JPH04506816A - グラミン誘導体の製造法 - Google Patents
グラミン誘導体の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
グラミン誘導体の製造法
本発明は、グラミン誘導体の製造方法に関する。
グラミンは、薬理学的に使用可能な化合物、例えば、トリプタミン［Ｃｈｍｉｃ
ａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（Ｃ，Ａ、）５６．１１７０１ （１９６２）、トリ
ブトファネン（Ｒ，Ｖ、Ｈｅ ｉ ｎｚｅ １ｍａｎｎ他 Ｏｒｇａｎｆｓｃｈ
ｅ Ｃｈｅｍｉｅ ２５．１５４８（１９６０））およびカルボリネン（欧州特
許出願公開第２３９６６７号明細書）の合成のための中間生成物である。
β−カルボリンは、そのベンゾジアゼピンとの良好な結合親和力に基づいて、中
枢神経系に対する作用を示し、このことにより、最近医薬品研究において多大な
重要性を見出した。ホルムアルデヒドと第二アミンとのグラミン形成は、問題な
く進行するが、インドールとアルデヒドおよび第一アミンとの反応は、劣悪な収
量でしか成功しない（Ｈ，Ｒ，５ｎｙｄｅ ｒ他、Ｊ。
Ａｍ、Ｓｏｃ、７９，２２１７ （１９５７）参照〕。
相応するイミンを使用した場合、収量は確かによくなるが、しかし、インドール
の置換基に左右されて依然として不満足である。
従って、β−カルポリンの収量が良好で、同時に取特表千４−５０６８１６ （
２）
扱が簡便で、かつ分離操作に費用がかからずに、このβ−カルボリン中間段階を
大工業的に製造することを可能にするような方法を開発するという課題が課され
た。
驚異的なことに、反応混合物に、イミンに相応する第一アミンを添加した場合に
、インドール誘導体とイミンとの反応が、はぼ定量的な収量を伴って進行するこ
とが見出された。
アミンの添加によって付加的な反応工程は必要でもないし、分離困難な副生成物
は発生もしないので、前記の方法は、有用な医薬品を製造するための、この重要
な中間化合物の大工業的合成に著しく好適である。
本発明は、式■：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表し、
Ｒ４は、０１〜Ｃ，アルキルまたはＣ３〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ３〜Ｃ，アルキル
を表し、
Ｒ″は、ＯＲ１たはＣＨＲ’Ｒ”を表しく但し、Ｒ＠ハ、０１〜Ｃ，アルキル、
Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキルまたは場合によっては置換されたアルアルキル基であ
る）、Ｒ７は、水素原子または０１〜Ｃ４アルキルを表し、Ｒ１ハ、水素原子、
Ｃｌ−０４アルキル、ＯＲ１たｉ＊ＮＲ”Ｒ”を表す（但し、Ｒ９はＣ，−Ｃ，
アルキルを表し、Ｒ”とＲ”は同一であるかまたは異なっていて、かつ水素原子
、０１〜Ｃ，アルキルまたは窒素原子と一緒に、場合によってはもう１つの複素
環原子を有する飽和複素環の５員環または６員環を表し、この環は、場合によっ
てはＣ３〜Ｃ４アルキル基１〜２個と置換しで示される化合物の製造方法におい
て、式！工：（式中、Ｒ１は上記の意味を有する）で示されるインドール誘導体
を式ＩＩＩ：
Ｒ’−ＣＨｍＮ−Ｒ’
（式中、Ｒ４およびＲ１は上記の意味を有する）で示されるイミンと酸触媒反応
させながら第一アミンの存在下で反応させることを特徴とする製造方法に関する
。
置換基Ｒ８は、４位、５位、６位および／または７位で、１〜２個であってよく
、この場合、４位または５位での置換が有利である。
０１〜Ｃ４アルキルとは、それぞれ炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖
状のアルキル基、例えば。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第ニブチル、第ニブチルお
よびイソブチルのことである。
適当なシクロアルキル基は１例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルである。
Ｒ”およびＲ”が、窒素原子と一緒に、場合によっては１つの別の複素環原子、
例えば、酸素、窒素または硫黄を有する５員または６員の複素環式化合物を意味
する場合、この複索環式化合物は、例えば、モルホリン、ピペリジン、チオモル
ホリン、ピペラジンまたはピロリジンを表し、かつ場合によっては、Ｃ１〜Ｃ４
アルキル基１〜２個、例えば、２，６−ジメチルモルホリンおよびＮ−メチル−
ピペラジンと置換していてよい。
アルアルキル基Ｒ６は、炭素原子７〜８個を有していてよく、かつ有利にフェニ
ル−ＣＩ−Ｃｒアルキル基、例えばベンジル、フェネチルおよびα−メチルベン
ジルを表す。
アルアルキル基の置換基としては、ハロゲン、例えば、弗素、塩素、臭素または
沃素、０１〜Ｃ，アルコキシまたはＣ，−Ｃ４アルキルが適当であり、この場合
、置換基は、１〜２個アリール基の各位置に存在していてよい、有利なアルアル
キル基にはベンジル基が該当し、このベンジル基は、例えば、３−ブロムベンジ
ルおよび４−クロルベンジルのようにハロゲンと１〜２回置換されていてよい。
本発明による方法に有利な置換基の組合せ物としては、Ｒ４がＣ，−Ｃ，アルコ
キシ−Ｃ１〜Ｃ，アルキルを表し、かつＲ６がＯＲ’を表す（但し、Ｒ６は上記
の意味を有する）ものが該当する。
本発明による反応は、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸または
有機酸の混合物を用いて酸触媒反応させられて実施される０反応混合物に添加さ
れた第一アミンは、有利には５イミン製出のために使用されたアミンＲ’ −Ｎ
Ｈ，に相応し、反応の後処理を簡略化する。他の脂肪族アミンが適当であること
も自明である。
溶剤として、不活性溶剤、例えば、炭化水素、塩素化された炭化水素もしくは環
式エーテルまたは非環式エーテル、例えば、ドルオール、ペンゾール、キジロー
ル、ジエチルエーテル、ジメトキシメタンまたはメチル＝ｔ〜ブチルエーテルが
添加できるかまたは反応は！！！濁液中で実施される。
該方法は、一般に温度−２０℃乃至室温で実施される。該イミンは当量または過
剰量で添加される。
約０．５〜２４時間後に反応は終Ｔした。常法では後処理され、かつ最終生成物
は、濾過または結晶化によって単離される。このようにして得られた式１で示さ
れる化合物は、例えば、欧州特許第５４５０７号明細書および欧州特許出願公開
第２３９６６７号明細書に記載された方法により、極めて良好に作用する医薬品
に変えることができる。
出発化合物の製造は、公知であるかまたは公知の方法によって行なわれる。
以下の実施例は、本発明による方法を詳説するものである。
実施例
出 化合物の製出
イソプロピルアミン７２．５ｍｌを、ドルオール１１５ｍ１中に窒素雰囲気下で
溶解し、この溶液に０℃でメトキシアセトアルデヒド５６．５ｍｌを添加した。
３０分後、この溶液に炭酸カリウム３８ｇを添加し、引続きこの溶液を濾過した
。この残分をドルオールを用いて洗浄した。溶液の容量は、約４００ｍ１である
。
ドルオールを用いずに製造したイミンは、次の１ ）（−ＮＭＲスペクトルを示
した： ９０ＭＨｚ （ＣＤＣＩ、）７．７４ｔｒ Ｊ＝４Ｈｚ （１）；４．
０４ｄ Ｊ＝４Ｈｚ （２）；３．７０ｓ （３）；３．６９ｍ（１）； Ｌ、
１８ｄ Ｊ＝６Ｈｚ （６）
例 １
５−ベンジルオキシグラミン誘導体の製出５ベンジルオキシインドール９５ｇ、
ドルオール３００ｍ１．酢酸３００ｍ１、蟻酸２００ ｍ ｌおよびイソプロピ
ルアミン１００ｍ１からなる懸濁液に、−１０℃でイミン溶液３４０ｍ１ （１
，６当量）を漬加した。この溶液を１時間撹拌させ、かつ反応混合物を水８００
ｍ ｌに添加した。水相を２回ドルオールを用いて抽出し、かつこの後５０％
の苛性ソーダ液およびｐＨ３の炭酸カルシウムを用いてｐＨ１１，５〜１２゜０
に調節した。発生した沈殿物を瀘別し、水を用いて洗浄し、かつ乾燥させた。
収量＝５−ベンジルオキシプソイドグラミン１３７ｇ＝理論値に対して９５．２
％、
融点：１０９〜１１１℃。
例 ２
４−ベンジルオキシグラミン誘導体の製出４−ベンジルオキシインドール９．４
ｇ、ドルオール１０ｍ１、酢酸３０ｍ１．蟻酸２０ｍ１およびイソプロピルアミ
