DK153878B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK153878B DK153878B DK095979AA DK95979A DK153878B DK 153878 B DK153878 B DK 153878B DK 095979A A DK095979A A DK 095979AA DK 95979 A DK95979 A DK 95979A DK 153878 B DK153878 B DK 153878B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- piperazine
- carboxylate
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
' DK 153878 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2-methyl-2'-hydroxypropyl- eventuelt 4-(substitueret)-piperazin-l-carboxylatforbindelser med formlen I
5 / \
R-N N-C00CH9C(CH^)0OH I
W
hvori R beteaner hydrogen, cyan, 4-amino-6,7,8-trime-thoxyquinazolin-2-yl eller 4-amino-6,7-dimethoxyquina-zolin-2-yl.
En del af forbindelserne med formel I er kendte forbindelser, der for quinazolinderivaternes vedkommende er beskrevne som havende en krafticr hypotensiv virknina 15 " jvf.U.S. patentskrifterne 3.980.650, 3.769.286, 3.669.968, 3.663.706, 3.635.979 og 3.511.836.
Kendte syntesemetoder til fremstilling af de foretrukne quinazolinderivater såsom 2-methyl-2!-hydroxypro-pyl—4—(4—amino—6,7,8-trimethoxyquinazolin-2-yl)pipera- 20 zin-l-carboxylat eller den tilsvarende 6,7-dimethoxvana- loge anvender alle hydratisering af en tilsvarende me- thallylcarboxylatdel til dannelse af den ønskede 2-me- thyl-2-hydroxy-propylcarboxylatgruppe (U.S. patentskrift 3.663.706 og 3.769.286). Der er beskrevet adskilliue syn-25 tesevarianter for denne reaktionsvej, men i alle tilfælde er udbyttet af 2'-methyl^2'-hydroxypropyl-piperazin-l-car- boxylatdelen ringe som følge af konkurrerende hydrolyse af carbamatgruppen under hydratiserinoen af methallyl- gruppen.
30
En anden metode til syntese af molekyldelen anvender omsætning af carbonater med aminer til dannelse af de tilsvarende carbamater. Denne reaktion er undersøgt nøje, og de forskellige carbonater og aminer, som anvendes, er beskrevet i følgende litteratur: J.Katzhendler et al., j. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1972, 2019; U.S. patentskrift 3.703.538; M. Baizer et al., J. Org.
Chem., 22, 1706 (1957); fransk 2
DK 153878B
patentskrift nr. 1.096.204 og fransk tillægspatent nr.
62617.
• Ved carbonatmetoden kræves der isobutylencarbonat til en syntese af 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-l-
C
carboxylatdelen. Imidlertid er dets reaktion med amin i stand til at danne 2 isomerer. Denne metode kan derfor ikke forventes at være en effektiv vej til forbindelserne med formlen I som følge af, at der sker væsentlig forurening med den uønskede isomer.
10 Den kendte teknik danner et forvirrende billede.
Ifølge ovennævnte franske tillægspatent giver omsætning af et lignende asymmetrisk carbonat, propylencarbonat, med aminer i vand 2-hydroxyprop-1-yl-carbamatforbindelsen i stedet for l-hydroxyprop-2-yl-isomeren. Disse 15 resultater bestrides af Beizer og Katzhendler, som viser, at der fås blandinger af de to mulige isomerer i fprhold mellem 70:30 og 40:60.
Det er derfor overraskende at konstatere at den øngTKvV 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-l-carboxylat- 20 forbindelse fremkommer i et forhold på mindst 9:1 i forhold til den uønskede isomer, når isobutylencarbonat omsættes med den pågældende piperazinforbindelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsætter man 25 en piperazinforbindelse med formlen II
R-N N-H TT
\_/ 30 hvori R har den ovenfor anførte betydning, med isobutylencarbonat i et polært, protisk opløsningsmiddel ved en temperatur i området mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperatur, indtil der er opnået et forhold på mindst 9:1 mellem 2-methyl-2-hydroxypropylcarboxylat-35 forbindelsen med formlen I og den tilsvarende 1 *,1'—dimethyl—2 * —hydroxyethyl— eventuelt 4-(substitueret)-pipe-razin-1-carboxylat-strukturisomer, hvorpå den dannede for- 3
DK 153878 B
bindelse med formlen I isoleres på i sig selv kendt måde.
