DK153879B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK153879B DK153879B DK019387A DK19387A DK153879B DK 153879 B DK153879 B DK 153879B DK 019387 A DK019387 A DK 019387A DK 19387 A DK19387 A DK 19387A DK 153879 B DK153879 B DK 153879B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- piperazine
- methyl
- carboxylate
- compound
- hydroxypropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- -1 4- (substituted) -piperazine-1-carboxylate compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCC=C YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RBGNRNNHIDXNPN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(CC1CNCCN1C(=O)O)O RBGNRNNHIDXNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- NTOXAXQNZZXUQQ-UHFFFAOYSA-N C1(OC(=C(C)C)O1)=O Chemical compound C1(OC(=C(C)C)O1)=O NTOXAXQNZZXUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JVXAEVJPXVITPJ-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCNCC1 JVXAEVJPXVITPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- ZMGPXECXBVFPBO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7,8-trimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1N ZMGPXECXBVFPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOFKXSGLIOWDEE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC1CN(CCN1C(=O)O)C#N)O Chemical compound CC(C)(CC1CN(CCN1C(=O)O)C#N)O QOFKXSGLIOWDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- BCPYCAUBRRLAEV-UHFFFAOYSA-N hexane;4-methylpentan-2-one Chemical compound CCCCCC.CC(C)CC(C)=O BCPYCAUBRRLAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- DJDBLBBSUAQYAA-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCNCC1 DJDBLBBSUAQYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 153879 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2'-methyl-21-hydroxypropyl- eventuelt
4-(substitueret)-piperazin-1-carboxylatforbindelser med formlen I
5 ΓΛ
R-N N-COOCH,C(CH,),ΟΗ I
w 10 hvori R betegner hydrogen, cyan, 4-amino-6,7,8-trimetoxy-quinazolin-2-yl eller 4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl. Disse forbindelser omfatter en række kendte blodtryksænkende stoffer af den art, som er beskrevet i følgende U.S. patentskrifter 3 980 650, 3 769 286, 15 3 669 968, 3 663 706, 3 635 979 og 3 511 836. Specielt har de som er nævnt i det tredie, fjerde og femte af disse patentskrifter interesse, da de har en kraftig hypo-tensiv virkning. Andre er egnede son udgangsmaterialer for sådanne.
Kendte syntesemetoder til fremstilling af de fore-20 trukne quinazolinderivater såsom 24nethyl-2’®hydroxypro-pyl-4- (4-amino-6,7,8-trimethoxyquinazolin-2-yl) piperazin- 1-carboxylat eller den tilsvarende 6,7-dimethoxyanaloge anvender alle hydratisering af en methallylcarboxylatdel til dannelse af den Ønskede 2-methyl-2-hydroxy-propylgruppe 25 (U.S. patentskrift 3.663.706 og 3.769.286). Der er beskrevet adskillige syntesevarianter for denne reaktionsvej, men i alle tilfælde er udbyttet af 2*-methyl-2-hy-droxypropyl-piperazin-l-carboxylatdelen ringe som følge af konkurrerende hydrolyse af carbamatgruppen under hydra-30 tiseringen af methally1gruppen.
En anden metode til syntese af molekyldelen anvender omsætning af carbonater med aminer til dannelse af de tilsvarende carbamater. Denne reaktion er undersøgt nøje, og de forskellige carbonater og aminer, som anvendes, er 35 beskrevet i følgende litteratur: J.Katzhendler et al., J.Chem., Soc., Perkin Trans. 2, 1972, 2019; U.S. patent 3 703 538; M. Baizer et al., J. Org. Chem., 22, 1706 (1957); fransk patentskrift 1 096 204 og fransk tillægs- 2
DK 153879 B
patent 62 617.
Ved carbonatmetoden kræves der isobutylencarbonat til en syntese af 2'-methyl-2'--hydroxypropyl-piperazin-l“ carboxylatsidekæden. Imidlertil er dets reaktion med 5 amin i stand til at danne 2 isomerer. Denne metode kan derfor ikke forventes at være en effektiv vej til de ønskede antihypertensive midler som følge af, at der sker væsentlig forurening med den uønskede isomer.
Den kendte teknik danner et forvirrende billede.
10 Ifølge ovennævnte franske tillægspatent giver omsætning af et lignende asymmetrisk carbonat, propylencarbonat, med aminer i vand 2-hydroxyprop-l-yl-carbamatforbindel-sen i stedet for l-hydroxyprop-2-yl-isomeren. Disse resultater bestrides af Beizer og Katzhendler, som viser, 15 at der fås blandinger medforhold 70:30 til 40:60 af de to mulige isomerer.
Det er derfor overraskende at konstatere, at man ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnår den ønskede 2'-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1 -carboxylatforbindel- 20 se i et forhold på mindst 9:1 i forhold til den uønskede isomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en piperazinforbindelse med formlen II
25 y—^
R-N N-H
W
30 hvori R har den ovenfor anførte betydning, med isobutylencarbonat i en smelte, indtil der er opnået et forhold på mindst 9:1 mellem 2-methyl-2-hydroxypropylcarboxylatforbindelsen med formlen I og den tilsvarende 1'-1'-dimethyl-2'-hy-droxyethyl- eventuelt 4-(substitueret)-piperazin-1-carb- 35 oxylat-strukturisomer, hvorpå den dannede forbindelse med formlen I isoleres på i og for sig kendt måde.
DK 153879 B
3
Under de reaktionsbetingelser, som anvendes i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, dannes der først en råblanding af 2-methyl-2-hydroxypropy1-carboxylatforbindelsen og den tilsvarende l',l'-dimethyl-2Lhydroxyethyi even- 5 tuelt 4-(substitueret)-piperazin-1-carboxylatisomer, men denne blanding omdannes til en blanding med et forhold på mindst 9:1 mellem den ønskede carboxylatforbindelse og den strukturelle isomer. Der dannes en smelte af udgangsmaterialerne med temperaturer fra en sådan, ved 10 hvilken isobutylencarbonatet og piperazinforbindelsen er i flydende tilstand til en sådan omkring den temperatur, ved hvilken isobutylencarbonatet eller piperazinforbindelsen tilbagesvales eller nedbrydes.
15 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres nedenstående reaktion til dannelse af 2-methyl-2-hy-droxypropylcarboxylatforbindelsen, hvori R har den ovenfor anførte betydning: 20 SH3 ,_L-CH- /—\ / \ 3 / \
R-N N-H + O O R-N N-C00CHoC (CHj o0H
\_/ \_/ 2 3 2 0 carboxylatforbindelse 25 Endvidere dannes 11 '-dimethyl-2l-hydroxyethyl- eventuelt 4-(substitueret)-piperazin-1-carboxylat-struk-turisomeren ΛΛ R-N. N-COOC (CH3) 2CH20h 30 N-f strukturisomer
Eftersom der anvendes en ren smelte udføres reaktionen uden fortynding og uden anvendelse af opløsningsmidler, og ved en temperatur, hvor piperazinforbindelsen 35 og isobutylencarbonatet er i flydende tilstand. Denne temperatur kan ligge i et område fra den temperatur, ved hvilken isobutylencarbonatet og piperazinforbindelsen overgår i flydende tilstand til den temperatur omkring 4
DK 153879 B
hvilken isobutylencarbonatet eller piperazinforbindelsen tilbagesvales eller sønderdeles.
Rækkefølgen af blandingen af udgangsmaterialerne er uden betydning.
5 Begge reaktionsmaterialer kan være tilstede i reaktionsbeholderen før denne opvarmes, eller aminen kan opvarmes til en passende reaktionstemperatur, hvorpå isobutylencarbonatet kan tilsættes.
Reaktionsforløbet kan følges ved enhver prøveud-10 tagningsteknik, som giver de relative koncentrationer af den ønskede carboxylatforbindelse og strukturisomeren.
For eksempel kan forholdet mellem 2-methyl-2-hydroxypro-pyl-carboxylatforbindelsen og 1,1-dimethyl-2-hydroxy-ethyl-isomeren bestemmes ved at sammenligne NMR-absorp-15 tioner fremkaldt af gem-dimethylgrupperne. Andre metoder, såsom højtryksvæskekromatografi, tyndslagskromatografi og gaskromatografi kan også anvendes til at fastslå de relative mængder af de to isomerer.
Isolering af den ønskede carboxylatforbindelse 20 sker på sædvanlig måde. For eksempel kan man fordele reaktionsblandingen mellem et vandigt og et organisk lag, gøre det vandige lag surt, om nødvendigt, separere det vandige lag, indstille dets pH til en basisk værdi, ekstrahere med et organisk opløsningsmiddel og afdampe op-25 løsningsmidlet efterfulgt af omkrystallisation af remanensen.
Forbindelserne, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er substituerede guinazoliner, der anvendes som lægemidler eller er mellemprodukter, der 30 kan omdannes til lægemidler ved kendte fremgangsmåder.
Fremgangsmåden muliggør fremstilling af mellemprodukterne eller lægemidlerne i stort udbytte under anvendelse af billige, ikke-toksiske udgangsmaterialer, og fremgangsmåden kræver ikke anvendelse af phosgen.
35 5
DK 153879 B
Eksemplerne 1 - 5 viser, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver et forhold på mindst 9:1 mellem den ønskede 2-methyl-2-hydroxypropyl-carboxylatforbindelse og den strukturelle isomer. NMR-analyse angiver, at som 5 fremgangsmåden skrider frem, frembringes den ønskede carboxylatforbindelse termodynamisk i en mængde, som på basis af den ovennævnte kendte teknik er overraskende stor.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærme-10 re ved hjælp af nedenstående eksempler. IR-spektraldata blev opnået med et infrarødt diffraktionsspektrometer og de er anført i cm \ NMR- spektraldata blev opnået på et "Varian T-60" spektrometer, og er angivet i 6 ppm.
I almindelighed er de reaktions terrperaturer, son er anført i ek--15 sempleme, badetanperaturer,og de er ukorrigerede. Når temperaturen ikke er anfjørt, er denne··.s tue tempera tur, hvi-ket vil sige 15-30°C.
De i eksemplerne beskrevne reaktionsforløb blev bestemt ved anvendelse af NMR-spektroskopi. Der blev ta-20 get prøver, som blev afkølet og målt til bestemmelse af det relative forhold mellem isomererne. Alternativt blev reaktionen udført i et givet tidsrum, hvorpå blandingen blev afkølet og analyseret ved NMR-spektroskopi.
25 Præparation A.
2- (1-piperazinyl) -4-amino-6,7,8-trimethoxyquinazolin (11) (til anvendelse i Eksempel 4).
En opløsning af 28,1 g, 32,6 mmol, vandfri pipera- zin i 600 ml iso-amylalkohol blev tilbagesvalet i 96 30 timer via et soxhlet-ekstrationsapparat forsynet med 8,78 g, 32,6 mmol, 2-chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxyquinazolin. Reaktionsblandingen blev koncentreret i vakumm til en mørk remanens, som derpå blev fordelt mellem vand og chloroform. Chloroformlaget blev tørret (Na2S0^) 35 og inddampet i vakuum til tørhed. Den harpiksagtige remanens blev behandlet med ethanolisk hydrogenchlorid og det udfældede hydrochlorid af den i overskriften nævnte forbindelse (11) blev omkrystalliseret fra
DK 153879B
6 chloroform/methanol/isopropylether: smp. 236-239°C. Den fri base af den i overskriften nævnte forbindelse (11) blev opnået udfra hydrochloridet ved sædvanlige standardmetoder under krystallisation fra methanol/ethyl-5 acetat; smp. 201-203°C.
Eksempel 1.
Fremstilling af 2,-hydroxy-2-methylpropyl-piperazin-l-carboxylat (1).
Til 66,7 g, o,776 mol, under tilbagesvaling værende piperazin blev dråbevis i løbet af 10 minutter sat 30 g, 0,258 mol, isobutylencarbonat. Blandingen blev tilbagesvalet i 45 minutter og derpå henstillet til afkøling til stuetemperatur. Den resulterende tykke olie 15 blev opløst i 110 ml methylenchlorid, og der blev tilsat en tilstrækkelig mængde 6N saltsyre til indstilling af pH til 2,8, idet temperaturen af den omrørte blanding blev holdt under 10°C. Det vandige lag blev isoleret, blandet med 400 ml chloroform og tilsat en tilstrækkelig 20 mængde 6N natriumhydroxid til opnåelse af en pH-værdi på 9,9, idet temperaturen af blandingen blev holdt under 5°C. Det vandige lag blev genekstraheret med 300 ml chloroform, de forenede chloroformlag blev tørret (MgSO^) og opløsningsmidlet inddampet i vakuum. Remanensen blev 25 renset ved krystallisation fra methylisobutylketon-hexan til opnåelse af 32,8 g (63%) af den i overskriften nævnte forbindelse (1) som et hvidt krystallinsk stof.
Smp. 77-79; NMR (CDCI3) δ 1,23 (s, 6, gem (CH3),6 2,8 (m, 4, piperazinprotoner), 6 3,43 (m, 4, piperazinproto- 30 ner) og 6 3,39 ppm (s, 2, CH2).
Eksempel 2.
Undersøgelse af tidsafhængigheden for omdannelsen af 35 Ϊ,l'-dimethyl-2-hydroxyethy 1-piperazin-1-carboxylat (2) til 2-hydroxy-2f-methylpropylpiperazin-l-carboxylat (1)
Til 375 g, 4,36 mmol, piperazin ved 120°C blev sat 253,4 mg, 2,18 mmol, isobutylencarbonat. Blandingen blev \
DK 153879 B
7 'holdt ved 120°C og der blev periodisk udtaget prøver, som blev afkølet og analyseret ved NMR-spektroskop! (CDClg) for at fastslå tilstedeværelsen af/eller bestemme mængden af (a) isobutylcarbonatj (b) tertiær alkohol, 5 forbindelsen (1) og (c) primær alkohol, forbindelsen (2).
Ved analysen angav fravær efter 2 minutters forløb af 1,55 ppm gem-dimethylabsorptionen fra isobutylencarbo-nat at denne forbindelse var omsat fuldstændig. Det dynamiske forhold mellem udbyttet af den tertiære alkohol 10 (1) og den primære alkohol (2) i perioden blev bestemt udfra de relative intensiteter af NMR-absorptionen af gem-dimethylgrupperne i den tertiære alkohol (5 1,23 ppm) og den primære alkohol (5 1,38 ppm). Forholdet er angivet nedenfor: 15 Tid (minutter) tertiær/primær;alkohol 2 ca. 50/50 15 73/27 30 88/12 45 . 93/7 20 60 96/4
Forbindelsen (1) isoleres som beskrevet i
Eksempel 1.
25
Eksempel 3
Fremstilling af 2-hydroxy-2-methylprppyl-4-cyanpipera-zin-l-carboxylat (3).
1,11 g, 10 mmol, 1-cyanpiperazin blev ved 150°C 30 tilsat 1,16 g, 10 mmol, isobutylencarbonat. Den omrørte blanding blev holdt ved 120°C i 20 timer, og derpå henstillet til afkøling til stuetemperatur. Den i overskriften nævnte forbindelse (3) krystalliseredes ved henstand: smp. 90-92°C? NMR (CKClg) 5 1,23 (s, 6, gem CHg) , 35 6 3,25 (m, 4, piperazinprotoner), 5 3,58 (m, 4, pipera- zinprotoner) og 5 3,95 ppm (s, 2, C^); IR (rent) 3450, 2975, 2225 (C=N) og 1700 cm”1 (C=0) .
DK 153879B
8
Eksempel 4
Fremstilling af 2-hydroxy-2>-methylpropyl-4-(4-amino-6,7, 8-trimethoxy-2-quinazolin-2-yl)piperazin-l-carboxylat (4) 5 En omrørt blanding af 2,32 g, 20 mmol, isobutylen- carbonat og 1,59 g, 5 mmol, 2-(l-piperazinyl)-4-amino- 6,7,8-trimethoxy-quinazolin (11) blev opvarmet til 180°C i 5 timer. Efter afkøling blev reaktionsblandingen fordelt mellem vand og methylenchlorid, det organiske lag 10 isoleret og tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet fjernet i vakuum. Remanensen blev opløst i ethylacetat og den resulterende opløsning koncentreret til et lille volumen og afkølet til krystallisation af den i overskriften nævnte forbindelse (4). Identiteten af den i overskrif-15 ten nævnte forbindelse (4) blev bekræftet ved sammenligning af dens IR- og NMR-spektra med spektra fra autentisk materiale.
20 > Eksempel 5
Fremstilling af 2-hydroxy-2-methylpropyl-4- (4-amino- 6,7-dimethoxy-2-quinazolin-2-yl) piperazin-l-carboxylat (5)
En omrørt opløsning af 580 ml, 5 mmol, isobutylen-carbonat og 54 ml, 0,186 mmol# 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-25 2-quinazolinyl)piperazin blev opvarmet til 185°C i 18 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev reaktions-blandingen analyseret under, anvendelse af højtryksvæskekromatografi, idet der blev sammenlignet med autentisk materiale, hvorved produktet blev påvist at indeholde 30 den i overskriften nævnte forbindelse (5) .
Oparbejdning som i Eksempel 4.
35 %
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af Z-methyl-2'-hydroxypropyl- eventuelt 4-(substitueret)-piperazin-1- carboxylatforbindelser med formlen I 5 R-N N-COOCH2C(CH3)2OH I v_y 10 hvori R betegner hydrogen, cyan, 4-amino-6,7,8-trime-thoxyquinazolin-2-yl eller 4-amino-6,7,-dimethoxyquina-zolin-2-yl, kendetegn e.t vec, at'man omsætter en'piperazinforbindelse med formlen II / \
15 R-N N-H II W hvori R har den ovenfor anførte betydning, med isobu-tylencarbonat i en smelte, indtil der er opnået et forhold på mindst 9:1 mellem 2-methyl-2-hydroxypropylcarb- 20 oxylatforbindelsen med formlen I og den tilsvarende 1 ', 1 dimethyl-2'-hydroxyethyl- eventuelt 4-(substitueret)-pi-perazin-1-carboxylat-strukturisomer, hvorpå den dannede forbindelse med formlen I isoleres på i sig selv kendt måde.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at den 2-methyl-2-hydroxypropylcarboxylat-forbindelse som fremstilles er 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-l-carboxylat.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendeteg- 30 net ved, at der anvendes 2-3 molækvivalenter pipera- zin pr. molækvivalent isobutylencarbonat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 2-methyl-2-hydroxypropyl-carboxylatfor-bindelsen, som fremstilles, er 2-methyl-2'-hydroxypropyl- 35 4-(4-amino-6,7,8-trimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-carboxylat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90708278A | 1978-05-18 | 1978-05-18 | |
| US90708278 | 1978-05-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK19387D0 DK19387D0 (da) | 1987-01-15 |
| DK19387A DK19387A (da) | 1987-01-15 |
| DK153879B true DK153879B (da) | 1988-09-19 |
| DK153879C DK153879C (da) | 1989-02-06 |
Family
ID=25423490
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK095979A DK153878C (da) | 1978-05-18 | 1979-03-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019487A DK153840C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019687A DK153881C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019287A DK19287D0 (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019587A DK153880C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019387A DK153879C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
Family Applications Before (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK095979A DK153878C (da) | 1978-05-18 | 1979-03-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019487A DK153840C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019687A DK153881C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019287A DK19287D0 (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019587A DK153880C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4550164A (da) |
| JP (1) | JPS5946512B2 (da) |
| AR (1) | AR220195A1 (da) |
| AT (1) | AT375357B (da) |
| AU (1) | AU510441B2 (da) |
| BE (1) | BE876311A (da) |
| BG (1) | BG31228A3 (da) |
| CA (1) | CA1097643A (da) |
| CH (1) | CH638796A5 (da) |
| CS (1) | CS236762B2 (da) |
| DD (1) | DD143428A5 (da) |
| DE (1) | DE2919799C2 (da) |
| DK (6) | DK153878C (da) |
| EG (1) | EG13904A (da) |
| ES (1) | ES480669A1 (da) |
| FI (1) | FI64588C (da) |
| FR (2) | FR2432022A1 (da) |
| GB (1) | GB2021107B (da) |
| GR (1) | GR72720B (da) |
| GT (1) | GT197957903A (da) |
| HK (1) | HK13484A (da) |
| HU (1) | HU180282B (da) |
| IE (1) | IE48048B1 (da) |
| IL (1) | IL57295A (da) |
| IN (1) | IN151190B (da) |
| IT (1) | IT1114238B (da) |
| KE (1) | KE3353A (da) |
| LU (1) | LU81271A1 (da) |
| MX (1) | MX6289E (da) |
| MY (1) | MY8500095A (da) |
| NL (1) | NL183190C (da) |
| NO (1) | NO151156C (da) |
| NZ (1) | NZ190473A (da) |
| PH (2) | PH15546A (da) |
| PL (1) | PL118664B1 (da) |
| PT (1) | PT69623A (da) |
| RO (1) | RO76812A (da) |
| SE (1) | SE446183B (da) |
| SG (1) | SG65783G (da) |
| SU (1) | SU1007557A3 (da) |
| YU (1) | YU41633B (da) |
| ZA (1) | ZA792391B (da) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1096204A (fr) * | 1949-06-30 | 1955-06-16 | Saint Gobain | Procédé de fabrication d'uréthanes dérivées des glycols |
| FR62617E (fr) * | 1951-06-29 | 1955-06-15 | Saint Gobain | Procédé de fabrication d'uréthanes dérivées des glycols |
| DE1249852B (de) * | 1964-10-07 | 1967-09-14 | Dr Christian Brunnengraber Che mische Fabrik &. Co mbH Lübeck | Verfahren zur Herstellung von Carbamm saureestern von a Glycermathern |
| US3703538A (en) * | 1969-02-03 | 1972-11-21 | Jefferson Chem Co Inc | Production of anhydrous beta-hydroxy-alkyl carbamates |
| US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
-
1979
- 1979-03-08 IN IN166/DEL/79A patent/IN151190B/en unknown
- 1979-03-08 DK DK095979A patent/DK153878C/da active
- 1979-04-17 CH CH360979A patent/CH638796A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-03 BG BG043441A patent/BG31228A3/xx unknown
- 1979-05-04 HU HU79PI675A patent/HU180282B/hu unknown
- 1979-05-04 SU SU792763448A patent/SU1007557A3/ru active
- 1979-05-05 PL PL1979215383A patent/PL118664B1/pl unknown
- 1979-05-06 CS CS793161A patent/CS236762B2/cs unknown
- 1979-05-07 DD DD79212699A patent/DD143428A5/de unknown
- 1979-05-07 RO RO7997441A patent/RO76812A/ro unknown
- 1979-05-15 YU YU1139/79A patent/YU41633B/xx unknown
- 1979-05-15 EG EG288/79A patent/EG13904A/xx active
- 1979-05-16 NO NO791641A patent/NO151156C/no unknown
- 1979-05-16 SE SE7904313A patent/SE446183B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 CA CA327,766A patent/CA1097643A/en not_active Expired
- 1979-05-16 GR GR59103A patent/GR72720B/el unknown
- 1979-05-16 IL IL57295A patent/IL57295A/xx unknown
- 1979-05-16 PH PH22498A patent/PH15546A/en unknown
- 1979-05-16 GB GB7916996A patent/GB2021107B/en not_active Expired
- 1979-05-16 DE DE2919799A patent/DE2919799C2/de not_active Expired
- 1979-05-16 LU LU81271A patent/LU81271A1/xx unknown
- 1979-05-16 AU AU47102/79A patent/AU510441B2/en not_active Expired
- 1979-05-17 IT IT22759/79A patent/IT1114238B/it active
- 1979-05-17 BE BE0/195204A patent/BE876311A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 NZ NZ190473A patent/NZ190473A/xx unknown
- 1979-05-17 NL NLAANVRAGE7903892,A patent/NL183190C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 FI FI791579A patent/FI64588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 GT GT197957903A patent/GT197957903A/es unknown
- 1979-05-17 FR FR7912569A patent/FR2432022A1/fr active Granted
- 1979-05-17 AT AT0366579A patent/AT375357B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 ES ES480669A patent/ES480669A1/es not_active Expired
- 1979-05-17 PT PT69623A patent/PT69623A/pt unknown
- 1979-05-17 MX MX797985U patent/MX6289E/es unknown
- 1979-05-17 ZA ZA792391A patent/ZA792391B/xx unknown
- 1979-05-17 JP JP54060999A patent/JPS5946512B2/ja not_active Expired
- 1979-05-18 AR AR276570A patent/AR220195A1/es active
- 1979-08-08 IE IE962/79A patent/IE48048B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-09-17 FR FR7923128A patent/FR2429788A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-02-07 PH PH23617A patent/PH16236A/en unknown
-
1981
- 1981-04-24 US US06/257,365 patent/US4550164A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-11-02 SG SG65783A patent/SG65783G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3353A patent/KE3353A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK134/84A patent/HK13484A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY95/85A patent/MY8500095A/xx unknown
-
1987
- 1987-01-15 DK DK019487A patent/DK153840C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 DK DK019687A patent/DK153881C/da active
- 1987-01-15 DK DK019287A patent/DK19287D0/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-15 DK DK019587A patent/DK153880C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 DK DK019387A patent/DK153879C/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2382716T3 (es) | Proceso para la obtención de derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina | |
| KR20220114626A (ko) | 6-카르복시 벤족사졸 유도체의 효율적인 제조 방법 | |
| US4507478A (en) | 2-Mercaptopyrimidohexahydroquinolines and related compounds | |
| DK153879B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser | |
| Schmidt et al. | Substituted. gamma.-butyrolactones. Part 31. 2, 4 (3H, 5H)-Furandione: heteroannulations with aromatic o-amino carbonyl compounds and condensations with some vic-polyones | |
| US5395945A (en) | Synthesis of 3,3-dinitroazetidine | |
| CN112135820B (zh) | 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法 | |
| DK169948B1 (da) | Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf | |
| US2098954A (en) | Hydrouracil compounds and processes for their production | |
| Liso et al. | Reaction between 2, 2′‐dithiodianiline and acetylenic ketones or esters. A new synthesis of 4H‐1, 4‐benzothiazines | |
| OZAKI et al. | Studies on 4 (1H)-Quinazolinones. I. A Convenient Synthesis and Some Reactions of 1-Phenyl-2-substituted-4 (1H)-quinazolinones | |
| Sulay et al. | Reaction of Ethyl 3, 3‐Diaminopropenoate with Isocyanates and Isothiocyanates | |
| KR820000868B1 (ko) | 2-메틸-2-하이드록시 프로필 피페라진-1카복실 레이트 화합물의 제조 방법 | |
| SU797575A3 (ru) | Способ получени окисей хиназолинона | |
| RU2592696C2 (ru) | Замещенные фенилсодержащие соединения | |
| Heinicke et al. | Central nervous system active compounds. XIV. On the cyclization of N-Acyl-N'-arylureas | |
| Christensen et al. | Quinazolines. III. Syntheses of 4-Alkylaminoquinazolines1 | |
| YAMAGISHI et al. | Quinazolin-2-ones Having a Spirohydantoin Ring. III. A General and Efficient Synthesis of 3'-Substituted Spiro [imidazolidine-4, 4'(1'H)-quinazoline]-2, 2', 5 (3'H)-triones | |
| SU354656A1 (da) | ||
| DK164501B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af nizatidin og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden | |
| Alonso et al. | Purines, pyrimidines, and imidazoles. Part 60. Some oxazolo [3, 2-a] pyrimidines and a novel conversion of a cyanouracil into a barbituric acid derivative | |
| Volford et al. | New synthesis of carbamate, thiocarbamate and urea type herbicides: Preparation of 14C‐labelled diuron and EPTC | |
| US4565871A (en) | 1-Alkyl-6-pyrrolidino-octahydroquinolines | |
| CS197312B2 (en) | Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile | |
| EP0080245A1 (en) | Diazabicyclo(2,2,2)octadiones and process for their preparation |