ン１０ｍ１からなる溶液に、−１０℃でイミン′ａ液５３．２ｍｌ （２，５当
量）を滴加した。
この溶液を３時間撹拌させ、かつ反応混合物を水３００ｍ１に添加した。水相を
２回ドルオールを用いて抽出し、かつこの後５０％の苛性ソーダ液およびｐＨ３
の炭酸カリウムを用いてｐＨ１１，５〜１２．０に調節した。発生した沈殿物を
瀘別し、水を用いて洗浄し、かつ乾燥させた。
収量、４−ベンジルオキシプソイドグラミン１２゜８７ｇ＝理論値に対して９０
．４％、
融点：１２７〜１３３℃。
要約書
式（■）〔式中、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ４Ａを表し、Ｒ４は、ＣｌＮＣ４アルキルま
たは０１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルを表し、Ｒ６は、ＯＲ’＊たは
ＣＨＲ７Ｒ’を表しく但し、Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ。
シクロアルキルまたは場合によっては置換されたアルアルキル基である）、Ｒ７
は、水素原子またはＣ３〜Ｃ４アルキルを表し、およびＲ＠は、水素原子、０１
〜Ｃ４アルキル、ＯＲ”またはＮＲ”Ｒ１を表す（但し、Ｒ９は０１〜Ｃ４アル
キルを表し、 Ｒ１０とＲ”は同一であるかまたは異なっていて、かつ水素原子
、０１〜Ｃ，アルキルまたは窒素原子と一緒に、場合によってはもう１つの複素
環原子を有する飽和複素環の５員環または６員環を表し、この環は、場合によっ
ては０１〜Ｃ４アルキル基１〜２個と置換している）〕で示される化合物の製造
法において、インドールを第一アミンの存在下でイミンと酸触媒反応させながら
反応させることを特徴とする、式（１）のグラミン誘導体の製造法。
国際調査軸先
国際調査報告
Claims (2)
- １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、 Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表し、 Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル を表し、 Ｒ５は、ＯＲ６またはＣＨＲ７Ｒ８を表し（但し、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル 、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは場合によっては置換されたアルアルキル基で ある）、Ｒ７は、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、Ｒ８は、水素原子 、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＲ９またはＮＲ１０Ｒ１１を表す（但し、Ｒ９はＣ１ 〜Ｃ４アルキルを表し、Ｒ１０とＲ１１は同一であるかまたは異なっていて、か つ水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは窒素原子と一緒に、場合によってはもう １つの複素環原子を有する飽和複素環の５員環または６員環を表し、この環は、 場合によってはＣ１〜Ｃ４アルキル基１〜２個と置換している）〕 で示される化合物の製造法において、式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります ▼ＩＩ（式中、Ｒ５は上記の意味を有する）で示されるインドール誘導体を式Ｉ ＩＩ： Ｒ４−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ１ （式中、Ｒ４およびＲ１は上記の意味を有する）で示されるイミンと酸触媒反応 させながら第一アミンの存在下で反応させることを特徴とする、式Ｉの化合物の 製造法。
- ２．）Ｒ１がイソプロピルである、請求の範囲１に記載の方法。
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