DK153840B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK153840B DK153840B DK019487A DK19487A DK153840B DK 153840 B DK153840 B DK 153840B DK 019487 A DK019487 A DK 019487A DK 19487 A DK19487 A DK 19487A DK 153840 B DK153840 B DK 153840B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- piperazine
- carboxylate
- hydroxypropyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- -1 4- (substituted) -piperazine-1-carboxylate compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCC=C YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- NTOXAXQNZZXUQQ-UHFFFAOYSA-N C1(OC(=C(C)C)O1)=O Chemical compound C1(OC(=C(C)C)O1)=O NTOXAXQNZZXUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 153840 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2'-methyl-2,-hydroxypropyl- eventuelt
4-(substitueret)-piperazin-1-carboxylatforbindelser med formlen I
5 / \
R-N N-COOCH0C (CH~) -OH I
w 10 hvori R betegner hydrogen, cyan, 4-amino-6,7,8-trimetoxy-quinazolin-2-yl eller 4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl. Disse forbindelser omfatter en række kendte blod-tryksaenkende stoffer af den art, som er beskrevet i følgende U.S. patentskrifter 3 980 650, 3 769 286, 15 3 669 968, 3 663 706, 3 635 979 og 3 511 836. Specielt har de som er nævnt i det tredie, fjerde og femte af disse patentskrifter interesse, da de har en kraftig hypo-tensiv virkning. Andre er egnede son udgangsmaterialer for sådanne.
Kendte syntesemetoder til fremstilling af de fore-20 trukne quinazolinderivater såsom 2Lmethyl-2whydroxypro-pyl-4- (4-amino-6,7,8-trimethoxyquinazolin-2-yl) piperazin- 1-carboxylat eller den tilsvarende 6,7-dimethoxyanaloge anvender alle hydratisering af enmethail.lylcarbo?ylat til dannelse af den ønskede 2-methyl-2-hydroxy-propylgruppe 25 (U.S. patentskrift 3.663.706 og 3.769.286). Der et beskrevet adskillige syntesevarianter for denne reaktionsvej, men i alle tilfælde er udbyttet af 2-41^1^1-2-1^-droxypropyl-piperazin-l-carboxylatdelen ringe som følge af konkurrerende hydrolyse af carbamatgruppen under hydra-30 tiseringen af methallylgruppen.
En anden metode til syntese af raolekyIdelen anvender omsætning af carbonater med aminer til dannelse af de tilsvarende carbamater. Denne reaktion er undersøgt nøje, og de forskellige carbonater og aminer, som anvendes, er 35 beskrevet i følgende litteratur: J.Katzhendler et al., J.Chem., Soc., Perkin Trans. 2, 1972, 2019; U.S. patent 3 703 538;M. Baizer et al., J. Org. Chem., 22, 1706 (1957); fransk patentskrift 1 096 204 og fransk tillægs- 2
DK 153840B
patent 62 617.
Ved carbonatmetoden kræves der isobutylencarbonat til en syntese af 2l-methyl-2l-hydroxypropyl-piperazin-l-carboxylatsidekæden. Imidlertil er dets reaktion med 5 amin i stand til at danne 2 isomerer. Denne metode kan derfor ikke forventes at være en effektiv vej til de ønskede antihypertensive midler som følge af, at der sker væsentlig forurening med den uønskede isomer.
Den kendte teknik danner et forvirrende billede.
10 Ifølge ovennævnte franske tillægspatent giver omsætning af et lignende asymmetrisk carbonat, propylencarbonat, med aminer i vand 2-hydroxyprop-l-yl-carbamatforbindelsen i stedet for l-hydroxyprop-2-yl-isomeren. Disse resultater bestrides af Beizer og Katzhendler, som viser, 15 at der fås blandinger medf orhold 70:30 til 40:60 af de to mulige isomerer.
Det er derfor overraskende at konstatere, at man ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnår den ønskede 2'-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindel-20 se i et forhold på mindst 9:1 i forhold til den uønskede isomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en piperazinforbindelse med formlen II
25 ΓΛ
R-N N-H
W
30 hvori R har den ovenfor anførte betydning, med isobutylencarbonat i et polært eller ikke-polært, aprotisk opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem 70°C og tilbagesvalingstemperaturen, indtil der er opnået et forhold på mindst 9:1 mellem 2-methyl-2-hydroxypropylcarboxylat-35 forbindelsen med formlen I og den tilsvarende 11,1'—dimethyl— 2I-liydroxyethyl— eventuelt 4-(substitueret)-pipera-zin-1-carboxylat-strukturisomer, hvorpå den dannede forbindelse med formlen I isoleres på i og for sig kendt måde.
DK 153840B
.3
Under de reaktionsbetingelser, som anvendes i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, dannes der først en råblanding af 2-methyl-2-tiydroxypropyl-carboxylatforbindel-sen og den tilsvarende 1’, l'-dimethyl-i-hydroxyethyl eventuelt 4-(substitueret)-piperazin-1-carboxylatisomer, men 5 denne blanding omdannes til en blanding med et forhold på mindst 9:1 mellem den ønskede carboxylatforbindelse og den strukturelle isomer.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres nedenstående reaktion til dannelse af 2-methyl-2-hy-10 droxypropylcarboxylatforbindelsen, hvori R har den ovenfor anførte betydnings Ψ3 / \ / \ 83 / \
15 R-N N-H + 0 O R-N N-COOCH-C (CHj o0H
\_J N_/ 2 3 2 O carboxylatforbindelse
Endvidere dannes 1',11-dimethyl-2Lhydroxyethyl-eventuelt 20 4-(substitueret)-piperazin-1-carboxylat-strukturisomeren / \
R-N. N-COOC (CH,) ,CH OH
\_/ 25 men under reaktionsbetingelserne fremkommer der en blanding af denne og carboxylatforbindelsen indeholdende carboxylatforbindelsen i et forhold på mindst 9:1.
Egnede polære eller ikke-polære, aprotiske opløsningsmidler er acetonitril, dimethylformamid, diethylformamid, 30 dimethylacetamid, diphenylether, bis-2-(methoxyethyl)-ether, benzen, mono-, di- eller trimethylbenzen og lignende. Den tid der kræves til dannelse af et forhold på mindst 9:1 af den ønskede carboxylatforbindelse afhænger af arten af opløsningsmiddel og af temperaturen. Sædvan-35 ligvis må der anvendes en tid, der er tilstrækkelig til at tilvejebringe termodynamisk ligevægt. Derfor er det sædvanligt at måle forøgelsen i koncentrationen af den ønskede carboxylatforbindelse i forhold til koncentratio-
DK 153840 B
4 nen af strukturisomeren og at standse reaktionen, når der ikke sker yderligere forøgelse.
Rækkefølgen af blandingen af udgangsmaterialerne er uden betydning.
5 Hvor der er mulighed for en carbonatreaktion ved begge aminstillinger i piperazinforbindelsen; formindskes eller undgås den konkurrerende bis-additionsproduktdan-nende reaktion ved at anvende et overskud til piperazin-forbindelsen. Det er sædvanlig praksis at anvende et 10 overskud på 2-3 molækvivalenter.
Reaktionsforløbet kan følges ved enhver prøveudtagningsteknik, som giver de relative koncentrationer af den ønskede carboxylatforbindelse og strukturisomeren.
For eksempel kan forholdet mellem 2-methyl-2-hydroxypro-15 pyl-carboxylatforbindelsen og 1,l-dimethyl-2-hydroxyeth-yl-isomeren bestemmes ved at sammenligne NMR-absorptioner fremkaldt af gem-dimethylgrupperne. Andre metoder, såsom højtryksvæskekromatografi, tyndtlagskromatografi og gaskromatografi kan også anvendes til at fastslå de relative 20 mængder af de to isomerer.
Isolering af den ønskede carboxylatforbindelse skerpå sædvanlig måde. F.eks. kan man fordele reaktionsblandingen mellem et. vandigt og et organisk lag, gøre det vandige lag surt om nødvendigt, separere det vandige lag, 25 indstille dets pH til en basisk værdi, ekstrahere med et organisk opløsningsmiddel og afdampe opløsningsmidlet, efterfulgt af omkrystallisation af remanensen. En anden fremgangsmåde omfatter krystallisation af den ønskede carboxylatforbindelse direkte fra det ikke-polære, apro-30 tiske opløsningsmiddel, som anvendes i reaktionen.
Forbindelserne, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er substituerede quinazoliner, der anvendes som lægemidler eller er mellemprodukter, der kan omdannes til lægemidler ved kendte fremgangsmåder.
35 Fremgangsmåden muliggør fremstilling af mellemprodukterne eller lægemidlerne i stort udbytte under anvendelse af billige, ikke-toksiske udgangsmaterialer, og fremgangsmåden kræver ikke anvendelse af phosgen.
5
DK 153840B
Eksemplerne 1-2 viser, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver et forhold på mindst 9:1 mellem den ønskede 2-methyl-2-hydroxypropyl-carboxylatforbindelse og den strukturelle isomer. NMR-analyse angiver, at der 5 kinetisk dannes en grovblanding af de to isomerer, men som fremgangsmåden skrider frem, frembringes den Ønskede carboxylatforbindelse termodynamisk i en mængde, som på basis af den ovennævnte kendte teknik er overraskende stor.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærme re ved hjælp af nedenstående eksempler. IR-spektraldata blev opnået med et infrarødt diffraktionsspektrometer og de er anført i cm \ NMR-spektraldata blev opnået på et "Varian T-60" spektrometer, og er angivet i 6 ppm.
15 I almindelighed er de reaktions temperaturer, som er anført i eksemplerne, badtanperaturer, og de er ukorrigerede. Når temperaturen ikke er anført, er denne ".stuetemperatur, hvi-ket vil sige 15-30°C.
De i eksemplerne beskrevne reaktionsforløb blev 20 bestemt ved anvendelse af NMR-spektroskopi. Der blev taget prøver, som blev afkølet og målt til bestemmelse af det relative forhold mellem isomererne. Alternativt blev reaktionen udført i et givet tidsrum, hvorpå blandingen blev afkølet og analyseret ved NMR-spektroskopi.
25
Eksempel 1
Fremstilling af carboxylatforbindelse (1) under anvendelse af et ikke-polært, aprotisk reaktionsopløsningsmiddel .
30 En blanding af 60,0 g, 0,516 mol, isobutylen- carbonat, 133,0 g, 1,519 mol piperazin og 500 ml toluen blev tilbagesvalet i 22 timer og derpå afkølet til stuetemperatur, hvorpå piperazin blev udskilt og fjernet ved filtrering. Efter ko-destillation ved atmosfærisk 35 tryk af en blanding af yderligere overskud af piperazin og opløsningsmidlet, blev opløsningen afkølet til krystallisation af den i overskriften nævnte forbindelse (1) Udbyttet var 84,0 g (80%), smp. 78-80°C.
DK 153840 B
6
Eksempel 2
Fremstilling af carboxylatforbindelse (1) under anvendelse af acetonitril som reaktionsopløsningsmiddel.
5 Til en opløsning af 174 mg, 2 mmol, piperazin i 1 ml acetonitril ved- 70°C blev sat 58 mg, 0,5 mmol, iso-butylencarbonat. Den resulterende opløsning blev omrørt ved nævnte temperatur i 150 timer, hvorpå opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Remanensen blev analyseret 10 ved NMR-spektroskop!. Analysen viste, at isobutylencarbonatet var fuldstændigt omsat og forbindelse (1) og forbindelse (2) var tilstede i et molforhold på 95:5.
Oparbejdning som i Eksempel 1.
15 20 25 30 35
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-methyl-2'-hydroxypropyl- eventuelt 4-(substitueret)-piperazin-1- carboxylatforbindelser med formlen I 5 / \ R-N N-COOCH-C(CH-),ΟΗ I 10 hvori R betegner hydrogen, cyan, 4-amino-6,7,8-trime-thoxyguinazolin-2-yl eller 4-amino-6,7,-dimethoxyquina-zolin-2-yl, kendetegne. t‘ ved, afman omsætter enplperazinforbindelse med formlen II 15 ,_k / \ R-H N-H 11 W · . 2. hvori R har den ovenfor anførte betydning, med isobuty-lencarbonat i et polært eller ikke-polært, aprotisk opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem 70°C οσ tilbagesvalingstemperaturen, indtil der er opnået et forhold på mindst 9:1 mellem 2-methyl-2-hydroxypropylcarboxylat- 25 forbindelsen med formlen I og den tilsvarende V, 1' -dimethyl- 2Lhydroxyethyl- eventuelt 4-(substitueret)-pipera-zin-1-carboxylafstrukturisomer, hvorpå den dannede forbindelse med formlen I isoleres på i og for sig kendt måde.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det polære eller ikke-polære, aprotiske opløsningsmiddel vælges blandt acetonitril, dimethyl-formamid, diethylformamid, dimethylacetamid, diphenyl-ether, bis(2-methoxyethyl)ether, benzen og mono- di- οσ 35 trimethylbenzen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den 2-methyl-2-hvdroxypropylcarboxylat-forbindelse som fremstilles er 2'-methyl-2'-hydroxypropyl- DK 153840 B piperazin-1-carboxylat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der anvendes 2-3 molækvivalenter piperazin pr. molækvivalent isobutylencarbonat.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg net ved, at man isolerer 2'-me thyl-2-hydroxy pr opy 1-piperazin-l-carboxylatet i ren form ved at krystallisere det direkte fra reaktionsblandingen.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-10 net ved, at 2-methyl-2-hydroxypropyl-carboxylatfor-bindelsen, som fremstilles, er 2'-methyl-2'-hydroxypropyl- 4-(4-amino-6,7,8-trimethoxyquinazolin-2-ylJ piperazin-1-carboxylat. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90708278A | 1978-05-18 | 1978-05-18 | |
| US90708278 | 1978-05-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK19487A DK19487A (da) | 1987-01-15 |
| DK19487D0 DK19487D0 (da) | 1987-01-15 |
| DK153840B true DK153840B (da) | 1988-09-12 |
| DK153840C DK153840C (da) | 1989-01-30 |
Family
ID=25423490
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK095979A DK153878C (da) | 1978-05-18 | 1979-03-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019487A DK153840C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019687A DK153881C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019287A DK19287D0 (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019587A DK153880C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019387A DK153879C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK095979A DK153878C (da) | 1978-05-18 | 1979-03-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK019687A DK153881C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019287A DK19287D0 (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019587A DK153880C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019387A DK153879C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4550164A (da) |
| JP (1) | JPS5946512B2 (da) |
| AR (1) | AR220195A1 (da) |
| AT (1) | AT375357B (da) |
| AU (1) | AU510441B2 (da) |
| BE (1) | BE876311A (da) |
| BG (1) | BG31228A3 (da) |
| CA (1) | CA1097643A (da) |
| CH (1) | CH638796A5 (da) |
| CS (1) | CS236762B2 (da) |
| DD (1) | DD143428A5 (da) |
| DE (1) | DE2919799C2 (da) |
| DK (6) | DK153878C (da) |
| EG (1) | EG13904A (da) |
| ES (1) | ES480669A1 (da) |
| FI (1) | FI64588C (da) |
| FR (2) | FR2432022A1 (da) |
| GB (1) | GB2021107B (da) |
| GR (1) | GR72720B (da) |
| GT (1) | GT197957903A (da) |
| HK (1) | HK13484A (da) |
| HU (1) | HU180282B (da) |
| IE (1) | IE48048B1 (da) |
| IL (1) | IL57295A (da) |
| IN (1) | IN151190B (da) |
| IT (1) | IT1114238B (da) |
| KE (1) | KE3353A (da) |
| LU (1) | LU81271A1 (da) |
| MX (1) | MX6289E (da) |
| MY (1) | MY8500095A (da) |
| NL (1) | NL183190C (da) |
| NO (1) | NO151156C (da) |
| NZ (1) | NZ190473A (da) |
| PH (2) | PH15546A (da) |
| PL (1) | PL118664B1 (da) |
| PT (1) | PT69623A (da) |
| RO (1) | RO76812A (da) |
| SE (1) | SE446183B (da) |
| SG (1) | SG65783G (da) |
| SU (1) | SU1007557A3 (da) |
| YU (1) | YU41633B (da) |
| ZA (1) | ZA792391B (da) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1096204A (fr) * | 1949-06-30 | 1955-06-16 | Saint Gobain | Procédé de fabrication d'uréthanes dérivées des glycols |
| FR62617E (fr) * | 1951-06-29 | 1955-06-15 | Saint Gobain | Procédé de fabrication d'uréthanes dérivées des glycols |
| DE1249852B (de) * | 1964-10-07 | 1967-09-14 | Dr Christian Brunnengraber Che mische Fabrik &. Co mbH Lübeck | Verfahren zur Herstellung von Carbamm saureestern von a Glycermathern |
| US3703538A (en) * | 1969-02-03 | 1972-11-21 | Jefferson Chem Co Inc | Production of anhydrous beta-hydroxy-alkyl carbamates |
| US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
-
1979
- 1979-03-08 IN IN166/DEL/79A patent/IN151190B/en unknown
- 1979-03-08 DK DK095979A patent/DK153878C/da active
- 1979-04-17 CH CH360979A patent/CH638796A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-03 BG BG043441A patent/BG31228A3/xx unknown
- 1979-05-04 HU HU79PI675A patent/HU180282B/hu unknown
- 1979-05-04 SU SU792763448A patent/SU1007557A3/ru active
- 1979-05-05 PL PL1979215383A patent/PL118664B1/pl unknown
- 1979-05-06 CS CS793161A patent/CS236762B2/cs unknown
- 1979-05-07 DD DD79212699A patent/DD143428A5/de unknown
- 1979-05-07 RO RO7997441A patent/RO76812A/ro unknown
- 1979-05-15 YU YU1139/79A patent/YU41633B/xx unknown
- 1979-05-15 EG EG288/79A patent/EG13904A/xx active
- 1979-05-16 NO NO791641A patent/NO151156C/no unknown
- 1979-05-16 SE SE7904313A patent/SE446183B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 CA CA327,766A patent/CA1097643A/en not_active Expired
- 1979-05-16 GR GR59103A patent/GR72720B/el unknown
- 1979-05-16 IL IL57295A patent/IL57295A/xx unknown
- 1979-05-16 PH PH22498A patent/PH15546A/en unknown
- 1979-05-16 GB GB7916996A patent/GB2021107B/en not_active Expired
- 1979-05-16 DE DE2919799A patent/DE2919799C2/de not_active Expired
- 1979-05-16 LU LU81271A patent/LU81271A1/xx unknown
- 1979-05-16 AU AU47102/79A patent/AU510441B2/en not_active Expired
- 1979-05-17 IT IT22759/79A patent/IT1114238B/it active
- 1979-05-17 BE BE0/195204A patent/BE876311A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 NZ NZ190473A patent/NZ190473A/xx unknown
- 1979-05-17 NL NLAANVRAGE7903892,A patent/NL183190C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 FI FI791579A patent/FI64588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 GT GT197957903A patent/GT197957903A/es unknown
- 1979-05-17 FR FR7912569A patent/FR2432022A1/fr active Granted
- 1979-05-17 AT AT0366579A patent/AT375357B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 ES ES480669A patent/ES480669A1/es not_active Expired
- 1979-05-17 PT PT69623A patent/PT69623A/pt unknown
- 1979-05-17 MX MX797985U patent/MX6289E/es unknown
- 1979-05-17 ZA ZA792391A patent/ZA792391B/xx unknown
- 1979-05-17 JP JP54060999A patent/JPS5946512B2/ja not_active Expired
- 1979-05-18 AR AR276570A patent/AR220195A1/es active
- 1979-08-08 IE IE962/79A patent/IE48048B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-09-17 FR FR7923128A patent/FR2429788A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-02-07 PH PH23617A patent/PH16236A/en unknown
-
1981
- 1981-04-24 US US06/257,365 patent/US4550164A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-11-02 SG SG65783A patent/SG65783G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3353A patent/KE3353A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK134/84A patent/HK13484A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY95/85A patent/MY8500095A/xx unknown
-
1987
- 1987-01-15 DK DK019487A patent/DK153840C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 DK DK019687A patent/DK153881C/da active
- 1987-01-15 DK DK019287A patent/DK19287D0/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-15 DK DK019587A patent/DK153880C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 DK DK019387A patent/DK153879C/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gallina et al. | Condensation of 1, 4-diacetylpiperazine-2, 5-dione with aldehydes | |
| KR100430210B1 (ko) | 항암 화합물의 제조 방법 및 중간체 | |
| JP6389174B2 (ja) | 化学的方法 | |
| HUE029528T2 (en) | Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates | |
| US6197998B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| DK153840B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| Sircar et al. | An improved and efficient synthesis of 2-substituted 1, 4-dihydropyridine derivatives via regiospecific bromination | |
| Alkhathlan | Synthesis of 4-alkoxy-4-methyl-and 4-alkoxy-4-fluoromethyl-1, 3-benzoxazinones | |
| KR820000868B1 (ko) | 2-메틸-2-하이드록시 프로필 피페라진-1카복실 레이트 화합물의 제조 방법 | |
| ES2982231T3 (es) | Estereotetradas escalables de polipropionato lactona | |
| NO152298B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(furoyl)-1-piperazinyl)-kinazolin-hydroklorid | |
| DK156574B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et racemisk eller optisk aktivt 15-hydroxyimino-e-homoeburnanderivat eller syreadditionssalte deraf | |
| Hynes et al. | Synthesis of 2‐aminoquinazolines from ortho‐fluoroketones | |
| CN117586246B (zh) | No供体型香豆素曼尼希碱类化合物及其制备方法、用途 | |
| CN119462612A (zh) | 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法 | |
| CA1261838A (en) | ¬2-¬2-(5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio) -ethylamino-5-(2-methoxypyrid-4-ylmethyl) pyrimidim-4-one| | |
| US3956301A (en) | Process for bromination of pyrimidine | |
| SU561513A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их солей | |
| US2696488A (en) | 2, 4, 6-tris-(1-piperidyl)-5-benzylpyrimidine and process of preparing same | |
| McBay et al. | The Comparative Reactivites of p-Isopropylbenzoic Acid and Acetic Acid Toward the Methyl Free Radical | |
| CS195347B2 (en) | Process for preparing antihypertensive 6,7-dimethoxy4-4-amino-2-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl/quinazoline | |
| SU681058A1 (ru) | Способ получени 3-арил-или 3,4-арилзамещенных 6,7-диметоксиизокумаринов | |
| Moore et al. | Heterocyclic studies. 46. Reaction pathways of the 2-acyl-1, 2-diazabicyclo [3.2. 0]-hept-3-en-6-one system | |
| Tilley et al. | Some Reactions of Ethylene Diisocyanate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |