SU1007557A3 - Способ получени производных 2-метил-2-оксипропилпиперазин-1-карбоксилата - Google Patents

Abstract

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗIВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-2-ОКСИПРОПИЛПИПЕРАЗИН-1-КАРБОКСИЛАТА общей формулы H-N tf-COOCa C(CR)OH 1где R - водород, цианогруппа, 4-амино-6 ,7,8-триметоксихиназолинил-2 или 4-амино-6,7 Диметоксихинвзолинил-2 , .отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, производное пиперазина общей формулы гл R-N int У где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с изобутиленкарбонатом при.температуре от комнатной до температуры кипени  реакционной смеси. 2.Способ по п. 1, о т л и ч аю щ и и с   тем, что процесс провод т в пол рном протонном растворителе , таком как вода, метанол или этанол . 3.Способ по п. 1, о т л и ч.а ю щ и и с   тем, что процесс провод т в пол рном или непол рном апро-. тонном растворителе, таком как ацетонитрил , диметилформаМИД, диметилацетамид , дифени/ овый эфир, бю;-

Description

причем из нее периодически берут пробы, которые охлаждают и анализируют методом спектроскопии  дерного магнитного резонанса (CDCl) дл  определени  присутстви  и/или количества (.а) изобутиленкарбоната, (б третичного спирта, соединение 1 , и (в ) первичного спирта,-соединение 2. В соответствии с. этим анализом отсутствие через 2 мин гемдиметиловрго поглощени  изобутиленкарбоната при«П,55 м,д. указывает на то, что он полностью прореагировал. Динамическое отношение выхода третичного спирта (О к первичному спирту ( 2) в зависимости от времени опреде л лось на основании соотношени  интёнсивностей поглощений в спектре  дерного магнитного резонанса (ЯМР) гемдиметиловых групп третичного спирта (сГ1,23 м.д.) и первичного спирта (сГ1,38 М.Д.). Это отношение показано ниже. Врем , минТретичный/первичн спирт 2Приблизительно 50 1573/27 3088/12 593/7 6096/i При мер 3. 2-Окси-2-метилпро пил- -цианопиперазин-1-карбоксил ат1 К 1,11 г (10 ммоль) 1-цианопипер зина при 150°С добавл ют 1,16 г ,(10 ммоль) изобутиленкарбоната. Сме при перемешивании выдерживают при 120с в течение 20 ч, после чего ос тавл ют остывать до комнатной темпе ратуры. Соединение 3 кристаллизуетс  при сто нии-, т.пл. 90-92 С. спектр ЯМР(сое 1з) сГ-1,23 (S, 6, гем, СН), сГ-3,5 ( м, i, пиперазиновые протонм), сГ 3,58 (м, 4, пиперазиновые протоны) и сГ 3,95 м.д. (S, 2, СН) ; инфракрасный спектр (чистого расплава) , 2975, 2225 () и 1700 см-(). Примера. 2-Окси-2-метилпро пил-t-(-aминo-6,7,8-тpимeтoкcи-2-хинрзолин-ил-2 )пиперазин-1-карбокси лат ( Смесь 2,32 г (20 ммоль) изобутиленкарбоната и 1,59 г (5 ммоль) 2- (1-пиперазинил)- -амино-6,7,8-триме токсихиназолина (П ) при перемешивании нагревают в течение 5 ч при 180° После охлаждени  реакционную смесь встр хивают с водой и хлористым метиленом , органический слой отдел ют И высушивают сульфатом магни ,и в вакууме упаривают растворитель. Остаток раствор ют в этилацетате, и полученный раствор упаривают до небольшого объема, а затем охлаждают, в результате кристаллизуетс  соединение ( kj. Идентичность соединени  (4 ) подтверждают сравнением его ИК-спектра и спектра ЯМР с этими показател ми дл  известного соединени . П р и м е р 5. 2-Окси-2-метилпропил- - (-амино-6,7-Диметокси-2-хинолин-2-ил )пиперазин-1-карбоксилат( 5 J, Смесь 580 мг (5 ммоль) изобутиленкарбоната и 5 мг (0,186 ммоль) 1-(4-амино-6 ,7-ДИметокси-2-хиназолинил) пиперазина при перемешивании нагревают в течение 18 ч при 185°С. После охлаждени  до комнатной температуры реакционную смесь анализируют методом высокого давлени  и устанавливают его идентичность с известным соединением (5). При м е р 6. Приготовление карбоксилатного соединени  (I) с использованием непол рного апротонного растворител . Смесь 60,0 г (0,51б ммоль) изобутиленкарбоната , 133,0 г (1,519 ммоль) пиперазина и 500 мл толуола кип т т с обратным холодильником в течение 22 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры, после чего пиперазин отдел ют фильтрацией. После отгонки при атмосферном давлении смеси непрореагировавшего пиперазина и растворител  раствор охлаждают, в результате кристаллизуетс  соединение (1). Выход составил 8,0 г (80|), т.пл.7880 С . П р и м е р 7. Приготовлений карбоксилатного соединени  ll) с использованием воды в качестве растворител . К раствору 1,7 г (20 ммоль) пиперазина в 2,0 мл воды добавл ют 0,5 1 (5 ммоль) изобутиленкарбоната . Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4S мин, насыщают хлористым натрием и экстрагируют 20 мл хлористого метилена . Органический слой сушат сульфатом магни , добавл ют толуол, выпадают кристаллы соединени  (l) выход 751. П р и м е р 8. Временное исследование превращени  структурного изомера (2) в карбоксилатное соединение (1) в DiO. 510 К раствору 17 мг (2 ммоль) пипе Разина в 1 мл окиси дейтери  добавл ют 58мг (0,5 ммоль) изобутиленкарбоната . Эту смесь периодически анализируют методом спектроскопии ЯМР дл  определени  присутстви  и кон (Центрации (а ) изобутиленкарбоната , ,-, ( б)третичного спирта, соединени  (1) (в)первичного спирта, соединени  ( 2); и (г) изобутиленгликол , продукта гидролиза изобутиленкарбоната. Относительна  концентраци  этих соединений в смеси определ лась на основании соотношени  сигналов,, гемдиметиленовых групп в спектре ЙМР. Результаты этого анализа, а также химические сдвиги в спектре ЯМР, относ щиес  к поглощению гемдиметиловых групп, представлены в табл, 1. При м е р 9. Временное исследование превращени  структурного изомера (2) в карбоксилатное соединение (1) в CHjOD. К раствору 17 мг (2 ммоль) пиперазина в 1 мл дейтерированного метилового спирта добавл ют 58мг(0,5 ммоль) изобутиленкарбоната.Эту смесь периодически анализируют так же, как в примере 8. Результаты этого анализа npe jставлены в табл. 2. Примерю. Приготовление карбоксилатмого соединени  (l) с использованием ацетонитрила в качестве растворител  , К раствору мг (2 ммоль) пиперазина в 1 мл ацетонитрила при добавл ют 58 мг (0,5 ммоль) изобутиленкарбоната . Полученный раствор перемешивают при указанной температуре в течение 150 ч, после чего в вакууме удал ют растворитель. Остаток анализируют спектроскопией ЯМР так же, как в примере 3. Результаты этого анализа показывают, что изобутиленкарбонат полностью лрореагировал, а соединение (1) и соединение (2) присутствуют в мол рном : Отношении 95:5. 574 П р и м е р 11. Синтез карбоксилатного соединени  (1) при комнатной температуре. К раствору 1,7 г (0,02 моль) пиперазина в 20 мл ацетонитрила добавл ют 0,58 г (0,005 моль) изобутиленкарбоната . Полученный раствор перемешицают при комнатной температуре в течение 168 ч, после чего в вакууме удал ют растворитель. Остаток анализир уют. спектроскопией ЯМР (СОС1з) так же, как в примере 3. Результаты этого анализа показывают, что структурный изомер ( 2 ) и карбоксилатное соединение (I) присутствуют в мол рном отношении 3:1, а изобутиленкарбонат осутствует . Эту смесь затем раствор ют в 20 мл воды, и раствор перемешивают в течение 30 мин, образуютс  соединени  (1) и (2) в отношении 9:1. После этого раствор насыщают хлористым натрием и экстрагируют 20 мл хлористого метилена. Органический слой отдел ют и сушат сульфатом магнил, добавл ют толуол/ выпадают кристаллы соединеюи  ( ) выход продукта 75. П р и м е р 12. Синтез карбоксилатного соединени  (I ) из бис-2-окси-2-метилпропилпиперазин- 1 , -дикарбоксилата и пиперазина. К 1,72 г (20 ммоль) пиперазина при кип чении с обратным холодильником добавл ют 0,636 г (2 ммоль) бис-2 -окси-2-метил-пропилпиперазин-1 ,4-дикарбоксилата . Смесь- кип т т с обратным холодильником в течение 5 мин, а затем оставл ют дл  охлаждени  до комнатной температуры. Полученное твердое вещество анализируют газовой хроматографией, сравнива  с известным соединением. В результате анализа устанавливают, что оно содержит 375 мг (92,81) соединени  (I), которое выдел ют способом описанным в примере 1 . Т а б л и ц а 1

62,5

12,9 73,. 8,2

13,6

10,9 k,Q 13,5

8

1007557 П ни е габп.1

Таблица 2,

Claims (3)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПР0ИЗ-

IВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-2-ОКС ИПРОПИЛПИПЕРАЗИН-1-КАРБОКСИЛАТА общей формулы

Я СООСН.С (СН )₂ОН

V-/ ^{2 3} где R - водород, цианогруппа, 4-амино-6 , 7, 8-триметоксихиназ0л-; инил-2 или 4-амино-6,/-димето ксихинвзоли нил- 2 , отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, производное пиперазина общей формулы

R -N NH где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с .изобутилен карбонатом приιтемпературе от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

2. Способ по π. 1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что процесс проводят в полярном протонном растворителе, таком как вода, метанол или этанол.

3. Способ по п. 1, о т л и ч.а ю щ и й с я тем, что процесс проводят в полярном или неполярном апро-. тонном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, дифенидовый эфир, бкс-(2-метоксиэтиловый)эфир, бензол или моно-, ди- и триметилбензап.