HU211400B - Process for producing gramine derivatives - Google Patents
Process for producing gramine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211400B HU211400B HU914083A HU408391A HU211400B HU 211400 B HU211400 B HU 211400B HU 914083 A HU914083 A HU 914083A HU 408391 A HU408391 A HU 408391A HU 211400 B HU211400 B HU 211400B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- pct
- imine
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- ICYOLCFDSJJLAC-UHFFFAOYSA-N gramine Chemical class C1=CC=C[C]2C(CN(C)C)=CN=C21 ICYOLCFDSJJLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 abstract description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- -1 indole compound Chemical class 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetaldehyde Chemical compound COCC=O YSEFYOVWKJXNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2NC(C=O)=CC2=C1 SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFVSIDBFJPKLD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 LJFVSIDBFJPKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCQLPDZCNSVBMS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JCQLPDZCNSVBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KDOWIUUDFVGBNK-UHFFFAOYSA-N n-[2-methoxy-1-(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]propan-2-amine Chemical compound C1=C2C(C(NC(C)C)COC)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KDOWIUUDFVGBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány az (I) általános képletű graminszármazékok előállítására alkalmas új eljárásra vonatkozik, amelynek értelmében egy indol-származékot savkatalizátor és primer amin jelenlétében egy iminnel reagáltatnak.
Az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése a következő:
R1 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos)-alkoxi-(l-2 szénatomos)alkil-csoport,
R5 egy vagy két -OR6 vagy -CHR7R8 általános képletű csoport, amelyben
R6 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy egy adott esetben a fenilcsoportban halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil-(l-4)-szénatomos alkilcsoport,
R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R8 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy -OR9 általános képletű csoport, amelyben
R9 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerint előállított vegyületek gyógyhatású anyagok, pl. béta-karbolinok szintézisének közbenső termékei.
A
A π ιΗ o
I
HU 211 400 B
A leírás terjedelme: 4 oldal (ezen belid 1 lap ábra)
HU 211 400 B
A találmány tárgya új eljárás graminszármazékok előállítására.
A graminszármazékok gyógyászatban alkalmazható vegyületek, például a triptamin [C. A. 56, 11 701 (1962)], triptofán [R. V. Heinzelmann és munkatársai, Org. Chem. 25, 1548 (1960)] és béta-karbolin (EP-A 239 667) szintézisének értékes közbenső termékei.
A béta-karbolinok a benzodiazepin-receptorokkal szemben mutatott jó kötődési képességük következtében a központi idegrendszeae hatnak, és ezért az utóbbi időben a gyógyszerkutatásban nagy érdeklődésre találtak.
Míg a formaldehiddel és a szekunder aminokkal a graminképzés gyakran különösebb nehézség nélkül megvalósítható, addig az indol aldehiddel és primer aminnal már csak rossz hozammal [H. R. Snyder és munkatársai, J. Am. Soc. 79, 2217 (1957)] vihető reakcióba. Az amin megfelelő megválasztása és alkalmazása esetén a kitermelés jobb ugyan, de az indol helyettesítőitől függően még mindig nem kielégítő.
E közti termékek előállítására irányuló eljárást ismertet az EP-A 0 054 507; ennek során olaj alakjában kapják a termékeket.
Ezért adódott a feladat, hogy olyan eljárást dolgozzunk ki, amely jó hozama és ugyanakkor jó kézbentarthatósága következtében, illetve költséges elválasztási műveletek nélkül teszi lehetővé béta-karbolin közbenső termékek nagyipari előállítását.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az indol-származékok és iminek reakciója közel kvantitatív hozammal megy végbe, ha a reakcióelegyhez az iminnek megfelelő primer amint adunk, és a végtermékeket kristályos vegyületek alakjában különíthetjük el.
Mivel az amin hozzáadása esetén további reakciólépés nem szükséges, és nehezen elválasztható melléktermékek sem keletkeznek, ez az eljárás nagyon alkalmas az értékes gyógyszerek előállítására használható közbenső termékek nagyipari szintézisére.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R4 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-2 szénatomos)alkil-csoport,
R5 egy vagy két -OR6 vagy -CHR7R8 általános képletű csoport, amelyben
R6 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcoport vagy egy adott esetben a fenilcsoportban halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil-(l-4)-szénatomos alkilcsoport,
R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R8 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -OR9 általános képletű csoport, amelyben
R9 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletű indolszármazékot, amelyben R5 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű iminnel, amelyben R4 és R1 jelentése a fenti, savkatalizátor és primer amin jelenlétében reagáltatunk.
Az R5 helyettesítő a 4-, 5-, 6- és/vagy 7-helyzetben álló 1 vagy 2 csoport lehet, mi mellett a 4- és 5-helyzetű szubsztituens az előnyös.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet; ilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil- és az izobutilcsoport.
Megfelelő cikloalkilcsoportok például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexilcsoport.
R6 jelentése előnyösen fenil-(l—2 szénatomos)-alkil-csoport; ilyen a benzil-, fenetil- és az alfa-metilbenzil-csoport.
