉ）で示される化合物が、工程段階（Ｂ）においてアセトン、酢酸エチル及びそれらの混合物、又はアセトニトリル並びにそれとアセトン及び／若しくは酢酸エチルとの混合物より選択される溶媒を用いて該化合物を沈殿させることにより単離される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の方法。
  18. ギ酸と塩酸の混合物が、工程段階（Ｂ）においてギ酸の代わりに使用される、請求項１〜１７のいずれか一項記載の方法。
  19. 式（ＩＶ）
    Figure 2011519341
    ［式中、
    Ｐｒは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルオキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、及びｏ，ｐ−ジメトキシベンジルオキシカルボニルより選択される基を表し；
    ＡＬＩＮＫＥＲＢは、式
    Figure 2011519341
    で示されるリンカー部分を表し、
    ここで、
    Ａ及びＢは、式（Ｉ）における基の配向を示し；
    Ｇ１、Ｇ２又はＧ３は、存在しても不在であってもよいが、Ｇ１又はＧ３の少なくとも一方が存在することを条件とし；そして
    Ｇ１は、ｘが１であり、ｙが１であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、又はｘが１であり、Ｇ２及び／若しくはＧ３が存在する場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン；飽和若しくは非芳香族不飽和Ｃ３−Ｃ９シクロアルキレン、好ましくはＣ３−Ｃ７シクロアルキレン；又はＮ、Ｏ及びＳより選択される一つ若しくは複数のヘテロ原子を有する５〜９個の環原子、好ましくは５〜７個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環ジイル基を表す（これらの基は置換されていなくても置換されていてもよい）か、或いは
    ｘが０であり、ｙが１であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、又はｘが０であり、Ｇ２及び／若しくはＧ３が存在する場合に、基
    Figure 2011519341
    と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一つ又は複数のヘテロ原子を有する５〜９個の、好ましくは５〜７個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成するか；或いは
    ｘが０であり、ｙが０であり、Ｇ２及びＧ３が共に不在の場合に、基
    Figure 2011519341
    と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される二つ以上のヘテロ原子を有する５〜９個の、好ましくは５〜７個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成し；
    Ｇ２は、−（ＣｎＨ２ｎ）−；−（ＮＨ）−；−（Ｃ＝Ｏ）−；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−＊；−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−［ＣｎＨ２ｎ］−Ｘ］ｍ−（ＣｎＨ２ｎ）−＊；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−＊；−（Ｏ＝Ｃ）ＮＨ−［ＣｎＨ２ｎ］−Ｘ］ｍ−（ＣｎＨ２ｎ）−＊；−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−＊、及び−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−−（ＣｎＨ２ｎ）−［Ｘ−ＣｎＨ２ｎ］ｍ−＊
    （ここで、＊は、式（Ｖ）において＊で示されるＧ２の結合であり、
    Ｘは、その都度独立して、−Ｏ−；−ＮＨ−；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−；−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−；−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり；
    ｎは、その都度独立して、１、２、３又は４、特に２であり；そして、
    ｍは、０、１、２又は３、特に０又は１である）
    より選択される基を表し；そして、
    Ｇ３は、ｙが１であり、Ｇ１及び／又はＧ２が存在する場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリーレン；飽和又は非芳香族不飽和Ｃ３−Ｃ９シクロアルキレン、好ましくはＣ３−Ｃ７シクロアルキレン；又はＮ、Ｏ及びＳより選択される一つ若しくは複数のヘテロ原子を有する５〜９個の、好ましくは５〜７個の環原子を含む飽和若しくは不飽和複素環ジイル基を表す（これらの基は置換されていなくても置換されていてもよい）か、或いは
    ｙが０であり、ｘが１であり、Ｇ１及びＧ２が共に不在である場合に、又はｙが０であり、Ｇ１及び／若しくはＧ２が存在する場合に、基
    Figure 2011519341
    と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される一つ又は複数のヘテロ原子を有する５〜９個の、好ましくは５〜７個の環原子を含む、置換されていなくても置換されていてもよい複素環基を形成し、
    該リンカー基は、さらに、場合により式：
    Figure 2011519341
    で示される一つ若しくは複数の基及び／又は他の置換基を有してもよく；
    Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；
    Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；
    Ｒ３は、その都度独立して、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し；
    ｘは、０又は１であり；
    ｙは、０又は１であり；
    ｚは、その都度独立して、０又は１であり；そして
    （−）は、該リンカー部分の第一級、第二級又は第三級炭素原子と隣接窒素原子の間の単結合を表す］
    で示される化合物であって、
    式：
    Figure 2011519341
    で示される化合物を除く化合物。
  20. 部分ＡＬＩＮＫＥＲＢが、式：
    Figure 2011519341
    で示される随意の基を有さない、請求項１９記載の化合物。
  21. ＡＬＩＮＫＥＲＢ、Ｒ１、Ｒ２、ｘ及び／又はｙが、請求項４〜８のいずれか一項と同義である、請求項１９又は２０記載の化合物。
  22. 式（ＩＶ）における部分：
    Figure 2011519341
    が、以下の群：
    Figure 2011519341
    より選択される、請求項１９又は２０記載の化合物。
  23. Ｐｒがｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）である、請求項１９〜２２のいずれか一項記載の化合物。
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