CS236762B2

CS236762B2 - Processing of 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylate

Info

Publication number: CS236762B2
Application number: CS793161A
Authority: CS
Inventors: Irving M Golman; Donald E Kuhla; Constantine Sklavounos
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1978-05-18
Filing date: 1979-05-06
Publication date: 1985-05-15
Also published as: DK19687A; MX6289E; PL118664B1; FR2429788B1; CH638796A5; SE7904313L; GR72720B; NO151156C; YU41633B; PT69623A; DK153878C; KE3353A; SG65783G; JPS5946512B2; EG13904A; DK153879B; DK19287A; DK19587D0; DK19687D0; BG31228A3

Description

Vynález se týká zdokonalení postupu pro přípravu určitých preferovaných chinazolinových derivátů obsahujících v molekule 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-l-karboxylátový podíl, které jsou účinné jako antihypertensivní látky. Obecně jsou tyto látky zahrnuty ve velké třídě 2-substituovaných chinazolinových antihypertensivních látek popsaných v následujících U. S. patentech: 3 980 650, 3 935 213, 9 769 286, 3 669 968,

663 706, 3 635 979, 3 511 836. ;

Chinazolinové látky mající výše uvedenou karboxylátovou skupinu a vykazující zvláště vysoký hypotensivní účinek jsou uvedeny v následujících patentech: U. S. 3 769 286, 3 669 968, 3 663 706.

Známé syntetické postupy pro přípravu žádoucích chinazolinových derivátů, jako je 2-methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl) piperazin-l-karboxylát nebo jeho odpovídající 6,7-dimethoxy-derivát využívají všechny hydratace methallylkarbonátové skupiny к vytvoření požadované 2-methyl-2-hydroxypropylové skupiny (U. S. 3 663 706, 3 769 286). Je popsáno několik variant tohoto způsobu syntézy, ale ať je použita kterákoliv, výtěžek sloučeniny obsahující 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-l-karboxylátovou skupinu je nízký vzhledem к nežádoucí hydrolýze kar bamátové skupiny během hydratace methallylové skupiny.

Další metoda pro syntézu tohoto typu molekuly využívá reakce karbonátů s aminy к vytvoření odpovídajících karbamátů. Tato reakce byla široce studována a rozmanitost užitých aminů a karbonátů je doložena následující literaturou: J. Katzhendler et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1972, 2019; U. S. 3 703 538; M. Baizer et. al., J. Org. Chem., 22, 1706 (1957); francouzský patent 1 096 204 a francouzský přídavný patent 62 617.

Podle karbonátové metody je pro přípravu 2-methyl-2-hydroxypropyl-l-plperazin-í-karboxylátového řetězce použit isobutylenkarbonát. Při jeho reakci s aminem však vznikají dva isomery. Pro významné znečištění nežádoucím polohovým isomerem nebylo od tohoto způsobu očekáváno· zajištění účinného způsobu výroby požadovaných antihypertensivních látek.

V předešlých pracích jsou uváděny nejasné závěry. Podle francozuského přídavného patentu reakce podobného asymetrického karbonátu, propyl enkarbonátu, s aminy ve vodě poskytuje spíše 2-hydroxyprop-1-yl karbamát než jeho polohový isomer tj. l-hydroixyprop-2-yl karbamát. Tyto výsledky jsou vyvráceny Beizerem a Katzhendle rem, kteří zjistili, že se získá , směs těchto dvou možných isomerů.

Překvapující je zjištění, že požadovaný 2methyl-2-hydiOxypropyllpiperazin-l-karboxylát vzniká v poměru 9 : 1 k nežádoucímu polohovému isomerů, jestliže isobutylenkarbonát reaguje s vhodným derivátem piperazinu podle postupu, který je předmětem vynálezu.

Podle tohoto' vynálezu se připravují deriváty 2-methyl-2-hydroxypropyl-p ípe^z^-!.-karboxylátů obecného vzorce I

R ^_Nv_/^N~^COOCH^^CÍC^^H3^^OH (I) kde

R značí vodík, kyanoskupinu, 4-amino-6,7,8-trimethoxy-chmazolln-2-yl nebo 4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl reakcí isobutylenkarbonátu s piperazinem obecného vzorce II

R-N N-H \___t (II) kde R má výše uvedený význam, v přítomnosi nebo nepřítomnosti rozpouštědla.

Za reakčních podmínek podle vynálezu nejprve vzniká směs ' 2-methyl-2-hydroxypropylkarboxylátu s jeho· odpovídajícím polohovým isomerem, tj. l^,^^dim^(tU^;l-2--I^^^droxyethyl-piperazin-l-karboxylátem, ale tato směs ' je ' dále převedena na směs mající složení 9 : 1 ve . .prospěch požadovaného karboxylátového derivátu. Podmínky jsou následující: je-li reakce prováděna bez ' ' rozpouštědla, pracuje se ' s neředěnou taveninou výchozích látek v rozsahu teplot od teploty, kdy isobutylenkarbonát ' a derivát piperazinu přecházejí do taveniny, do teploty, kdy isobutylekarbonát nebo derivát piperazinu refluxují nebo se rozkládají. Je-li reakce . prováděna . v polárním protickém rozpouštědle, teplota' reakce leží v rozsahu od teploty místnosti do teploty refluxu. Je-li reakce prováděna v polárním nebo nepolárním aprotickém rozpouštědle, teplota reakce je v rozsahu nejméně od 70 °C do teploty refluxu.

Některá vhodná polární, protická rozpouštědla jsou například voda, methanol a ethanol. Polární nebo nepolární aprotická rozpouštědla jsou ' například acetonitril, di- methylformamid, diethylformamid, dimethylacetamid, difenyleher, bis(2-methoxyethyl jether, benzen a mono-, di-, a trimethylbenzen.

Vynález také obsahuje dvě další metody přípravy 2-methyl-2-hydroxypropyl karboxylátů. První metoda se týká přeměny polohového isomerů tj. l,l-dimethy--2-hydroxyethyl-piperazin-l-karboxylátu.

Podle této metody polohový isomer nebo jeho směs s 2-methyl-2-hydroxypropylkarboxylátem je zahříván na teplotu nejméně 70 °C v polárním nebo nepolárním aprotickém rozpouštědle nebo v polárním protickém rozpouštědle v rozsahu teplot od' teploty místnosti do teploty refluxu dokud není dosaženo poměru 9 : 1 ve prospěch požadované složky.

Druhá metoda zahrnuje přípravu . 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-l-karboxylátu. Při reakci isobutylenkarbonátu a derivátů piperazinu se může vedlejší reakcí tvořit bis-adukt. Této vedlejší reakci je možno se vyhnout použitím přebytku derivátů piperazinu, ale jakékoli znečištění bis-aduktem může být odstraněno převedením na požadovaný karboxylátový derivát refluxováním v přebytku piperazinu.

Tak bis-(2-methyl-2-hydroxypropyl)-piperazin-l,4-dikarboxylát, 2tmethyl-2thydroxypropyl-r,r-dimethyl-2‘-hydroxyethyl-piperazin-l,4-dikarboxylát, bis- (l,l-dimethyl-2-hydr oxy ethyl) -piperazin-l,4-dikarboxylát nebo jejich směs s požadovaným· karboxylátovým derivátem nebo jeho polohovým isomerem mohou být převedeny na požadovaný karboxylátový derivát refluxováním v přebytku piperazinu.

Podle tohoto vynálezu se připraví požadovaná 2-methyl-2-hydroxypropylkarboxylátová sloučenina, kde R má výše uvedený význam, následující reakcí:

CK

.. A-<

R-N\N-h + O O

Y o

R-N \__N-COOCHz

u.

(CHJ_L OH

Mimoto l,l-dimethy--2-hydroxyethyl-piperazin-l-karboxylát obecného vzorce III

R -ZY- COOC(C(L), сн.он \__/ ác A (III) kde R má výše uvedený význam, tj. polohový isomer požadované sloučeniny nebo jeho směs s 2-methyK2hydroxyprúpylkarboxylátem, které byly připraveny některou ze známých metod, mohou být převedeny na požadovanou karboxylátovou sloučeninu v poměru 9 : 1 ve prospěch této sloučeniny užitím reakčních podmínek podle vynálezu.

Průběh reakce vyžaduje, aby v případě provádění reakce bez rozpouštědla,'· byla reakce prováděna v tavenině. Je-li reakce prováděna v polárním protickém rozpouštědle jako je voda, methanol a podobně, měla by reakční teplota být v rozmezí teplot od teploty okolí do teploty refluxu. Je-li reakce prováděna v polárním nebo nepolárním aprotickém rozpouštědle, měla by být reakční teplota nejméně 70 °C až do teploty refluxu. Je-li použita tavenina, reakce je prováděna bez zředění při jakékoliv teplotě, kdy derivát piperazinu a isobutylenkarbonát jsou v kapalném stavu. Teplotní rozsah se pohybuje od teploty, při které isobutylenkarbonát a derivát piperazinu jsou v kapalném stavu do· teploty, při které isobutylenkarbonát derivát piperazinu refluxuje nebo se rozkládá..

Vhodná polární nebo· nepolární aprotická rozpouštědla jsou například acetonitril, dimethylformamid, diethylformamid, dimethylacetamid, difenylether, bis-2-(methoxyethyl]-ether, benzen_ mono-, di-a trimethylbenzen a podobně. Cas potřebný k dosažení poměru 9 : 1 ve prospěch požadované karboxylátové sloučeniny je závislý na použitém druhu rozpouštědla a na reakční teplotě. Obecně musí být · poskytnuta dostatečná doba k ustavení termodynamické rovnováhy. Proto je třeba sledovat zvyšování koncentrace požadované karboxylátové sloučeniny vzhledem k jejímu polohovému isomerů a reakci ukončit, jestliže se již dosažený poměr nemění.

Pořadí míšení výchozích látek v neředěné reakci nebo za přítomnosti rozpouštědla není důležité. Obě výchozí látky mohou být zahřátý na reakční teplotu, nebo· může být nejprve zahřát amin na vhodnou reakční teplotu a pak se přidá isobutylenkarbonát.

K převedení bis-aduktu piperazinu a isobutylenkarbonátu na požadovaný karboxylátový derivát je možné refluxovat v piperazinu směs •obsahující bis-adukt nebo samotný izolovaný bis-adukt za kontroly vzniku požadované karboxylátové sloučeniny. Mimoto dochází-li k možnosti karbonátové reakce s oběma aminoskupinami derivátu piperazinu, je možné se nežádoucí reakci vedoucí ke vzniku bis-aduktu vyhnout · nebo · jí téměř potlačit použitím · přebytku derivátu piperazinu. Obvykle · se používá asi dvou- až třímolárního přebytku derivátu piperazinu.

Stupeň reakce může být kontrolován jakoukoliv metodou, kterou lze stanovit relativní koncentraci požadované karboxylátové sloučeniny a jejího polohového· isomerů.

Například poměr 2-methyl-2-hydroxypropylkarboxylátu k jeho polohovému isomerů, tj.

dltoimethyl-2-hydiyeyethylkaib^xvlátu může být stanoven srovnáním příslušných NMR spekter jejich gem. dimethylskupin. Ke stanovení relativního· množství těchto dvou isomerů mohou být užity i další metody jako· je vysokotlaká kapalinová chromatografie, chromatografie na tenké vrstvě a plynová chromatografie.

Požadovanou karboxylátovou sloučeninu lze izolovat obvyklými metodami. Například rozdělením reakční směsi mezi vodnou a organickou fázi, případným okyselením vodné fáze a provedením nezbytných postupů k izolaci látky z dané oddělené vrstvy s následující rekrystalizací. Další metoda zahrnuje krystalizaci požadované ka.rboxylátové sloučeniny přímo z nepolárního· aprotického rozpouštědla použitého· v reakci.

Sloučeniny připravené postupem podle vynálezu jsou deriváty chinazolinu nebo jejich meziprodukty, které jsou převedeny na léčivé látky výše uvedenými metodami. Postup umožňuje přípravu těchto· meziproduktů nebo přímo těchto léčiv ve vysokých výtěžcích za použití levných výchozích netoxických látek a nepoužívá fosgen.

Příklady 1 až 6 ukazují, že postupem podle vynálezu se dosahuje poměru asi 9 : 1 ve prospěch požadovaného· 2-methyt-2-n-ydroxypropylkarboxylátu k obsahu jeho· polohového isomerů, NMR analýzou bylo zjištěno, že kineticky vznikající směs těchto· dvou isomerů je termodynamickým pokračováním reakce převedena na neočekávané množství požadované karboxylátové sloučeniny.

Následující příklady jsou pouze ilustrativní a rozsah vynálezu nijak neomezují. Infračervená spektra byla- naměřena na difrakčním mřížkovém infračerveném spektrometru a údaje jsou udány v cm”¹. NMR spektra byla získána na spektrometru Varian T—60 a údaje jsou uvedeny v delta ppm. Obecně jsou reakční teploty uváděné v příkladech nekorigovanými teplotami odpovídajícími teplotám příslušných lázní. Není-li teplota blíže určena, jedná se o· teplotu místnosti, která se pohybuje od 15 do 30 °C.

Stupeň reakcí popsaných v příkladech byl kontrolován NMR spektroskopií. V intervalech byly odebírány vzorky, ochlazeny a byla změřena jejich NMR spektra pro zjištění relativního· obsahu · obou isomerů. Alternativně byla reakce provedena v určitém časovém intervalu a po ochlazení byla proměřena NMR spektra.

Příprava A

2-[1-pii3erazinyl)-4-amino-b,7,8-trimeťnoxychinazolin (11)

Roztok 28,1 g (32,6 mmol) bezvodého piperazinu v 600 ml isoamylalkoho-lu se refluxuje 96 hodin v soxhletu s 8,78 g (32,6 mmol) 2-chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolinu. Reakční směs se zahustí ve vakuu na tmavý zbytek a potom se rozdělí mezi vodu a chloroform. Chloroformová vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Na gumovitý zbytek se působí ethanolickým roztokem chlorovodíku a vysrážený hydrochlorid výše uvedené sloučeniny (11) se rekrystalizuje ze soustavy chloroform (isopropylether) methanol.

Teplota tání izolované sloučeniny je 236— 239 °C. Volná báze uvedené sloučeniny (11) se získá z hydrochloridu běžnými postupy a rekrystalizuje se ze soustavy methanol/ethylacetát; teplota tání volné báze je 201—203 °C.

Příklad 1

Příprava 2-hydroxy-2-methylpropyl-piperazin-l-karboxylátu (1)

К 66,7 g (0,776 mol) refluxujícího piperazinu se přidá během 10 minut po kapkách 30 g (0,258 mol) isobutylenkarbonátu. Reakční směs se refluxuje 45 min a potom se ochladí na teplotu místnosti. Výsledná silná olejová vrstva se rozpustí ve 110 ml methylenchloridu a za míchání a chlazení pod 10 °C se upraví pH dostatečným množstvím kyseliny chlorovodíkové na 2,8. Vodná vrstva se oddělí, přidá se 400 ml chloroformu a pH se upraví přidáním 6 N roztoku hydroxidu sodného na 9.9, směs je přitom udržována na teplotě nižší než 5 °C.

Vodná vrstva je reextrahována 300 ml chloroformu, spojené chloroformové výtřepky se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se čistí rekrystalizací ze směsi methylisobutylketonhexan a získá se 32,8 g (63 %) výše uvedené sloučeniny (1) ve formě bílého krystalického prášku: teplota tání 77— 79 °C.

NMR (CDC1₃)

1,23 (s. 6, gem CH₃), δ 2,8 (m, 4, piperazinové protony), δ 3,43 (m, 4, piperazinové protony) a ό 3,93 ppm (s, 2, CH₂).

Příklad 2

Časová studie převedení l,l-dimethyl-2-hydroxyethylpiperazin-l-karboxylátu (2) na 2-hydroxy-2-methylpropyl-piperazin~l-karboxylát (1)

Ke 375 mg (4,36 mmol) piperazinu zahřátého na 120 °C se přidá 253,4 mg (2,18 mmol) isobutylenkarbonátu. Směs se udržuje na reakční teplotě 120 °C, průběžně se odebírají vzorky, které se ochladí a analyzují NMR spektroskopií (CDCI3) ke zjištění přítomnosti a/nebo množství a) isobutylenkarbonátu, b) terciárního alkoholu, slou čenina (1), c) primárního alkoholu, sloučenina (2).

Podle této analýzy zmizí během dvouminutového intervalu 5 1,55 ppm gem dimethylové absorpce isobutylenkarbonátu, což ukazuje, že isobutylenkarbonát za tuto dobu kvantitativně zreagoval. Poměr výtěžku terciárního alkoholu (1) к primárnímu alkoholu (2) je hodnocen z relativních intenzit gem dimethylových skupin NMR spekter terciárního alkoholu (5 1,23 ppm) a primárního alkoholu (6 1,38 ppm). Poměry jsou uvedeny níže.

čas (min) terciární/primární alkohol

2	přibližně 50/50
15	73/27
30	88/12
45	93/ 7
60	96/ 4

Příklad 3

Příprava 2-hydroxy-2-methylpropyl-4-kyanopiperazin-l-karboxylátu (3)

К 1,11 g (10 mmol) 1-kyanopiperazinu zahřátého na 150 ^CC se přidá 1,16 g (10 mmol) isobutylenkarbonátu. Směs se udržuje 20 hodin za míchání při 120 °C. Pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Během stání krystalizuje titulní sloučenina (3): teplota tání 90—92 °C.

NMR (CDCI3) δ 1,23 (s, 6, gem CH₃), δ 3,25 (m, piperazinové protony), δ 3,58 (m, 4, piperazinové protony) a á 3,95 ppm (s, 2, CH₂).

IR (neředěno):

3450, 2975, 2225 (C=-N) a 1700 cm~^J(C=O).

Příklad 4

Příprava 2-hydroxy-2-methylpropyl-4- (4-amino-6,7,8-trimethoxy-2-chinazolin-2-yl )piperazin-l-karboxylátu (4)

Směs 2,32 g (20 mmol) isobutylenkarbonátu a 1,59 g (5 mmol) 2-(l-piperazinyl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolinu (11) se zahřívá 5 hodin na 180 °C. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi vodu a methylenchlorid, organická vrstva se oddělí a vysuší síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, výsledný roztok se zahustí na malý objem a za chlazení vykrystalizuje sloučenina (4). Totožnost uvedené sloučeniny byla potvrzena porovnáním jejich IR a NMR spekter se spektry autentické látky.

Příklad 5

Příprava 2-hydroxy-2-methylpropyl-4- (4-amino-6,7-dimethO'Xy-2-chinazolin-2-yl)piperazin-l-karboxylátu (5)

Promísená směs 580 mg (5 mmol) isobutylenkarbonátu a 54 mg (0,186 mmol) l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl jpipera zinu byla zahřívána 18 hodin při 185 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs analyzována vysokotlakou kapalinovou chromatografii a porovnáním s autentickou látkou byla zjištěna totožnost a obsah sloučeniny (5).

Příklad 6

Příprava karboxylátové sloučeniny (1) v prostředí nepolárního aprotického rozpouštědla

Směs 60 g (0,516 mol) isobutylenkarbonátu, 133,0 (1,519 mol) piperazinu a 500 mililitrů toluenu se 22 hodin refluxuje, potom se ochladí na teplotu místnosti, načež se oddělí filtrací piperazin. Po oddestilování přebytku piperazinu a rozpouštědla za atmosférického tlaku se směs ochladí a vykrystalizuje výše uvedená sloučenina (1). Výtěžek ie 84,0 g (80 %). Teplota tání 78—80 °C.

Příklad 7

К roztoku 1,74 g (20 mol) piperazinu ve 2 ml vody se přidá 0,58 g (5 mmol) isobutylenkarbonátu. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 45 minut, po nasycení chloridem sodným se extrahuje 20 ml methylenchloridu. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a titulní sloučenina (1) krystalizuje po přidání toluenu ve výtěžku 75 %.

Příklad 8

Časová studie převedení polohového isomeru (2) na karboxylátovou sloučeninu (1) v D.>O

К roztoku 174 mg [2 mmol) piperazinu v 1 ml těžké vody se přidá 58 mg (0,5 mmol) isobutylenkarbonátu. Směs se analyzuje NMR spektroskopií pro zjištění přítomnosti a koncentrace

a) isobutylenkarbonátu

b) terciárního alkoholu, sloučenina (1)

c) primárního alkoholu, sloučenina (2)

d) isobutylenglykolu, produktu hydrolýzy isobutylenkarbonátu.

Relativní množství těchto sloučenin bylo ve směsi stanoveno z intenzit gem dimethylskupin NMR spekter. Výsledky analýzy, ste ne tak jako posuny bLMR absorpcí gem dimethylskupin jsou uvedeny níže.

Příprava karboxylátové sloučeniny (1) za použití vody jako reakčního prostředí

čas min	sloučenina (1) (á 1,23 ppm)	sloučenina (2) (á 1,38 ppm)	isobutylenkarbonát (á 1,50 ppm)	isobutylenglykol (<5 1,18 ppm)
10	62,5	12,9	10,9	13,6
17	73,4	8,2	4,8	13,5
24	78,9	3,7	1,8	15,5
38	82,6	0,8	0,0	16,5

Příklad 9

Časová studie převedení polohového isome ru (2) na karbo-rylátovou sloučeninu (1) v CH₃OD ml deuterizovaného methanolu se přidá 53 mg (0,5 mmol) isobutylenkarbonátu. Směs se periodicky analyzuje jako v příkladu 8. Výsledky analýzy jsou uvedeny níže.

К roztoku 174 mg (2 mmol) piperazinu v

čas	sloučenina (1)	sloučenina (2)	isobutylenkarbonát
(h)	(5 1,20 ppm)	(0' 1,40 ppm)	[á 1,50 ppm)
0,25	2,1 ............	22,1	54,7
0,75	34,4	35,0	30,6
1,33	39,8	40,0	20,2
1,83	43,0	42,0	15,0
17,17	68,9	28,6	2,4
24,25	74,8	23,6	1,6
41,67	82,9	15,5	1,5
65,50	92,1	7,9	0,0
100,00	96,5	3,5	0,0

Příklad 10

Příprava karboxylátové sloučeniny (1) za použití acetonitrilu jako reakčního rozpouštědla

K roztoku 174 mg (2 mmol) piperazinu v 1 ml acetonitrilu udržovaného při teplotě asi 70 °C se přidá 58 mg (0,5 mmol) isobutylenkarbonátu. Výsledný roztok se míchá při této teplotě 150 hodin, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se analyzuje NMR spektrometrií podobně jako· v příkladu 3. · Podle této analýzy isobutylenkarbonát kvantitativně zreagoval a sloučeniny (1) a (25) byly přítomny v molárním poměru 95 : 5.

Příklad 11

Prokázání nutnosti zvýšení reakční teploty při použití polárního· nebo· nepolárního aprotického rozpouštědla pro přípravu karboxylátové sloučeniny (1)

K roztoku 1,74 g [0,02 mmol) piperazinu ve 20 ml acetonitrilu · se přidá 0,58 g (0,005 mmol) isobutylenkarbonátu. Výsledný roztok se ponechá 168 hodin při teplotě místnosti a po· této době se rozpouštědlo odpaří · ve vakuu. Odparek se analyzuje NMR spektroskopií (CDC1₃) podobně jako v · příkladu 3.

Podle této analýzy polohový isomer (2) a karboxylátová sloučenina (1) byly přítomny v molárním poměru 3:1a isobutylenkarbonát nebyl prokázán. Potom · byla směs rozpuštěna ve 20 ml vody a roztok · byl míchán 30 minut, aby vzniklo· složení látek (1) a (2!) v poměru 9 · 1. Poté byl .roztok nasycen chloridem sodným a extrahován 20 ml methylenchloridu. Organická vrstva byla oddělena, sušena síranem horečnatým a sloučenina (1) vykrystalizovala po přidání toluenu ve výtěžku 75 %.

Příklad 12

Příprava karboxylátové sloučeniny (1) z bis-2-hydroxy-2-methylpropybpiperazin-1,4-dikarboxylátu a piperazinu

K 1,72 g [20 mmol) refluxujícího piperazinu se přidá 0,636 g (2 mmol) bis-2-hydro·^y-2-nlethylpropylpipeгazin-l,4-dikarboxylátu. Směs se 45 minut refluxuje a pak se ochladí na teplotu místnosti. Vzniklá látka se analyzuje plynovou chromatografií srovnáním s autentickou sloučeninou a bylo· nalezeno 375 mg (92,8 %) sloučeniny (1), která byla získána izolačním postupem uvedeným v příkladu 1.

Claims

1. Způsob přípravy 2-metř^yl-2-hydroxy-jffj|vený 2-methyl-2-hydroxypropylkarboxylát se propyl-piperazin-l-karboxylátů obecného· izoluje, s tím, že provádí-li se reakce bez vzorce I ^: rozpouštědla, pracuje se v tavenině, reakce v polárním protickém rozpouštědle se provádí v rozsahu teplot od teploty místnosti do teploty varu a reakce v polárním nebo nepolárním aprotickém rozpouštědle se provádí v rozsahu teplot od 70 °C do teploty varu.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí v polárním protickém rozpouštědle vybraném ze skupiny voda, methanol, ethanol.

3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí v polárním nebo nepolárním aprotickém· rozpouštědle vybíraným ze skupiny acetonitril, dimethylformamid, diethylformamid, dimethylacetamid, difenylether, bis [2-methoxy ethyl) ether, benzen a mono-, di- a trimethylbenzen.

4. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se uvede v reakci isobutylenkarbonát s piperazinem za vzniku 2-methyl-2-hvdroxyi^^ropy^^lpi^^^<azin-l-karboxylátu.

5. Způsob podle bodu 4 vyznačující se tím, že se použije 2- až 3molární přebytek piperazinu vzhledem k použitému isobutylenkarbouátu.

6. Způsob podle bodu 4 vyznačující se ^R -N^COOCH^CyOH (I) kde

R značí · vodík, kyanoskupinu, 4-amino-6,7,8-trimethoxychiuazolin-2 · yl a 4-amino-6,7-dimethoxychmazolin-2-yl, vyznačující se tím, že se uvede v reakci isobutylenkarbonát s piperazinem obecného vzorce II

R-N. N-H \___t (II) kde R má výše uvedený význam v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla za vzniku 2-methyL2-hydгoxypгopylkarboxyiátové sloučeniny obecného vzorce I v poměru 9 : 1 k jejímu odpovídajícímu polohovému isomerů, kterým je l,l-dimethy--2-hydroxyethyl-piperazin-l-karboxyiát( a připra236762

13 14 tím, že se vzniklý 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-l-karboxylát izoluje v čisté formě přímo z reakční směsi obsahující polární nebo nepolární aprotické rozpouštědlo.

7. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se uvede v reakci 2- (1-piperazinyl )· -4-ammo-6,7,8--riinethoxychmazolm s isobu tylenkarbonátem za vzniku 2- methyl-2-hyd· roxypr opyl-4- (4-amino- 6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl] piperazin-l-karboxylátu.