CH638796A5 - Procede de preparation de piperazine-1-carboxylates de 2-methyl-2-hydroxypropyle. - Google Patents

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de la portion pipérazine-1-carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle de certains dérivés appréciés de quinazoline qui sont des agents doués d'activité antihypertensive. En général, cette portion appartient à une grande classe de substituants en position 2 des agents antihyper-tensifs dérivés de quinazoline décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3980650, 3935213, 3769286, 3669968, 3663706, 3635979 et 3511836. En particulier, les dérivés de quinazoline qui présentent la portion définie ci-dessus sont considérés, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3769286, 3669968 et 3663706 précités, comme étant particulièrement intéressants en raison de leur haut degré d'activité hypotensive.

Les procédés connus de synthèse pour la formation des dérivés de quinazoline appréciés, tels que le 4-(4-amino-6,7,8-triméthoxy-

quinazolin-2-yl)-pipérazine-l-carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxy-propyle ou son analogue 6,7-diméthoxy correspondant, utilisent tous l'hydratation d'une portion carbonate de méthallyle pour former le groupe 2-méthyl-2-hydroxypropyle nécessaire (voir brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3663706 et 3769286 précités). Plusieurs voies de synthèse ont été proposées en variantes mais, quel que soit le procédé que l'on utilise, le rendement en pipérazine-1-carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle est faible par suite de la concurrence de l'hydrolyse du groupe carbamate au cours de l'hydratation du groupe méthallyle.

Un autre procédé de synthèse de ce type de portion de molécule utilise la réaction de carbonates avec des aminés pour former les car-bamates correspondants. La réaction a été étudiée de façon très détaillée et les divers carbonates et les diverses aminés utilisés sont indiqués dans les références suivantes: J. Katzhendler et coll., «J. Chem. Soc.», Perkin Trans 2,1972,2019; brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3703538; M. Baizer et coll., «J. Org. Chem.», 22, 1706 (1957); brevet français N° 1096204 et brevet d'addition français N° 62617.

Dans le procédé au carbonate, le carbonate d'isobutylène doit être utilisé pour la synthèse du pipérazine-l-carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle formant la chaîne latérale. Toutefois, sa réaction avec une amine est capable de donner deux isomères. Par conséquent, on ne doit pas s'attendre à ce que ce procédé constitue un moyen efficace pour obtenir les agents antihypertensifs désirés à cause de la contamination notable par l'isomère structural non désiré.

Les informations que l'on trouve dans l'art antérieur sont confuses. D'après le brevet d'addition français, la réaction d'un carbonate asymétrique similaire, à savoir le carbonate de propylène, avec des aminés dans l'eau donne le carbamate de 2-hydroxyprop-l-yle plutôt que le carbamate de l-hydroxyprop-2-yle, son isomère structural. Ces résultats ont été réfutés par Katzhendler et Baizer qui démontrent que l'on obtient des mélanges des deux isomères possibles.

Il est donc surprenant de constater que le composé de pipérazine-l-carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle est produit dans un rapport de 9:1 par rapport à l'isomère structural non désiré lorsque le carbonate d'isobutylène est amené à réagir avec le composé de pipérazine convenablement choisi, conformément au procédé de la présente invention.

Conformément à la présente invention, la synthèse d'un 4-substituant-pipérazine-1-carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle de formule

R-N^^N-COOCH2C{CH3) 2OH

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical cyano, 4-amino-6,7,8-triméthoxyquinazolin-2-yle ou 4-amino-6,7-diméthoxy-quinazolin-2-yle, est effectuée par réaction de carbonate d'isobutylène avec un composé de pipérazine de formule <>

Dans les conditions réactionnelles de l'invention, un mélange global du carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle et de l'isomère structural correspondant, à savoir le pipérazine-l-carboxylate de l,l-diméthyl-2-hydroxyéthyIe substitué en position 4, est formé initialement, mais il est transformé en un mélange contenant le carboxylate désiré dans un rapport d'environ 9:1 avec son isomère structural. Les conditions opératoires sont les suivantes: lorsque la réaction est conduite en l'absence d'un solvant, on utilise une masse fondue non diluée des composants de départ couvrant une plage de températures allant d'une température à laquelle le carbonate d'isobutylène et le composé de pipérazine sont à l'état liquide à une température vers laquelle le carbonate d'isobutylène ou le composé de pipérazine reflue ou se décompose. Lorsque la réaction est conduite

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dans un solvant polaire non aprotique, la température de cette réaction va approximativement de la température ambiante au point de reflux. Lorsque la réaction est conduite dans un solvant aprotique polaire ou non polaire, la température de cette réaction va d'au moins environ 70 C à la température de reflux.

Quelques exemples de solvants polaires non aprotiques avantageux sont l'eau, le méthanol et l'éthanol. Quelques exemples de solvants aprotiques polaires ou non polaires comprennent l'acétoni-trile, le diméthylformamide, le diéthylformamide, le diméthylacét-amide, l'éther diphénylique, l'éther de bis-(2-méthoxyéthyle), le benzène ou le benzène monométhylé, diméthylé ou triméthylé.

Conformément à la présente invention, on conduit la réaction suivante pour former le carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle dans lequel R a la définition donnée ci-dessus.

CH

y— I 3

R-N N-H + o 0H3 W Y

O

—» R-N^ ^Sf-COOCH2C(CH3)2OH

\ / carboxylate

En outre, l'isomère structural, à savoir le pipérazine-l-carboxylate de l,l-dimèthyl-2-hydroxyéthyle substitué en position 4 ou un mélange global de ce composé et du carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle, préparés l'un ou l'autre par tout procédé connu, peut être converti dans un rapport de 9:1 en faveur du carboxylate en utilisant les conditions réactionnelles de l'invention.

R-N^ ^M-COOCH2C(CH3)2OH

/ isomère structural

Les caractéristiques essentielles de la réaction nécessitent l'utilisation d'une masse fondue non diluée lorsque la réaction est conduite en l'absence d'un solvant; lorsque la réaction est conduite dans un solvant protoné polaire tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, etc., la température doit être comprise dans la plage allant de la température ambiante au point de reflux et, lorsque la réaction est conduite dans un solvant aprotique polaire ou non polaire, la température va d'au moins environ 70° C au point de reflux. Lorsqu'on utilise une masse fondue non diluée, on conduit la réaction en l'absence d'un solvant et à toute température à laquelle le composé de pipérazine et le carbonate d'isobutylène sont à l'état liquide. Les températures couvrent la plage allant du point auquel le carbonate d'isobutylène et le composé de pipérazine sont à l'état liquide au point approximatif où le carbonate d'isobutylène ou le composé de pipérazine reflue ou se décompose.

Des solvants aprotiques polaires ou non polaires convenables sont l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diéthylformamide, le di-méthylacétamide, l'éther diphénylique, l'éther de bis-(2-méthoxy-éthyle), le benzène, le benzène monométhylé, diméthylé ou triméthylé, etc. Le temps nécessaire à l'obtention du carboxylate désiré dans le rapport de 9:1 dépend du type de solvant et des températures que l'on utilise. En général, la durée doit être suffisante pour permettre l'établissement d'un équilibre thermodynamique. Par conséquent, la pratique usuelle consiste à surveiller l'élévation de concentration du carboxylate désiré par rapport à l'isomère structural et à arrêter la réaction lorsqu'il n'y a plus d'élévation.

L'ordre de mélange des composés de départ dans la réaction sans dilution ou dans la réaction en solution est sans importance. Les deux corps réactionnels peuvent être présents dans le récipient de réaction avant son chauffage ou bien l'amine peut être chauffée à la température convenable de réaction et le carbonate d'isobutylène peut être ensuite ajouté.

Pour transformer le produit de double addition de la pipérazine et du carbonate d'isobutylène en carboxylate désiré, on peut faire refluer dans la pipérazine tout mélange contenant le produit de double addition, ou ce produit lui-même à l'état isolé, tout en contrôlant la production du carboxylate. En outre, chaque fois qu'il y a une possibilité de réaction avec le carbonate au niveau des deux fonctions amine du composé de pipérazine, la réaction secondaire concurrente du produit de double addition peut être minimisée ou évitée par l'utilisation de composé de pipérazine en excès. La pratique habituelle consiste à utiliser un excès de deux à trois équivalents molaires.

On peut surveiller la progression de la réaction par toute technique d'échantillonnage qui permet de déterminer les concentrations relatives du carboxylate et de son isomère structural. Par exemple, on peut déterminer le rapport du carboxylate de 2-méthyl-2-hydr-oxypropyle à l'isomère structural l,l-diméthyl-2-hydroxyéthylique en comparant les absorptions respectives dans le spectre de résonance magnétique nucléaire des groupes diméthylé géminés. On peut aussi utiliser d'autres techniques telles que la Chromatographie en phase liquide sous haute pression, la Chromatographie sur couche mince et la Chromatographie en phase gazeuse pour établir les quantités relatives des deux isomères.

L'isolement du carboxylate désiré peut être effectué par les opérations classiques. Par exemple, on peut effectuer le partage du mélange réactionnel entre une phase aqueuse et une phase organique, la phase aqueuse étant acidifiée le cas échéant, et prendre les mesures nécessaires pour isoler le résidu de la phase de partage choisie, en faisant ensuite recristalliser le résidu. Un autre procédé implique la cristallisation du carboxylate désiré directement dans le solvant aprotique non polaire utilisé dans la réaction.

Les composés préparés par le procédé de l'invention sont des quinazolines substituées utilisées comme substances médicinales ou sont des composés intermédiaires qui sont transformés en ces substances médicinales par des opérations connues, comme décrit ci-dessus. Le procédé permet la préparation des composés intermédiaires ou des substances actives en des rendements élevés, en utilisant des composés de départ non toxiques et peu coûteux, sans recourir à l'utilisation de phosgène.

Les exemples 1 à 6 démontrent que le procédé de l'invention permet d'obtenir le carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle désiré dans un rapport d'environ 9:1 avec son isomère structural. L'analyse par résonance magnétique nucléaire indique qu'un mélange global des deux isomères est formé du point de vue cinétique mais que, à mesure que la réaction progresse, on assiste à la production thermodynamique du carboxylate désiré en une proportion inattendue.

L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Les données spectrales infrarouges ont été obtenues à l'aide d'un spectromètre infrarouge à gradation de diffraction et sont exprimées en cm - '. Les données spectrales de résonance magnétique nucléaire ont été obtenues au moyen d'un spectromètre Varian T-60 et sont exprimées en 8 ppm. En général, les températures des réactions décrites dans les exemples sont les températures des bains et n'ont pas été corrigées. Lorsque la température n'est pas spécifiée, on doit considérer qu'il s'agit de la température moyenne de l'ambiance ou du laboratoire, qui varie de 15 à 30e C.

La progression des réactions décrites dans les exemples a été suivie par contrôle spectroscopique de résonance magnétique nucléaire. Des échantillons ont été prélevés, refroidis et analysés pour déterminer les proportions relatives des isomères. En variante, la réaction a été conduite pendant une période déterminée et le mélange réactionnel a été refroidi puis analysé par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire.

Préparation A :

2-(l-Pipérazinyl)-4-animo-6,7,8-trimèthoxy quinazoline (11)

On fait refluer pendant 96 h une solution de 28,1 g (32,6 mmol) de pipérazine anhydre dans 600 ml d'alcool isoamylique en utilisant

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un appareil d'extraction de Soxhlet contenant 8,78 g (32,6 mmol) de 2-chloro-4-amino-6,7,8-triméthoxyquinazoline. On condense le mélange réactionnel sous vide en un résidu de couleur foncée que l'on partage ensuite entre de l'eau et du chloroforme. La phase chlo-roformique est déshydratée sur du sulfate de sodium (Na2S04) et évaporée à sec sous vide. Le résidu gommeux est traité avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et le chlorhydrate précipité du composé (11) indiqué dans le titre est recristallisé dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'éther isopropylique. Il fond à 236-239 C. Le composé (11) indiqué dans le titre, sous la forme de la base libre, est obtenu à partir du chlorhydrate par des opérations classiques et il est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. Il fond à 201-203 C.

Exemple l:

Préparation du pipérazine-l-carboxylate de 2-hydroxy-2-mëthyl-propyle ( 1)

On ajoute goutte à goutte, en 10 min, 30 g (0,258 mol) de carbonate d'isobutylène à 66,7 g (0,776 mol) de pipérazine au reflux. On fait refluer le mélange pendant 45 min, puis on le laisse refroidir à la température ambiante. L'huile épaisse résultante est dissoute dans 110 ml de chlorure de méthylène et la solution est additionnée d'une quantité d'acide chlorhydrique 6N suffisante pour ajuster le pH à 2,8, la température du mélange sous agitation étant maintenue au-dessous de 10 C. La phase aqueuse est séparée, mélangée avec 400 ml de chloroforme et une quantité suffisante d'hydroxyde de sodium 6N pour ajuster le pH à 9,9 est ajoutée, cependant que la température du mélange est maintenue au-dessous de 5°C. La phase aqueuse est réextraite avec 300 ml de chloroforme, les phases chloro-formiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est purifié par cristallisation dans un mélange de méthylisobutylcétone et d'hexa-nes, ce qui donne 32,8 g (63%) du composé (1) indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide cristalline blanche: il fond à 77-79 C: résonance magnétique nucléaire (CDC13) 5 1,23 (s, 6, groupes CH3 géminés), 8 2,8 (multiplet, 4, protons de pipérazine), 8 3,43 (multiplet, 4, protons de pipérazine) et 8 3,93 ppm (singulet, 2, CH2).

Exemple 2:

Etude en fonction du temps de la transformation du pipérazine-l-carboxylate de 1 ,l-dimèthyl-2-hydroxyëthyle (2) en pipérazine-l-carboxylate de 2-hydroxy-2-méthylpropyle (1)

On ajoute 253,4 mg (2,18 mmol) de carbonate d'isobutylène à 375 mg (4,36 mmol) de pipérazine à 120''C. On maintient le mélange à 120 C et on prélève périodiquement des échantillons, on les refroidit et on les analyse par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (CDCI3) pour déceler la présence et/ou déterminer la quantité a) de carbonate d'isobutylène, b) d'alcool tertiaire (composé 1), et c) d'alcool primaire (composé 2). Conformément à l'analyse, l'absence, après 2 min, de l'absorption des deux groupes méthyle géminés à 8 1,55 ppm du carbonate d'isobutylène est un indice de la réaction complète de ce composé. Le rapport dynamique de rendement de l'alcool tertiaire (1) à l'alcool primaire (2) en fonction du temps est estimé d'après les intensités relatives des absorptions de résonance magnétique nucléaire des deux groupes méthyle géminés de l'alcool tertiaire (5 1,23 ppm) et de l'alcool primaire (8 1,38 ppm). La relation est indiquée ci-dessous :

Temps

Alcool tertiaire/

(min)

alcool primaire

2

Environ 50/50

15

73/27

30

88/12

45

93/7

60

96/4

Exemple 3:

Préparation du 4-cyanopipérazine-l-carboxylate de 2-hydroxy-2-méthylpropyle (3)

On ajoute 1,16 g (10 mmol) de carbonate d'isobutylène à 1,11 g (10 mmol) de 1-cyanopipérazine à 150r C. On maintient le mélange sous agitation à 120v C pendant 20 h, puis on le laisse refroidir à la température ambiante. Le composé (3) indiqué dans le titre cristallise au repos: il fond à 90-92°C; résonance magnétique nucléaire (CDCI3) 8 1,23 (singulet, 6, groupes CH3-géminés), 8 3,25 (multiplet, 4, protons de pipérazine), 8 3,58 (multiplet, 4, protons de pipérazine) et 8 3,95 ppm (singulet, 2, CH2); spectre infrarouge (sans dilution) 3450, 2975, 2225 (C=N) et 1700 cm-' (C=0).

Exemple 4:

Préparation du 4-(4-amino-6,7,8-triméthoxy-2-quinazolin-2-yl)-pipérazine-l-carboxylate de 2-hydroxy-2-méthylpropyle (4)

On chauffe à 180r C pendant 5 h un mélange sous agitation de 2,32 g (20 mmol) de carbonate d'isobutylène et de 1,59 g (5 mmol) de 2-(l-pipérazinyl)-4-amino-6,7,8-triméthoxyquinazoline (11).

Après refroidissement, on partage le mélange réactionnel entre de l'eau et du chlorure de méthylène, on sépare la phase organique et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium, puis on chasse le solvant sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on condense la solution résultante à un faible volume et on la refroidit pour faire cristalliser le composé (4) indiqué dans le titre. L'identité du composé (4) indiqué dans le titre est confirmée par comparaison de ses spectres infrarouge et résonance magnétique nucléaire avec ceux d'un échantillon authentique.

Exemple 5:

Préparation du 4-(4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolin-2-yl)-pipérazine-l-carboxylate de 2-hydroxy-2-méthylpropyle (5)

On chauffe à 185°C pendant 18 h une solution sous agitation de 580 mg (5 mmol) de carbonate d'isobutylène et de 54 mg (0,186 mmol) de l-(4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolinyl)-pipérazine. Après refroidissement à la température ambiante, on analyse le mélange réactionnel par Chromatographie en phase liquide sous haute pression, par comparaison avec un échantillon authentique; on trouve que le produit contient le composé (5) indiqué dans le titre.

Exemple 6:

Préparation d'un carboxylate (1) en présence d'un solvant réactionnel aprotique non polaire

On fait refluer pendant 22 h un mélange de 60,0 g (0,516 mol) de carbonate d'isobutylène, 133,0 g (1,519 mol) de pipérazine et 500 ml de toluène, puis on le laisse refroidir à la température ambiante, après quoi la pipérazine qui se sépare est enlevée par filtration.

Après codistillation atmosphérique d'un mélange de pipérazine additionnelle en excès et du solvant, on refroidit la solution pour faire cristalliser le composé (1) indiqué dans le titre. Le rendement est de 84,0 g (80%); point de fusion 78-80° C.

Exemple 7:

Préparation du carboxylate (1) en présence d'eau utilisée comme solvant réactionnel

On ajoute 0,58 g (5 mmol) de carbonate d'isobutylène à une solution de 1,74 g (20 mmol) de pipérazine dans 2,0 ml d'eau. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 45 min, saturée de chlorure de sodium et extraite avec 20 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium et le composé (1) indiqué dans le titre est cristallisé par l'addition de toluène; le rendement est de 75%o.

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Exemple 8:

Etude en fonction du temps de la transformation de l'isomère structural (2) de carboxylate (1) dans D20

On ajoute 58 mg (0,5 mmol) de carbonate d'isobutylène à une solution de 174 mg (2 mmol) de pipérazine dans 1 ml d'oxyde de deutérium. On analyse périodiquement le mélange par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire pour déceler la présence et déterminer la concentration a) du carbonate d'isobutylène, b) de l'alcool tertiaire (composé 1), c) de l'alcool primaire (composé 2), et d) d'iso-butylèneglycol, c'est-à-dire le produit d'hydrolyse du carbonate d'isobutylène. L'abondance relative de ces composés dans le mélange est estimée d'après les intensités des absorptions de résonance magnétique nucléaire des groupes diméthylé géminés. Les résultats de l'analyse de même que les dérivés de résonance magnétique nucléaire de l'absorption des groupes diméthylé géminés sont indiqués ci-dessous.

Temps (min)

Composé (1) (5 1,23 ppm)

Composé (2) (8 1,38 ppm)

Carbonate d'isobutylène (8 1,50 ppm)

Isobutylène-

glycol (8 1,18 ppm)

10

62,5

12,9

10,9

13,6

17

73,4

8,2

4,8

13,5

24

78,9

3,7

1,8

15,5

31

80,7

1,8

0,9

16,5

38

82,6

0,8

0,0

16,5

Exemple 9:

Etude en fonction du temps de la transformation de l'isomère structural (2) en carboxylate (1) dans CllfiD

On ajoute 58 g (0,5 mmol) de carbonate d'isobutylène à une solution de 174 mg (2 mmol) de pipérazine dans 1 ml d'alcool méthyli-que deutéré. On analyse périodiquement le mélange comme dans l'exemple 8. Les résultats de l'analyse sont reproduits ci-dessous.

Temps (h)

Composé (1) (8 1,20 ppm)

Composé 2 (8 1,40 ppm)

Carbonate d'isobutylène (8 1,50 ppm)

0,25 0,75

2,1 34,4

22,1 35,0

54,7 30,6

638 796

Temps (h)

Composé (1) (8 1,20 ppm)

Composé 2 (8 1,40 ppm)

Carbonate d'isobutylène (8 1.50 ppm)

1,33

39,8

40,0

20,2

1,83

43,0

42,0

15,0

17,17

68,9

28,6

2,4

24,25

74,8

23,6

1,6

41,67

82,9

15,5

1,5

65,50

92,1

7,9

0,0

100,00

96,5

3,5

0,0

Exemple 10:

Préparation du carboxylate (l) en présence d'acétonitrile utilisé comme solvant réactionnel

On ajoute 58 mg (0,5 mmol) de carbonate d'isobutylène à une solution de 174 mg (2 mmol) de pipérazine dans 1 ml d'acétonitrile maintenu à 70° C. On agite la solution résultante à la température ci-dessus pendant 150 h, puis on chasse le solvant sous vide. On analyse le résidu par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire comme dans l'exemple 3. D'après l'analyse, le carbonate d'isobutylène a totalement réagi et les composés (1) et (2) sont présents dans un rapport molaire de 95:5.

Exemple 11:

Cet exemple démontre le fait qu'une température élevée doit être utilisée avec des solvants aprotiques polaires ou non polaires pour la préparation du carboxylate (1).

On ajoute 0,58 g (0,005 mol) de carbonate d'isobutylène à une solution de 1,74 g (0,02 mol) de pipérazine dans 20 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 168 h, puis on chasse le solvant sous vide. On analyse le résidu par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (CDC13) comme indiqué dans l'exemple 3. D'après l'analyse, l'isomère structural (2) et le carboxylate (1) sont présents dans un rapport molaire de 3:1, mais le carbonate d'isobutylène est absent. Le mélange est ensuite dissous dans 20 ml d'eau et la solution est agitée pendant 30 min pour produire les composés (1) et (2) dans un rapport de 9:1. La solution est ensuite saturée de chlorure de sodium et extraite avec 20 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium, et le composé (1) indiqué dans le titre est cristallisé par addition de toluène; on obtient ainsi un rendement de 75%.

5

5

10

15

20

25

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35

40

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R

Claims (7)

638 796

1. Procédé de préparation de pipêrazine-1-carboxylates de 2-méthyl-2-hydroxypropyle substitué en position 4, de formule

( CH3 ) 2OH

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe cyano, 4-amino-6,7,8-triméthoxyquinazolin-2-yle ou 4-amino-6,7-diméthoxy-quinazolin-2-yle, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de pipérazine de formule

R-O-H,

avec le carbonate d'isobutylène en présence ou en l'absence d'un solvant jusqu'à ce que le carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle et son isomère structural, le pipérazine-1-carboxylate de 1,1-diméthyl-2-hydroxyéthyle substitué en position 4 correspondant, aient été produits dans un rapport d'environ 9:1, à condition que la réaction sans solvant soit conduite sur une masse fondue non diluée, que la réaction dans un solvant protoné polaire soit conduite à une température allant de la température ambiante au point de reflux, et que la réaction dans un solvant aprotique polaire ou non polaire soit conduite à une température allant d'au moins 70° C à la température de reflux.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction est conduite dans un solvant protoné polaire choisi entre l'eau, le méthanol et l'éthanol.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction est conduite dans un solvant aprotique polaire ou non polaire choisi entre l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diéthyl-formamide, le diméthylacétamide, Féther de diphényle, l'éther de bis-(2-méthoxyéthyle), le benzène et le benzène monométhylé, diméthylé ou triméthylé.

4. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare le pipérazine-1-carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle.

5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il consiste à utiliser deux à trois équivalents molaires de pipérazine par équivalent molaire de carbonate d'isobutylène.

6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il consiste, en outre, à isoler le pipérazine-1-carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle sous la forme pure par cristallisation directe dans le mélange réactionnel contenant un solvant aprotique polaire ou non polaire.

7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le 4-(4-amino-6,7,8-triméthoxyquinazolin-2-yl)pipérazine-1 -carboxylate de 2-méthyl-2-hydroxypropyle.