DE2919799C2

DE2919799C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl- 2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylat-Verbindungen

Info

Publication number: DE2919799C2
Application number: DE2919799A
Authority: DE
Inventors: Irving Maurice Niantic Conn. Goldman; Donald Ernest Ledyard Conn. Kuhla; Constantine Waterford Conn. Sklavounos
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1978-05-18
Filing date: 1979-05-16
Publication date: 1985-12-05
Also published as: PL118664B1; IL57295A0; NO151156B; PH15546A; DK19487A; DK19387A; DK153879C; PH16236A; JPS5946512B2; DK19587D0; CS236762B2; DD143428A5; BG31228A3; RO76812A; CA1097643A; FR2432022B1; ZA792391B; DK19287A; GT197957903A; IN151190B

Description

R_N Ν—Η

in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit Isobutylencarbonat in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzt bis ein thermodynamisches Gleichgewicht erreicht ist, wobei ein Verhältnis der 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung zu dem entsprechenden l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl-4-substituierten Piperazin-1-carboxylat-Strukturisomeren von mindestens 9 : 1 entsteht, mit der Maßgabe, daß die Reaktion ohne Lösungsmittel in reiner Schmelze durchgeführt wird, die Reaktion in einem polaren, protischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur und die Reaktion in einem polaren oder nicht-polaren, aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von wenigstens 7O⁰C bis Rückflußtemperatur durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion im polaren, protischen Lösungsmittel Wasser, Methanol oder Äthanol durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion im polaren oder nicht-polaren aprotischen Lösungsmittel Acetonitril, Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Diphenylether, Bis(2-methoxyäthyl)äther, Benzol oder Mono-, Di- und Trimethylbenzol durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als 2-Methyl-2-hydroxypΓopyl-carboxylat-Verbindung 2-Methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-l-carboxylat hergestellt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2 bis 3 Moläquivalente Piperazin pro Moläquivalent Isobutylencarbonat verwendet werden.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Methyl-2-hydΓoxypropyl-piperazin-lcarboxylat in reiner Form durch direktes Kristallisieren aus dem ein polares oder nicht-polares aprotisches

Lösungsmittel enthaltenden Reaktionsgemisch isoliert wird.

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des 2-Methyl-2-hydroxypropylpiperazin-1-carboxylat-Restes bestimmter bevorzugter Chinazolin-Derivate, die als antihypertensive Mittel brauchbar sind. Im allgemeinen ist dieser Rest ein Vertreter einer großen Klasse von Substituenten in 2-Stellung von antihypertensiven Chinazolin-Mitteln, die in den folgenden US-Patentschriften beschrieben sind: 39 80 650, 39 35 213, 37 69 286, 36 69 968, 36 63 706, 36 35 979 und 35 11 836. Insbesondere sind die diesen Rest aufweisenden Chinazolin-Mittel in den US-PS 37 69 286,36 69 968 und 36 63 706 als besonders interessant erwähnt, da sie ein hohes Maß an hypotensiver Aktivität aufweisen.

Bekannte Syntheseverfahren zur Herstellung der bevorzugten Chinazolin-Derivate, wie 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-piperazin-l-carboxylat oder dessen entsprechendes 6,7-Dimethoxy-Analogon wenden alle die Hydratation eines Methallylcarbonat-Restes zur Bildung dergewünsch- ten 2-Methyl-2-hydroxy-propyl-Gruppe an (US-PS 36 63 706 und 37 69 286). Verschiedene Synthesevarianten dieses Weges sind beschrieben, aber unabhängig davon, welche angewandt wird, ist die Ausbeute an 2-Methyl- 2-hydroxypropyl-piperazin-l-carboxylat-Rest gering aufgrund der konkurrierenden Hydrolyse der Carbamat- gruppe während der Hydratation der Methallylgruppe.

Ein weiteres Syn*heseverfahren für diesen Rest wendet die Reaktion von Carbonaten mit Aminen zur Bildung

der entsprechenden Carbamate an. Die Reaktion wurde eingehend untersucht und die Vielzahl der verwendeten

Carbonate und Amine ist veranschaulicht durch J. Katzhendler et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2,1972,2019; US-PS 37 03 538; M. Baizer et al., J. Org. Chem., 22,1706 (1957); FR-PS 10 96 204 und FR-Zusatz-PS 62 617. Nach der Carbonatmethode ist Isobutylencarbonat für die Synthese der2-Methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-

1-carboxylat-Seitenkette erforderlich. Die Umsetzung mit Amin kann aber zwei Isomere liefern. Somit ist nicht zu erwarten, daß sich ein wirksamer Weg zu den gewünschten antihypertensiven Mitteln ergibt, und zwar aufgrund einer erheblichen Verunreinigung mit dem unerwünschten Strukturisomeren.

Der Stand der Technik liefert eine verwirrende Geschichte. Nach der französischen Zusatzpatentschrift liefert die Umsetzung eines ähnlichen asymmetrischen Carbonats, von Propylencarbonat, mit Aminen in Wassereher die 2-Hydroxyprop-l-yl-carbamat-Verbindung als das l-Hydroxyprop-2-yl-Strukturisomere. Diese Ergebnisse werden von Beizer und Katzhendler zurückgewiesen, die zeigen, daß Gemische der beiden möglichen Isomeren erhalten werden.

Damit ist die Feststellung überraschend, daß die erwünschte 2-Methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-l-carboxy-Iat-Verbindung in einem 9 : !-Verhältnis gegenüber dem ungewünschten Strukturisomeren entsteht, wenn Iso-

butylencarbonat mit der geeigneten Piperazinverbindung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt wird. Die Herstellung von Isobutylencarbonat erfolgt nach den in den US-Patentschriften 27 73 070 und 37 48 345 beschriebenen Methoden.

Erfindungsgemäß wird eine 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-substituierte Piperazin- 1-carboxylat-Verbindung der allgemeinen Formel

R—N^N- COOCH₂C(CH₃)JOH

worin R ein Wasserstoflatom, einen Cyanorest oder die 4-Amino-oJ^-trimethoxy-chinazoiin^-yl- oder 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl-Gruppe bedeutet, durch Umsetzen von Isobutylencarbonat mit einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel

R—N^N-H _is

worin R die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, synthetisiert.

Unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen entsteht zunächst ein Rohgemisch der 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung und des entsprechenden l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl-4-substituierten Piperazin-l-carboxylat-Strukturisomeren, wird aber in ein solches mit etwa einem 9 : l-Verhältnis der gewünschten Carboxylat-Verbindung zum Strukturisomeren umgewandelt Die Bedingungen sind wie folgt: Wird die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt, wird eine reine Schmelze der Ausgangsmaterialien mit Temperaturen von einer solchen, bei der das Isobutylencarbonat und die Piperazinverbindung in flüssigem Zustand sind, bis zu einer solchen, bei der das Isobutylencarbonat oder die Piperazinverbindung unter Rückfluß siedet oder sich zersetzt, angewandt. Wird die Reaktion in einem polaren, protischen Lösungsmittel durchgeführt, liegt die Reaktionstemperatur zwischen Umgebungstemperatur und Rückflußtemperatur. Wird die Reaktion in einem polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, beträgt die Reaktionstemperatur wenigstens etwa 70° bis zum Rückfluß.

Einige geeignete polare, protische Lösungsmittel sind Wasser, Methanol und Äthanol. Einige polare oder nicht-polare aprotische Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Bis(2-methoxyäthyl)äther, Benzol und Mono-, Di- und Trimethylbenzol.

Die Erfindung umfaßt auch zwei weitere Verfahren zur Herstellung der 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung. Zum ersten Verfahren gehört die Umlagerung des l.l-Dimethyl^-hydroxyäthyl-^substituierten Piperazin- l-carboxylat-Strukturisomeren. Nach diesem Verfahren wird das Strukturisomere oder dessen Ausgangsgemisch mit der 2-Methyl-2-hydroxypropylcarboxylat-Verbindung bei einer Temperatur von wenigstens etwa 70⁰C in polarem oder unpolarem, aprotischem Lösungsmittel oder bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur in polarem, protischem Lösungsmittel gehalten, bis das Verhältnis von etwa 9 :1 entsteht.

Das zweite Verfahren umfaßt nur die Herstellung von 2-Methyl-2-hydroxypΓopyl-piperazin-l-caΓboxylat. Werden Isobutylencarbonat und Piperazin kombiniert, kann in einer konkurrierenden Nebenreaktion das Bisaddukt entstehen. Dies wird gewöhnlich durch Verwendung übeischüssigen Piperazins vermieden, aber jedes ungewünschte Bisaddukt als Verunreinigung kann durch Rückflußkochen in überschüssigem Piperazin in die gewünschte Carboxylatverbindung überführt werden. So kann Bis-(2-methyl-2-hydroxypropyl)-piperazin-1,4-dicarboxylat, 2-Methyl-2-hydroxy^ropyl-l\r-dimethyl-2'-hydroxyäthyl-piperazin-l,4-dicarboxylat, Bis-(l,l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-piperazin-l,4-dicarboxylat, jede Kombination hiervon oder jedes Gemisch mit der gewünschten Carboxylatverbindung oder das Strukturisomere in die gewünschte Carboxylatverbindung durch Rückflußkochen in überschüssigem Piperazin überführt werden.

Erfindungsgemäß wird die folgende Umsetzung zu einer 2-Methyl-2-hydroxypropylcarboxylat-Verbindung, worin R wie oben definiert ist, durchgeführt.

50

► R-N N-COOCH₂C(CH₃)ZOH

Carboxylat-Verbindung

Zudem kann das l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl-4-substituierte Piperazin-1-carboxylat-Strukturisomere oder ein Rohgemisch von diesem und der 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung, die jeweils nach irgendeinem bekannten Verfahren hergestellt worden sein können, in ein 9 : 1-Verhältnis der Carboxylat-Verbindung unter Anwendung der erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen überführt werden.

R-N Ν—Η +00

Strukturisomeres
Die wesentlichen Merkmale der Reaktion verlangen, daß, wenn die Reaktion ohne Lösungsmittel durchge-

fuhrt wird, eine reine Schmelze verwendet wird; wenn die Reaktion in einem polaren, protischen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol oder Äthanol durchgeführt wird, sollte die Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur liegen; und wenn die Reaktion in polarem oder unpolarem, aprotischem Lösungsmittel durchgeführt wird, beträgt die Temperatur wenigstens etwa 70⁰C bis zum Rückfluß. Wenn eine reine Schmelze verwendet wird, wird die Reaktion in unverdünnter Form, ohne Lösungsmittel, und bei jeder Temperatur durchgeführt, bei der die Piperazinverbindung und Isobutylencarbonat in flüssigem Zustand vorliegen. Die Temperaturen decken den Bereich von dem Punkt, bei dem das Isobutylencarbonat und die Piperazinverbindung in flüssigem Zustand vorliegen, bis zu dem Punkt, bei dem das Isobutylencarbonat oder die Piperazin"erbindung unter Rückfluß sieden oder sich zersetzen.

ίο Geeignete polare oder unpolare aprotische Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Bis-2-(methoxyäthyl)-äther, Benzol oder Mono-, Di- und Trimethylbenzol. Die zur Entstehung des 9 : 1-Verhältnisses der gewünschten Carboxylat-Verbindung erforderliche Zeit hängt von der Art des Lösungsmittels und den angewandten Temperaturen ab. Im allgemeinen muß genügend Zeit zur Einstellung des thermodynamischen Gleichgewichts gelassen werden. Daher wird gewöhnlieh die Zunahme der Konzentration der gewünschten Carboxylatverbindung relativ zum Strukturisomeren erfaßt und die Reaktion gestoppt, wenn keine weitere Zunahme mehr eintritt.

Die Reihenfolge des Mischens der Ausgangsmateriaiieri bei der reinen Reaktion oder der Lösungsreaktion ist unwichtig. Beide können im Reaktionsbehälter vorliegen, bevor erhitzt wird, oder das Amin kann auf die angebrachte Reaktionstemperatur erhitz: und dann das Isobutylencarbonat zugesetzt werden.

Zur Umwandlung des Bisaddukts von Piperazin und Isobutylencarbonat in die gewünschte Carboxylatverbindung kann jedes Gemisch, das das Bisaddukt oder das isolierte Bisaddukt selbst enthält, in Piperazin rückflußgekocht werden, wobei die Bildung der Carboxylatverbindung erfaßt wird. Ferner kann, wenn überhaupt eine Möglichkeit der Carbonatreaktion an beiden Aminstellungen der Piperazinverbindungen vorliegt, die konkurrierende Nebenreaktion zum Bisaddukt durch Verwendung überschüssiger Piperazinverbindung minimal gehalten oder vermieden werden. Die Verwendung eines Überschusses von etwa 2 bis 3 Mol-Äquivalent ist übliche Praxis.

Das Fortschreiten der Reaktion kann durch irgendeine Probentechnik erfaßt werden, die die relativen Konzentrationen der Carboxylatverbindung und des Strukturisomeren ermittelt. Beispielsweise kann das Verhältnis der 2-Methyl-2-hydroxypropylcarboxylat-Verbindung zum l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthyl-Strukturisomeren durch Vergleich der jeweiligen NMR-Absorptionen der gem.-Dimethylgruppen bestimmt werden. Andere Techniken, wie Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, Dünnschichtchromatographie und Gaschromatographie, können auch zur Feststellung der relativen Mengen der beiden Isomeren angewandt werden.

Die Isolierung der gewünschten Carboxylat-Verbindung kann nach den üblichen Methoden erfolgen. Zum Beispiel genügt das Verteilen des Reaktionsgemischs zwischen wäßriger und organischer Schicht, wobei die wäßrige Schicht, wenn angebracht, angesäuert wird, und das Ergreifen der nötigen Schritte zum Isolieren des Rückstands von der ausgewählten Verteilungsschicht mit anschließendem Umkristallisieren des Rückstands. Bei einem anderen Verfahren wird die gewünschte Carboxylat-Verbindung direkt aus dem bei der Reaktion verwendeten unpolaren, aprotischen Lösungsmittel kristallisiert.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind substituierte Chinazolin-Arzneimittel oder Zwischenstufen, die nach bekannten Methoden, wie oben beschrieben, in die Arzneimittel überfuhrt werden. Das Verfahren erlaubt die Herstellung der Zwischenstufen oder der Mittel in hohen Ausbeuten unter Verwendung billiger, nichttoxischer Ausgangsmaterialien, ohne sich auf Phosgen zu stützen.

Die Beispiele 1 bis 6 zeigen, daß das erfindungsgemäße Verfahren zu einem Verhältnis von etwa 9 : 1 der gewünschten 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung gegenüber dem Strukturisomeren führt. Die NMR-Analyse läßt erkennen, daß ein Rohgemisch der beiden Isomeren kinetisch entsteht, aber mit fortschreitendem Verfahren thermodynamisch die gewünschte Carboxylat-Verbindung in einer unerwarteten Menge entsteht.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die IR-spektroskopischen Daten wurden an einem IR-Beugungsspektrometer erhalten und sind in cm"¹ angegeben. Die NMR-spektroskopischen Daten wurden auf einem Varian Τ-60-Spektrometer erhalten und sind in δ ppm angegeben. Im allgemeinen sind die Temperaturen der in den Beispielen beschriebenen Reaktionen Badtemperaturen und unkorrigiert. Ist die Temperatur nicht genau angegeben, soll sie Umgebungs- oder Raumtemperatur bedeuten, die zwischen 15 und 30⁰C liegt.

Das Fortschreiten der in den Beispielen beschriebenen Reaktionen wurde NMR-spektroskopisch verfolgt. Anteilmengen wurden entnommen, gekühlt und gemessen, um die relativen Isomeren-Verhältnisse festzustellen. Alternativ wurde die Reaktion für eine gegebene Zeitdauer durchgeführt und gekühlt, worauf NMR-spektroskopisch analysiert wurde.

Herstellung A

2-(l-Piperazinyl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin (11)

Eine Lösung von 28,1 g (32,6 mMol) wasserfreien PiperaJns in 600 ml Isoamylalkohol wurde 96 Stunden über eine Soxhlet-Extraktionsvorrichtung rückflußgekocht, und mit 8,78 g (32,6 mMol) 2-Chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem dunklen Rückstand eingeengt und dann zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde (über Na₂SO,)) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der harzartige Rückstand wurde mit äthanolischer Salzsäure behandelt,

und das ausgefallene Hydrochlorid der Titelverbindung (11) wurde aus Chloroform/Methanol/Isopropyläther umkristallisiert: Schmp. 236 -239°C. Die freie Base der Titelverbindung (11) wurde aus dem Hydrochlorid nach der üblichen Standardarbeitsweise erhalten und aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert; Schmp. 2O1-2O3°C.

Beispiel 1
Herstellung von 2-Hydroxy-2-methylpropyl-piperazin-l-carboxylat (1)

Zu 66,7 g (0,776 Mol) unter Rückfluß siedenden Piperazins wurden in 10 min 30 g (0,258 Mol) Isobutylencarbonat getropft. Das Gemisch wurde 45 min rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das anfallende dicke Öl wurde in 110 ml Methylenchlorid gelöst und eine zur Einstellung des pH auf 2,8 ausreichende Menge an 6 η Salzsäure wurde zugesetzt, wobei die Temperatur des gerührten Gemischs unter 10⁰C gehalten wurde. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 400 ml Chloroform gemischt, und eine zum Einstellen des pH auf 9,9 ausreichende Menge an 6 η Natriumhydroxid wurde zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemischs unter 5⁰C gehalten wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit 300 ml Chloroform erneut extrahiert, die vereinigten Chloroformschichten wurden (über MgSO₄) getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft Der Rückstand wurde durch Kristallisieren aus Methylisobutylketon-Hexanen zu32,8 g (63%) der Titelverbindung (1) als weißem kristallinem Feststoff gereinigt. Schmp. 77 bis 79°; NMR(CDCl₃) δ = 1,23 (s,6, gem (CH₃), 6 = 2,8 (m,4, Piperazin Protonen), δ = 3,43 (m, 4, Piperazin-Protonen) und δ = 3,93 ppm (s,2, CH₂).

Beispiel 2

Zeitstudie der Umwandlung von !,l-Dimethyl^-hydroxyäthylpiperazin-l-carboxylat (2) in 2-Hydroxy-2-methyl-propylpiperazin-l-carboxylat (1)

Zu375mg(4,36 mMol) Piperazin bei 120⁰C wurden253,4 mg (2,18 mMol) Isobutylencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde bei 120⁰C gehalten, und Proben wurden periodisch entnommen, gekühlt und NMR-spektroskopisch (CDCl₃) analysiert, um das Vorliegen und/oder die Menge an (a) Isobutylencarbonat, (b) tert.-Alkohol, Verbindung (1), und (c) prim.-Alkohol, Verbindung (2), zu bestimmen. Nach der Analyse zeigte das Fehlen der δ = 1,55 ppm gem.-Dimethyl-Absorption von Isobutylencarbonat beim 2 min-Intervall an, daß es vollständig reagiert hatte. Das dynamische Verhältnis der Ausbeute des tertiären (1) zum primären (2) Alkohol mit Bezug auf die Zeit wurde aus den relativen Intensitäten der NMR-Absorptionen dergem.-Dimethylgruppen des tertiären Alkohols (<J = 1,23 ppm) und des primären Alkohols (<J = 1,38 ppm) abgeschätzt. Die Beziehung ist nachfolgend wiedergegeben:

Zeit (min) tert.-/Drim.-Alkohol

Beispiel 3

Herstellung von 2-HydΓOxy-2-methylpΓopyl-4-cyanopiperazin-l-caΓboxylat (3)

Zu 1,11 g (10 mMol) 1-Cyanopiperazin bei 150⁰C wurden 1,16 g (10 mMol) Isobutylencarbonat gegeben. Das gerührte Gemisch wurde 20 Stunden bei 120⁰C gehalten und konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Die Titelverbindung (3) kristallisierte beim Stehen: Schmp. 90-92⁰C; NMR (CDCl₃) δ = 1,23 (s, 6, gem.-CH₃), δ = 3,25 (m, 4, Piperazin-Protonen), δ = 3,58 (m, 4, Piperazin-Protonen), und δ = 3 $5 ppm (s, 2, CH₂); IR (rein) 3450, 2975, 2225 (C=N), und 1700 cm"¹ (C=O).

Beispiel 4

Herstellung von2-Hydroxy-2-methylpropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxy-2-chinazolin-2-yl)-

piperazin-1-carboxylat (4)

Ein gerührtes Gemisch von 2,32 g (20 mMol) Isobutylencarbonat und 1,59 g (5 mMol) 2-(l-Piperazinyl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin (11) wurde 5 Stunden auf 180⁰C erwärmt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Schicht abgetrennt und (über

Zeit (min)	tert.-/prim.-Alkohol
2	etwa 50/50
15	73/27
30	88/12
45	93/7
60	96/4

MgSO₄) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und gekühlt, um die Titelverbindung (4) zu kristallisieren. Die Identität der Titelverbindung (4) wurde durch Vergleich der IR- und NMR-Spektren mit denen authentischen Materials bestätigt.

Beispiel 5

Herstellung von 2-Hydroxy-2-methylpropyl-4-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolin-2-yl)-piperazin-1-carboxylat (5)

Eine gerührte Lösung von 580 mg (5 mMol) Isobutylencarbonat und 54 mg (0,186 mMol) l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-piperazin wurde 18 Stunden auf 185°C erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Vergleich mit authentischem Material analysiert, wobei sich zeigte, daß es Titelverbindung (5) enthielt.

Beispiel 6

Herstellung der Carboxylat-Verbindung (1) unter Verwendung eines nicht-polaren,

aprotischen Reaktionslösungsmittels

Ein Gemisch aus 60,0 g (0,516 Mol) Isobutylencarbonat, 133,0 g (1,519 Mol) Piperazin und 500 ml Toluol wurde 22 Stunden rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur gekühlt, worauf sich Piperazin abschied und abfiltriert wurde. Nach gemeinsamer atmosphärischer Destillation eines Gemischs zusätzlichen überschüssigen Piperazins und Lösungsmittels wurde die Lösung zum Kristallisieren der Titelverbindung (1) gekühlt. Die Ausbeute betrug 84,0 g (80%), Schmp. 78-80⁰C.

Beispiel 7

Herstellung der Carboxylat-Verbindung (1) unter Verwendung von Wasser aus Reaktionslösungsmittel

Zu einer Lösung von 1,74 g (20 mMol) Piperazin in 2,0 ml Wasser wurden 0,58 g (5 mMol) Isobutylencarbonat gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 45 min gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde (über MgSO₄) getrocknet, und die Titelverbindung (1) wurde durch Zugabe von Toluol zu 75%iger Ausbeute kristallisiert.

Beispiel 8

Zeitstudie der Umwandlung des Strukturisomeren (2) in die Carboxylatverbindung (1) in D₂O

Zu einer Lösung von 174 mg (2 mMol) Piperazin in 1 ml Deuteriumoxid wurden 58 mg (0,5 mMol) Isobutylencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde periodisch NMEL-spektroskopisch analysiert, um das Vorhandensein und die Konzentration von (a) Isobutylencarbonat, (b) tert.-Alkohol, Verbindung (1), (c) prim.-Alkohol, Verbindung (2), und (d) Isobutylenglykol, dem Hydrolyseprodukt von Isobutylencarbonat, festzustellen. Die relative Menge dieser Verbindungen in dem Gemisch wurde aus den Intensitäten der NMR-Absorptionen der gem.-Dimethylgruppen bestimmt. Die Ergebnisse der Analyse sowie die chemischen NMR-Verschiebungen der gem.-Dimethyl-Absorption sind nachfolgend wiedergegeben:

Beispiel 9
65

Zeitstudie der Umwandlung des Strukturisomeren (2) in die Carboxylat-Verbindung (1) in CH₃OD

Zu einer Lösung von 164 mg (2 mMol) Piperazin in 1 ml deuteriertem Methylalkohol wurden 58 mg

Zeit	Verbindung (I)	Vsibiu^'T" ^ίΊ^	(<5 = 1,50 ppm)	läobutylengiykol
(min)	(<5 = 1,23 ppm)	{δ = 1,38 ppm)	10,9	(δ= 1,18 ppm)
10	62,5	12,9	4,8	13,6
17	73,4	8,2	1,8	13,5
24	78,9	3,7	0,9	15,5
31	80,7	1,8	0,0	16,5
38	82,6	0,8		16,5

(0,5 mMol) Isobutylencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde periodisch analysiert, wie in Beispiel 8. Die Ergebnisse der Analyse sind nachfolgend wiedergegeben:

Zeit Verbindung (1) Verbindung (2) Isobutylencarbonat

(Stunde) (<5 = 1,20 ppm) (<5 = 1,40 ppm) (<5 = 1,50 ppm)

0,25	2,1
0,75	34,4
1,33	39,8
1,83	43,0
17,17	68,9
24,25	74,8
41,67	82,9
65,50	92,1
100,00	96,5

22,1	54,7
35,0	30,6
40,0	20,2
42,0	15,0
28,6	2,4
23,6	1,6
15,5	1,5
7,9	0,0
3,5	0,0
Beispiel 10

Herstellung der Carboxylat-Verbindung (1) unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel für die Reaktion

Zu einer Lösung von 174 mg (2 mMol) Piperazin in 1 ml Acetonitril, bei 70° gehalten, wurdun 58 mg (0,5 mMol) Isobutylencarbonat gegeben. Die erhaltene Lösung wurrte bei der obigen Temperatur 150 Stunden Cerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde NMR-spektroskopisch, wie in Beispiel 3, analysiert. Nach der Analyse hatte Isobutylencarbonat vollständig reagiert, und die Verbindung (1) und die Verbindung (2) lagen im Molverhältnis 95 : 5 vor.

Beispiel 11 Nachweis der Notwendigkeit der Anwendung erhöhter Temperatur bei polaren oder unpolaren

aprotischen Lösungsmitteln für die Herstellung der Carboxylat-Verbindung (I)

Zu einer Lösung von 1,74 g (0,02 Mol) Piperazin in 20 ml Acetonitril wurden 0,58 g (0,005 Mol) Isobutylencarbonat gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 168 Stunden gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde NMR-spektroskopisch (CDCl₃) wie in Beispiel 3 analysiert. Nach der Analyse lagen das Strukturisomere (2) und die Carboxylatverbindung (1) im Molverhältnis 3 :1 vor, aber Isobutylencarbonat fehlte. Das Gemisch wurde dann in 20 ml Wasser gelöst, und die Lösung wurde 30 min gerührt, um (1) zu (2) im Verhältnis von 9 : 1 zu liefern. Die Lösung wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, (über MgSO₄) getrocknet, und die Titelverbindung (1) wurde durch Zugabe von Toluol in 75%iger Ausbeute kristallisiert.

Beispiel 12 Herstellung der Carboxylatverbindung (1) aus Bis-2-hydroxy-2-methylpropyl-piperazin- so

1,4-dicarboxylat und Piperazin

Zu 1,72 g (20 mMcl) unter Rückfluß siedenden Piperazins wurden 0,636 g (2 mMol) Bis-2-hydroxy-2-methylpropyl-piperazin-l,4-dicarboxylat gegeben. Das Gemisch wurde 45 min rückflußgekocht und konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der erhaltene Feststoff wurde durch gaschromatographischen Vergleich mit authentischem Material analysiert und enthielt 375 mg (92,8%) der Titelverbindung (1), die nach der Isolierungsarbeitsweise des Beispiels 1 gewonnen wurde.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 100 mg2-(l-Piperazinyl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin und 1 ml Isobutylencarbonat wurde 72 Stunden auf einer Temperatur von 80⁰C gehalten. Eine Teilmenge des Gemisches wurde mittels HPLC (Hochdruckflussigkeitschromatographie) analysiert, hierbei wurde gefunden, daß dieses Gemisch 2-Hydroxy-2-methyIpropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxy-2-chinazolin-2-yl)-piperazin-l-carboxylat (4) und dessen Strukturisomeres in einem Molverhältnis von 2,1:1 enthielt Das Erhitzen des Gemisches wurde fortgeführt, und nach einer Gesamtzeitspanne von 120 Stunden bei 80⁰C wurde erneut die HPLC- Analyse durchgeführt, wobei gefunden wurde, daß das Molverhältnis des zuvor genannten Carboxylate und dessen Strukturisomeren nunmehr 3 :1 betrug. Abschließend wurde das Gemisch auf 160⁰C erhitzt und für 1,5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.

Die HPLC-Analyse des Gemisches zeigte jetzt, daß das Molverhältnis der Carboxylatverbindung zu ihrem Strukturisomeren 20 : 1 betrug.

Die HPLC-Analyse wurde angewandt, da auf diese Weise der Gehalt an gewünschter Carboxylatverbindung bestimmt werden kann, wobei das als Ausgangsmaterial verwendete Chinazolin nicht eluiert wird.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-substituierten Piperazin-1-carboxylat-Verbindung der allgemeinen Forme]

R-N N-COOCH₂C(CHj)₂OH

worin R ein Wasserstoffatom, einen Cyanorest, die ^Amino-oJ.e-trimethoxychinazolin^-yl- oder die ίο 4-Ami3o-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Piperazin-Verbindung der allgemeinen Formel