A fenil-alkilcsoport lehetséges helyettesítői a halogénatomok, így a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amelyek közül egy vagy kettő kapcsolódhat a fenilcsoporthoz, bármely helyzetben. Előnyös fenil-alkilcsoport az olyan benzilcsoport, amely egy vagy két halogénatommal helyettesített; ilyen például a 3-bróm-benzil- és a 4-klór-benzil-csoport.
A találmány szerinti eljárás szempontjából előnyös helyettesítő kombinációként azt említhetjük, amikor R4 (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-2 szénatomos)alkil-csoport és R5 egy -OR6, általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése a fenti.
A találmány szerinti reakciót savval, így például szerves savval, hangyasavval, ecetsavval, propionsavval vagy szerves savak elegyével katalizálva hajtjuk végre. A reakcióelegyhez adott primer amin előnyösen megfelel az imin előállításához használt R'-NH2 általános képletű aminnak, hogy a reakcióelegy feldolgozása egyszerű legyen. Magától értetődő módon más alifás aminok is használhatók.
Oldószerként közömbös oldószereket, így szénhidrogéneket, klórozott szénhidrogéneket vagy gyűrűs vagy aciklikus étereket, például toluolt, benzolt, xilolt, dietil-étert, dimetoxi-metánt vagy metil-terc-butil-étert alkalmazhatunk, vagy a reakciót szuszpenzióban játszatjuk le.
Az eljárást általában -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Az imint ekvivalens mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk.
A reakció kb. 0,5-24 óra alatt végbemegy. Areakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, és a végterméket szűréssel és kristályosítással különítjük el. Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket például az 54 507 vagy a 239 667 számú európai szabadalmi leírásban leírt módon alakítjuk az igen hatásos farmakonokká.
A kiindulási vegyületek előállítása a leírásban közöltek szerint vagy ismert eljárásokat követve (pl. EPA 54 507) történhet. Az amint egy megfelelő aldehiddel reagáltatva állítható elő a (III) általános képletű imin.
így például 72,5 ml izopropil-amint 115 ml toluolban nitrogénatmoszférában oldunk, és 0 °C-on 56,5 ml metoxi-acetaldehidet adunk hozzá. 30 perccel később 38 g kálium-karbonátot adunk az elegyhez, majd szűrjük. A maradékot toluollal mossuk. Az oldat térfogata kb. 400 ml. Az előállított imin 'H-NMR-spektruma (90 MHz, CDC13) a következő:
HU 211 400 B
7,74 (tr, J = 4 Hz, 1H); 4,04 (d, J = 4 Hz, 2H); 3,70 (s,
3H); 3, 69 (m, 1H); 1,18 (d, J = 6 Hz, 6H).
A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be.
1. példa
Az N-[ 1 -(5-Benzil-oxi-3-indolil)-2-metoxi-etil]-Nizopropil-amin előállítása g 5-(benziI-oxi)-indoI, 300 ml toluol, 300 ml etilacetát, 200 ml hangyasav és 100 ml izopropil-amin szuszpenziójához -10 ’C-on 340 ml (1,6 ekvivalens), az előbbiek szerint izopropilaminból és metoxi-acetaldehidből előállított iminoldatot csepegtetünk. Az elegyet egy órán át keverjük, majd 800 ml vízhez adjuk. A vizes fázist két alkalommal toluollal extraháljuk, majd 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal és szilárd kálium-karbonáttal a pH-t 3-ról 11,5-12,0-re állítjuk be. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk.
Hozam: 137 g cím szerinti 5-(benzil-oxi)-pszeudogramin, az elméleti hozam 95,2%-a.
Op. 109-111 ’C.
2. példa
Az N-/]-[4-(benzil-oxi)-3-indolil]-2-metoxi-etil}-Nizopropil-amin előállítása
9,4 g 4-(benzil-oxi)-indol, 10 ml toluol, 30 ml etilacetát, 20 ml hangyasav, és 10 ml izopropil-amin oldatához -10 °C-on 53,2 ml (2,5 ekvivalens) előbbi iminoldatot csepegtetünk. Az elegyet 3 órán át keverjük, majd 300 ml vízhez öntjük. A vizes fázist két alkalommal toluollal extraháljuk, majd 50 tömeg%-os nátriumhidroxid-oldattal és szilárd kálium-karbonáttal a pH-t 3-ról 11,5-12-re állítjuk be. Akivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk.
Hozam: 12,87 g cím szerinti 4-benzil-oxi-pszeudogramin, az elméleti hozam 90,4%-a.