I nærværende beskrivelse og krav anvendes ordet "protisk" som omfattende også deuteriumforbindelser.
Under de reaktionsbetingelser, som anvendes i frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen, dannes der først en råblanding af 2-methyl-2-hydroxypropyl-carboxylatforbin-delsen og den tilsvarende l,,l,-dimethyl-2-hydroxyethyl-eventuelt 4-(substitueret)-piperazin-l-carboxylatisomer, men denne blanding omdannes spontant under reaktionsbe-10 tingeiserne til en blanding med et forhold på mindst 9:1 mellem den ønskede carboxylatforbindelse og den strukturelle, uønskede isomer.
Som eksempler på passende polære, protiske opløsningsmidler kan nævnes vand, methanol og ethanol.
15 Den tid der kræves til dannelse af mindst 9:1 forholdet af den ønskede carboxylatforbindelse afhænger af opløsningsmidlet og af temperaturerne. Der anvendes den tid, der kræves til at tilvejebringe termodynamisk ligevægt.
Derfor er det sædvanligt at måle forøgelsen i koncen-20 trationen af den ønskede carboxylatforbindelse i forhold til koncentrationen af strukturisomeren og at standse reaktionen, når der ikke sker yderligere forøgelse.
Rækkefølgen af blandingen af udgangsmaterialerne 25 er uden betydning. Begge reaktionsmaterialer kan være tilstede i reaktionsbeholderen før denne eventuelt opvarmes, eller aminen kan opvarmes til en passende reaktionstemperatur, hvorpå isobutylencarbonatet kan tilsættes.
Reaktionsforløbet kan følges ved enhver prøveud-30 tagningsteknik, som giver de relative koncentrationer af carboxylatforbindelsen og strukturisomeren. F.eks. kan forholdet mellem 2-methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-forbindelsen og 1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl-isomeren bestemmes ved at sammenligne NMR-absorptioner fremkaldt 35 af gem-dimethylgrupperne. Andre metoder, såsom højtryksvæskekromatografi, tyndlagskromatografi og gaskromatografi kan også anvendes til at fastslå de relative mængder af de to isomerer.
DK 153878B
4
Isolering af den ønskede carboxylatforbindelse sker på sædvanlig måde. F.eks. kan man fordele reaktionsblandingen mellem et. vandigt og et organisk lag, gøre det vandige lag surt om nødvendigt, isolere det vandige lag, 5 indstille dette til en basisk ρΗτ-værdi, ekstrahere med et organisk opløsningsmiddel og inddampe under reduceret tryk efterfulgt af omkrystallisation af remanensen.
Forbindelserne, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan som nævnt anvendes som læqe-10 midler eller som mellemprodukter, der kan omdannes til lægemidler ved kendte fremgangsmåder som beskrevet i ovennævnte patentskrifter. Fremgangsmåden muliggør fremstilling af mellemprodukterne eller lægemidlerne i stort udbytte under anvendelse af billige, ikke-15 toksiske udgangsmaterialer, og fremgangsmåden kræver ikke anvendelse af phosgen.
Eksemplerne viser, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver et forhold på mindst 9:1 mellem den ønskede 2-methyl-2-hydroxypropyl-carboxylatforbindelse og 20 den strukturelle isomer. NMR-analyse angiver, at der kinetisk dannes en grovblanding af de to isomerer, men som fremgangsmåden skrider frem, frembringes den ønskede carboxylatforbindelse termodynamisk i en overraskende mængde.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af nedenstående Eksempler. NMR-spektraldata blev opnået på et "Varian T-60" spektrometer, og er angivet i δ ppm. I almindelighed er de reaktionstemperaturer, som er anført i Eksemplerne, badtemperaturer, 30 og de er ukorrigerede. Når temperaturen ikke er anført, er denne stuetemperatur, hvilket vil sige 15-30°C.
De i eksemplerne beskrevne reaktionsforløb blev bestemt ved anvendelse af NMR-spektroskopi. Der blev taget prøver, som blev afkølet og målt til bestemmelse af 35 det relative forhold mellem isomererne. Alternativt blev reaktionen udført i et givet tidsrum, hvorpå blandingen blev afkølet og analyseret ved NMR-spektroskopi.
5
DK 153878 B
Eksempel 1
Fremstilling af 2'-hydroxy-2-methylpropyl-piperazin-l-carboxylat (1).
Til en opløsning af lf74 g, 20 mmol, piperazin i 5 2,0 ml vand blev sat 0,58 g, 5 mmol, isobutylencarbonat.
Den resulterende opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 45 minutter, mættet med natriumchlorid og ekstraheret med 20 ml methylenchlorid. Det organiske lag blev tørret (MgSO^) og den i overskriften nævnte forbindelse 10 (1) blev krystalliseret ved tilsætning af toluen til opnåelse af et udbytte på 75%, smp. 78-80°C.
Smp. 77-79; NMR (CDC13) δ 1,23 (s, 6, gem (CH3), δ 2,8 (m, 4, piperazinprotoner), δ 3,43 (m, 4, piperazinproto-ner) og δ 3,39 ppm (s, 2, CH2J.
15
Eksempel 2
Fremstilling af 2'-hydroxy-21-methylpropyl-piperazin-1-carboxylat (1).
Til en opløsning af 174 mg, 2 mmol, piperazin i 20 1 ml deuteriumoxid blev sat 58 mg, 0,5 mmol, isobutylencarbonat. Blandingen blev analyseret periodisk under anvendelse af NMR-spektroskopi til at fastslå tilstedeværelsen af og koncentrationen af (a) isobutylencarbonat, (b) tertiær alkohol, forbindelse (1); (c) primær alkohol, 25 11,11-dimethyl-21-hydroxyethyl-piperazin-1-carboxylat (2); og (d) isobutylenglycol, hydrolyseprodukt af isobutylencarbonat. De relative mængder af disse forbindelser i blandingen blev bedømt ud fra intensiteterne af NMR-absorptionerne af gem-dimethylgrupperne.
30 Resultaterne er anført nedenfor.
Forbin- Forbin- isobutylen- isobutylen-
Tid delse (1) delse (2) carbonat glycol (min) (δΐ♦ 23ppm) (δ!,40ρριη) (61,50 ppm) (δ!,18 ppm) 10 62,5 12,9 10,9 13,6 35 17 73,4 8,2 4,8 13,5 24 78,9 3,7 1,8 15,5 31 80,7 1,8 0,9 16,5 38 82,6 0,8 0,0 16,5
DK 153878 B
6
Forbindelsen (1) isoleres som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 3 5 Til en opløsning af 174 mg, 2 mmol, piperazin i 1 ml CH^OD blev sat 58 mg, o,5 mmol, isobutylencarbonat. Blandingen blev analyseret periodisk som i eksempel 2· Analysens resultater er anført nedenfor.
10 Tid F-orbin- Forbin- isobutylencarbonat (timer) delse (1) delse (2) _(51,20ppm) (d>l,40ppm) (51,50 ppm)_ 0,25 2,1 22,1 54,7 0,75 34,4 35,0 30,6 15 1,33 39,8 40,0 20,2 1,83 43,0 42,0 15,0 17,17 68,9 28,6 2,4 24,25 74,8 23,6 1,6 41,67 82,9 15,5 1,5 20 65,50 92,1 7,9 0,0 100,00 96,5 3,5 0,0 25 (1) = 2,-hydroxy-2'-methylpropyl-piperazin-1-carboxy-lat (2) - 1',1'-dimethyl-2'-hydroxyethyl-piperazin-1-carb oxyl at.
Forbindelsen (1) isoleres som i Eksempel 1.
30 \ 35
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2'-methyl-2-hydroxypropyl- eventuelt 4-(substitueret)-piperazin-1-carboxylatforbindelser med formlen I 5 / \ R-N N-C00CH9C(CH,)9oh I W hvori R betegner hydrogen, cyan, 4-amino-6,7,8-trime-thoxyquinazolin-2-yl eller 4-amino-6,7-dimethoxyquina-zolin-2-yl, k e n d e t e g n e.t' ved, at man omsætter en piperazinforbindelse med formlen II / \ 1ς R-N N-H II W hvori R har den ovenfor anførte betydning, med isobuty-lencarbonat i et polært, protisk opløsningsmiddel ved en temperatur i området mellem stuetemperatur og tilbage-^ svalingstemperatur, indtil der er opnået et forhold på mindst 9:1 mellem 2'-methyl-2'-hydroxypropylcarboxylat-forbindelsen med formlen I og den tilsvarende 1 *,1'—dimethyl—2 '—hydroxyethyl— eventuelt 4-(substitueret)-pi-perazin-1-carboxylat-strukturisomer, hvorpå den dannede ^ forbindelse med formlen I isoleres på i sig selv kendt måde.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det polære, protiske opløsningsmiddel vælges blandt vand, methanol eller ethanol.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den 2-methyl-2-hydroxypropylcarboxylat-forbindelse som fremstilles er 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-l-carboxylat.
4. Fremgangsmåde ifølue krav 3, kendetea-35 net ved, at der anvendes 2-3 molækvivalenter pipera-zin pr. molækvivalent isobutylencarbonat. DK 153878 B
5. Fremgangsmåde Ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 2-metfryl^2*-hydroxypropyl-carboxylatfor-bindelsen, som fremstilles, er 2*-methyl-2!-hydroxypropyl- 4- (4-am±no-6, 7,8-tr±methoxyquinazolin-2--yllpiperazin-l-carboxylat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90708278A | 1978-05-18 | 1978-05-18 | |
| US90708278 | 1978-05-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK95979A DK95979A (da) | 1979-11-19 |
| DK153878B true DK153878B (da) | 1988-09-19 |
| DK153878C DK153878C (da) | 1989-02-06 |
Family
ID=25423490
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK095979A DK153878C (da) | 1978-05-18 | 1979-03-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019587A DK153880C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019487A DK153840C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019387A DK153879C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019687A DK153881C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019287A DK19287D0 (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
Family Applications After (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK019587A DK153880C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019487A DK153840C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019387A DK153879C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019687A DK153881C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019287A DK19287D0 (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4550164A (da) |
| JP (1) | JPS5946512B2 (da) |
| AR (1) | AR220195A1 (da) |
| AT (1) | AT375357B (da) |
| AU (1) | AU510441B2 (da) |
| BE (1) | BE876311A (da) |
| BG (1) | BG31228A3 (da) |
| CA (1) | CA1097643A (da) |
| CH (1) | CH638796A5 (da) |
| CS (1) | CS236762B2 (da) |
| DD (1) | DD143428A5 (da) |
| DE (1) | DE2919799C2 (da) |
| DK (6) | DK153878C (da) |
| EG (1) | EG13904A (da) |
| ES (1) | ES480669A1 (da) |
| FI (1) | FI64588C (da) |
| FR (2) | FR2432022A1 (da) |
| GB (1) | GB2021107B (da) |
| GR (1) | GR72720B (da) |
| GT (1) | GT197957903A (da) |
| HK (1) | HK13484A (da) |
| HU (1) | HU180282B (da) |
| IE (1) | IE48048B1 (da) |
| IL (1) | IL57295A (da) |
| IN (1) | IN151190B (da) |
| IT (1) | IT1114238B (da) |
| KE (1) | KE3353A (da) |
| LU (1) | LU81271A1 (da) |
| MX (1) | MX6289E (da) |
| MY (1) | MY8500095A (da) |
| NL (1) | NL183190C (da) |
| NO (1) | NO151156C (da) |
| NZ (1) | NZ190473A (da) |
| PH (2) | PH15546A (da) |
| PL (1) | PL118664B1 (da) |
| PT (1) | PT69623A (da) |
| RO (1) | RO76812A (da) |
| SE (1) | SE446183B (da) |
| SG (1) | SG65783G (da) |
| SU (1) | SU1007557A3 (da) |
| YU (1) | YU41633B (da) |
| ZA (1) | ZA792391B (da) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1096204A (fr) * | 1949-06-30 | 1955-06-16 | Saint Gobain | Procédé de fabrication d'uréthanes dérivées des glycols |
| FR62617E (fr) * | 1951-06-29 | 1955-06-15 | Saint Gobain | Procédé de fabrication d'uréthanes dérivées des glycols |
| DE1249852B (de) * | 1964-10-07 | 1967-09-14 | Dr Christian Brunnengraber Che mische Fabrik &. Co mbH Lübeck | Verfahren zur Herstellung von Carbamm saureestern von a Glycermathern |
| US3703538A (en) * | 1969-02-03 | 1972-11-21 | Jefferson Chem Co Inc | Production of anhydrous beta-hydroxy-alkyl carbamates |
| US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
-
1979
- 1979-03-08 DK DK095979A patent/DK153878C/da active
- 1979-03-08 IN IN166/DEL/79A patent/IN151190B/en unknown
- 1979-04-17 CH CH360979A patent/CH638796A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-03 BG BG7943441A patent/BG31228A3/xx unknown
- 1979-05-04 HU HU79PI675A patent/HU180282B/hu unknown
- 1979-05-04 SU SU792763448A patent/SU1007557A3/ru active
- 1979-05-05 PL PL1979215383A patent/PL118664B1/pl unknown
- 1979-05-06 CS CS793161A patent/CS236762B2/cs unknown
- 1979-05-07 RO RO7997441A patent/RO76812A/ro unknown
- 1979-05-07 DD DD79212699A patent/DD143428A5/de unknown
- 1979-05-15 EG EG288/79A patent/EG13904A/xx active
- 1979-05-15 YU YU1139/79A patent/YU41633B/xx unknown
- 1979-05-16 DE DE2919799A patent/DE2919799C2/de not_active Expired
- 1979-05-16 GR GR59103A patent/GR72720B/el unknown
- 1979-05-16 NO NO791641A patent/NO151156C/no unknown
- 1979-05-16 GB GB7916996A patent/GB2021107B/en not_active Expired
- 1979-05-16 IL IL57295A patent/IL57295A/xx unknown
- 1979-05-16 AU AU47102/79A patent/AU510441B2/en not_active Expired
- 1979-05-16 CA CA327,766A patent/CA1097643A/en not_active Expired
- 1979-05-16 SE SE7904313A patent/SE446183B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 PH PH22498A patent/PH15546A/en unknown
- 1979-05-16 LU LU81271A patent/LU81271A1/xx unknown
- 1979-05-17 NL NLAANVRAGE7903892,A patent/NL183190C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 JP JP54060999A patent/JPS5946512B2/ja not_active Expired
- 1979-05-17 AT AT0366579A patent/AT375357B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 ZA ZA792391A patent/ZA792391B/xx unknown
- 1979-05-17 NZ NZ190473A patent/NZ190473A/xx unknown
- 1979-05-17 PT PT69623A patent/PT69623A/pt unknown
- 1979-05-17 BE BE0/195204A patent/BE876311A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 MX MX797985U patent/MX6289E/es unknown
- 1979-05-17 FI FI791579A patent/FI64588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 GT GT197957903A patent/GT197957903A/es unknown
- 1979-05-17 ES ES480669A patent/ES480669A1/es not_active Expired
- 1979-05-17 FR FR7912569A patent/FR2432022A1/fr active Granted
- 1979-05-17 IT IT22759/79A patent/IT1114238B/it active
- 1979-05-18 AR AR276570A patent/AR220195A1/es active
- 1979-08-08 IE IE962/79A patent/IE48048B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-09-17 FR FR7923128A patent/FR2429788A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-02-07 PH PH23617A patent/PH16236A/en unknown
-
1981
- 1981-04-24 US US06/257,365 patent/US4550164A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-11-02 SG SG65783A patent/SG65783G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3353A patent/KE3353A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK134/84A patent/HK13484A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY95/85A patent/MY8500095A/xx unknown
-
1987
- 1987-01-15 DK DK019587A patent/DK153880C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 DK DK019487A patent/DK153840C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 DK DK019387A patent/DK153879C/da active
- 1987-01-15 DK DK019687A patent/DK153881C/da active
- 1987-01-15 DK DK019287A patent/DK19287D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281966B6 (cs) | Způsob výroby pyrimidinových sloučenin | |
| US3689485A (en) | Process for the preparation of 3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-ones | |
| SU786889A3 (ru) | Способ получени производных 3-(цианимино)-3-(амино)-пропионитрила | |
| USRE29558E (en) | Lincomycin analogs | |
| CN105849106B (zh) | 阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯 | |
| McKillip et al. | Aminimides. I. A general synthesis of aminimides from acyl hydrazides and their pyrolysis | |
| DK153878B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser | |
| Imhof et al. | Reaction of di-and trisubstituted chloroiminium chlorides with azide ion. A new" Curtius type" rearrangement | |
| KR20220114626A (ko) | 6-카르복시 벤족사졸 유도체의 효율적인 제조 방법 | |
| KR20010005943A (ko) | 0-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-히드록심산할라이드의 제조방법 | |
| EP0578849B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates | |
| NO152298B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(furoyl)-1-piperazinyl)-kinazolin-hydroklorid | |
| FI77017B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolaminer. | |
| HISANO et al. | Reaction of Aromatic N-Oxides with Dipolarophiles. II. Reaction of β-Alkylpyridine N-Oxides with Phenyl Isocyanate | |
| EP0217135B1 (en) | Spiro[benzofuran-2(3H), 1'cycloheptane]s, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| US5639890A (en) | Preparation of N-akenylcarbamic esters | |
| JPS6259707B2 (da) | ||
| RU2592696C2 (ru) | Замещенные фенилсодержащие соединения | |
| KR820000868B1 (ko) | 2-메틸-2-하이드록시 프로필 피페라진-1카복실 레이트 화합물의 제조 방법 | |
| US5395984A (en) | Process for preparing 2-phenyl-1,3-propanediol | |
| IL95320A (en) | 4-Transformed History of 8-Phenylalkyl-1-Oxa-2 Oxo-8-Azaspiri [4,5] Decan, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| US4125728A (en) | Method for preparing 2,3,7,8-tetraazaspiro[4,4]nona-2,7-diene | |
| Volford et al. | New synthesis of carbamate, thiocarbamate and urea type herbicides: Preparation of 14C‐labelled diuron and EPTC | |
| KR810000855B1 (ko) | 2,9-디옥사트리싸이클로-[4,3,1,0^3^'^7]-데칸 유도체의 제조방법 | |
| SU681058A1 (ru) | Способ получени 3-арил-или 3,4-арилзамещенных 6,7-диметоксиизокумаринов |