Op. 127-133 ’C.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletbenR1 1-4 szénatomos alkilcsoport,R4 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-( 1-2 szénatomos)alkil-csöpört,R5 egy vagy két -OR6 vagy -CHR7R8 általános képletű csoport, amelybenR6 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy egy adott esetben a fenilcsoportban halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil-( 1—4 szénatomosj-alkilcsoport,R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R8hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -OR9 általános képletű csoport, amelybenR9 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R5 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű iminnel, amelyben R4 és R' jelentése a fenti, savkatalizátor és primer amin jelenlétében reagál tatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 helyén izopropilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4013907A DE4013907A1 (de) | 1990-04-26 | 1990-04-26 | Verfahren zur herstellung von gramin-derivaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU914083D0 HU914083D0 (en) | 1992-03-30 |
| HUT59093A HUT59093A (en) | 1992-04-28 |
| HU211400B true HU211400B (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=6405473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU914083A HU211400B (en) | 1990-04-26 | 1991-04-23 | Process for producing gramine derivatives |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5198553A (hu) |
| EP (1) | EP0480006B1 (hu) |
| JP (1) | JP2960543B2 (hu) |
| AT (1) | ATE169290T1 (hu) |
| CA (1) | CA2058994A1 (hu) |
| DE (2) | DE4013907A1 (hu) |
| HU (1) | HU211400B (hu) |
| WO (1) | WO1991016304A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ238424A (en) * | 1990-06-07 | 1993-12-23 | Wellcome Found | 3,5-substituted indole derivatives; medicaments and preparatory processes. |
| DE4122722A1 (de) * | 1991-07-06 | 1993-01-07 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von indol-derivaten |
| US8945397B2 (en) | 2012-10-19 | 2015-02-03 | Cyanotrol, Llc | Methods of inhibiting cyanobacteria growth by administering gramine derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459767A (en) * | 1965-08-10 | 1969-08-05 | Pfizer & Co C | Aminomethylindoles |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
-
1990
- 1990-04-26 DE DE4013907A patent/DE4013907A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-04-23 JP JP3508120A patent/JP2960543B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-23 WO PCT/DE1991/000353 patent/WO1991016304A1/de active IP Right Grant
- 1991-04-23 HU HU914083A patent/HU211400B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 DE DE59109036T patent/DE59109036D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-23 CA CA002058994A patent/CA2058994A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-23 AT AT91908268T patent/ATE169290T1/de active
- 1991-04-23 EP EP91908268A patent/EP0480006B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-23 US US07/778,878 patent/US5198553A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE169290T1 (de) | 1998-08-15 |
| DE4013907A1 (de) | 1991-10-31 |
| HU914083D0 (en) | 1992-03-30 |
| JPH04506816A (ja) | 1992-11-26 |
| WO1991016304A1 (de) | 1991-10-31 |
| DE59109036D1 (de) | 1998-09-10 |
| JP2960543B2 (ja) | 1999-10-06 |
| US5198553A (en) | 1993-03-30 |
| HUT59093A (en) | 1992-04-28 |
| EP0480006B1 (de) | 1998-08-05 |
| EP0480006A1 (de) | 1992-04-15 |
| CA2058994A1 (en) | 1991-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4736043A (en) | Process for the preparation of indole derivatives | |
| CA2101521A1 (en) | 5-heteroyl indole derivatives | |
| US4997954A (en) | Process for preparing substituted isoindolinone derivatives | |
| AU623897B2 (en) | Indolyl and indazolyl cyclic amides | |
| WO2003076374A1 (fr) | Procede de production de derive d'acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique | |
| US5103020A (en) | Preparation of indole derivatives | |
| HU211400B (en) | Process for producing gramine derivatives | |
| JPH04279565A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドの新規な工業的製造方法 | |
| HU193399B (en) | Process for producing pyrrolidone derivatives | |
| Rusinov et al. | Direct introduction of heterocyclic residues into 1, 2, 4‐triazin‐5 (2H) ones | |
| HU187848B (en) | Process for the production of 2-acyl-1,3,4,6,7,11 b-hexahydro /2,1-a/-4-isoquinolines | |
| KR20010014167A (ko) | 4-치환-1ｈ-인돌-3-글리옥스아미드의 제조 방법 | |
| EP1200404B1 (en) | Process for the preparation of spiro[(4-cyclohexanone)- [3h] indol-2'[1'h]-one derivatives | |
| WO2002070477A1 (fr) | Acide 2-methylindole-4-acetique, son procede de production et procede pour produire un produit intermediaire de celui-ci | |
| JP3160040B2 (ja) | ３−アルキル化インドールの製造方法 | |
| EP1471058B1 (en) | Process for producing 1,2,3-triazole compound | |
| KR100377578B1 (ko) | 온단세트론 및 그의 염의 제조방법 | |
| US3291807A (en) | Process for production of 5-(indol-3-yl)-2-pyrrolidinones | |
| HU188354B (en) | Process for producing hydrogenchlorid-acid additional salts of 1-/chloro alkyl/-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolines | |
| HU214718B (hu) | Eljárás indolszármazékok előállítására | |
| GB1605064A (en) | Isatin process intermediates therefor and products obtained therefrom | |
| CA1332948C (en) | Process for the preparation of substituted quinolines | |
| JPH0214348B2 (hu) | ||
| US4162252A (en) | Process for preparing 3-[(benzamidopiperid-1-yl)alkyl] indoles | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |