DK153880B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat Download PDFInfo
- Publication number
- DK153880B DK153880B DK019587A DK19587A DK153880B DK 153880 B DK153880 B DK 153880B DK 019587 A DK019587 A DK 019587A DK 19587 A DK19587 A DK 19587A DK 153880 B DK153880 B DK 153880B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- carboxylate
- piperazine
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- -1 2-methyl-2-hydroxypropylcarboxylate compound Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- NTOXAXQNZZXUQQ-UHFFFAOYSA-N C1(OC(=C(C)C)O1)=O Chemical compound C1(OC(=C(C)C)O1)=O NTOXAXQNZZXUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RBGNRNNHIDXNPN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical group CC(C)(CC1CNCCN1C(=O)O)O RBGNRNNHIDXNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1,2-diol Chemical compound CC(C)(O)CO BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 153880 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2,-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylat med formlen I (se krav).
Denne forbindelse er egnet til at indføre molekyl- 5 delen / \
-N N-COOCH-C(CH,)OH I
v_y 10 i visse quinazolinderivater, som er anvendelige som blodtryksænkende midler. Denne molekyldel hører til en stor gruppe i 2-stillingen værende substituenter i antihypertensive quinazolinforbindelser, som er beskrevet i følgende U.S. patentskrifter: 3.980.650, 3.769.286, 15 3.669.968, 3.663.706, 3.635.979 og 3.511.836. Specielt er de quinazolinforbindelser, som har denne del nævnt i det tredie, fjerde og femte af disse patentskrifter af særlig interesse, da de har en kraftig hypotensiv virkning.
20 Kendte syntesemetoder til fremstilling af de fore trukne quinazolinderivater såsom 2-methyl-2-hydroxypro-pyl-4- (4-amino-6,7,8-trimethoxyquinazoiin-2-yl) piperazin- 1-carboxylat eller den tilsvarende 6,7-d imethoxyanaloge anvender alle hydratisering af en tilsvarende methallyl-25 carboxylatdel til dannelse af den ønskede 2-methyl-2-hy-droxy-propylgruppe (U.S. patentskrift 3 663 706 og 3 769 286). Der er beskrevet adskillige syntesevarianter for denne reaktionsvej, men i alle tilfælde er udbyttet af 2l-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatdelen 30 ringe som følge af konkurrerende hydrolyse af carbamat-gruppen under hydratiseringen af methallylgruppen.
En anden metode til syntese af molekyldelen anvender omsætning af carbonater med aminer til dannelse af de tilsvarende carbamater. Denne reaktion er undersøgt nøje, 35 og de forskellige carbonater og aminer, som anvendes, er beskrevet i følgende litteratur: J.Katzhendler et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1972, 2019; U.S. patentskrift 3.703.538; M. Baizer et al., J. Org.
2
. DK 153880 B
Chem., 22, 1706 (1957); fransk patentskrift nr.1.096.204 og fransk tillægspatent nr. 62617.
Ved carbonatmetoden kræves der isobutylencarbonat til en syntese af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-l-5 carboxylatdelen. Imidlertil er dets reaktion med amin i stand til at danne 2 isomerer. Denne metode kan derfor ikke forventes at være en effektiv vej til de pågældende antihypertensive midler som følge af, at der sker væsentlig forurening med den uønskede isomer.
10 Den kendte teknik danner et forvirrende billede.
Ifølge ovennævnte franske tillægspatent giver omsætning af et lignende asymmetrisk carbonat, propylencarbonat, med aminer i vand 2-hydroxyprop-l-yl-carbamatforbindel-sen i stedet for l-hydroxyprop-2-yl-isomeren. Disse 15 resultater bestrides af Beizer og Katzhendler, som viser, at der fås blandinger med et forhold på 70:30 til 40:60 mellem de to mulige isomerer.
Det er derfor overraskende at konstatere, at man ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnår den ønskede 20 2,-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindel-se i et forhold på mindst 9:1 i forhold til den uønskede isomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man holder den tilsvarende 1',1'-dimethyl-21-hy-25 droxyethyl-piperazin-1-carboxylat-strukturisomer eller en grovblanding af denne og 2-methyl-2-hydroxypropylcarb-oxylatforbindelsen med formlen I, i hvilken blanding sidstnævnte udgør mindre end 90%, ved stuetemperatur i et polært, protisk opløsningsmiddel, indtil der er opnået 30 et forhold på mindst 9:1 mellem 2-methyl-2-hydroxypropyl-carboxylatforbindelsen med formlen I og nævnte struktur-isomer, hvorpå forbindelsen med formlen I isoleres på i og for sig kendt måde.
Udtrykket protisk opløsningsmiddel anvendes her 35 som omfattende også deuteriumforbindelser.
Som eksempler på passende polære, protiske opløsningsmidler kan nævnes vand, methanol, ethanol og deute-
. DK 153880 B
3 riumoxid.
Udgangsmaterialet 1 ',1'-dimethyl-2-hydroxyethyl-piperazin-1-carboxylat-strukturisomeren 5 ΛΆ
-N^_^N-COOC (CH3) 2CH2OH
eller en grovblanding af denne og 2-methyl-2-hydroxypro-10 pyl-carboxylatforbindelsen kan være fremstillet efter en vilkårlig kendt fremgangsmåde.
Den tid,der kræves til dannelse af forholdet på mindst 9:1 mellem den ønskede carboxylatforbindelse og 1,1-dimethylisomeren, afhænger af opløsningsmidlet.
15 Sædvanligvis anvendes en tid, der er tilstrækkelig til at tilvejebringe termodynamisk ligevægt. Derfor er det sædvanligt at måle forøgelsen i koncentrationen af den ønskede carboxylatforbindelse i forhold til koncentrationen af strukturisomeren og at standse re-20 aktionen, når der ikke sker yderligere forøgelse.
Reaktionsforløbet kan følges ved enhver prøveudtagningsteknik, som giver de relative koncentrationer af carboxylatforbindelsen og struktur isomer en. F.eks. kan forholdet mellem 2-methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-25 forbindelsen og 1, l-dimethyl-2-hydroxyethyl-isomeren bestemmes ved at sammenligne NMR-absorptioner fremkaldt af gem-dimethylgrupperne. André metoder, såsom højtryksvæskekromatografi, tyndlagskromatografi og gaskromatografi kan også anvendes til at fastslå de relative mængder 30 af de to isomerer.
Isolering af den ønskede carboxylatforbindelse skerpå sædvanlig måde. F.eks. kan man fordele reaktionsblandingen mellem et. vandigt og et organisk lag, gøre det vandige lag surt, om nødvendigt, separere det vandige 35 lag, indstille pH til en basisk værdi, ekstrahere med et organisk opløsningsmiddel og afdampe opløsningsmidlet.
Forbindelsen, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan efter metoder anført i oven- 4
DK 153880 B
nævnte skrifter anvendes til fremstilling af substituerede quinazoliner, der er lægemidler. Fremgangsmåden muliggør fremstilling af det ønskede mellemprodukt i stort udbytte under anvendelse af billige, ik-le-toksiske udgangsmaterialer, og fremgangsmåden kræver 5 ikke anvendelse af phosgen.
Eksemplerne 1-3 viser, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver et forhold på mindst 9:1 mellem den ønskede 2-methyl-2-hydroxypropyl-carboxylatforbindelse og den strukturelle isomer. NMR-analyse angiver, at som 10 fremgangsmåden skrider frem, frembringes den ønskede carboxylatforbindelse termodynamisk i en overraskende mængde.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af nedenstående eksempler. IR-spektraldata 15 blev opnået med et infrarødt diffraktionsspektrometer og de er anført i cm \ NMR-spektraldata blev opnået på et "Varian T-60" spektrometer, og er angivet i δ ppm.
De i eksemplerne beskrevne reaktionsforløb blev bestemt ved anvendelse af NMR-spektroskopi. Der blev ta-20 get prøver, som blev afkølet og målt til bestemmelse af det relative forhold mellem isomererne. Alternativt blev reaktionen udført i et givet tidsrum, hvorpå blandingen blev afkølet og analyseret ved NMR-spektroskopi.
25
Eksempel 1
Undersøgelse af forløbet af omdannelsen af den strukturelle isomer (2) til carboxylatforbindelsen (1) i D2O.
Til en opløsning af 174 mg, 2 mmol, piperazin i 30 1 ml deuteriumoxid blev sat 58 mg, 0,5 mmol, isobutylen-carbonat. Blandingen blev analyseret periodisk under anvendelse af NMR-spektroskopi til at fastslå tilstedeværelsen af og koncentrationen af (a) isobutylencarbonat, (b) tertiær alkohol, forbindelse (1); (c) primær alkohol, 35 forbindelse (2)i og (d) isobutylenglycol, hydrolyseprodukt af isobutylencarbonat. De relative mængder af disse forbindelser i blandingen blev bedømt udfra intensiteter- 5
DK 153880 B
ne af NMR-absorptionerne af gem-dimethylgrupperne. Resultaterne er anført nedenfor.
Forbin- Forbin- isonutylen- isobutylen- 5 Tid delse (1) delse (2) carbonat glycol (min) (61.23ppm) (01,40ppm) (61/50 ppm) (61,18 ppm) 10 62,5 12,9 10,9 13,6 17 73,4 8,2 4,8 13,5 24 78,9 3,7 1,8 15,5 10 31 80,7 1,8 0,9 16,5 38 82,6 0,8 0,0 16,5
Forbindelsen (1) isoleres ved mætning med NaCl og ekstraktion med methylendioxid, tørring af det organiske 15 lag med MgSO^ og udkrystallisation af (1) ved tilsætning af toluen.
Eksempel 2
Undersøgelse af omdannelsen af isomeren (2) til carboxy-20 latforbindelsen (1) i CH3OD.
Til en opløsning af 174 mg, 2 mmol, piperazin i 1 ml CH^OD blev sat 58 mg, o,5 mmol, isobutylencarbonat. Blandingen blev analyseret periodisk som i eksempel 1 . Analysens resultater er anført nedenfor.
25
Tid Forbin- Forbin- 1 isobutylencarbonat (time) delse (1) delse (2) _(61,20ppm) (61,40ppm) (51,50 ppm) 0,25 2,1 22,1 54,7 30 0,75 34,4 35,0 30,6 1,33 39,8 40,0 20,2 1,83 43,0 42,0 15,0 17,17 68,9 28,6 2,4 24,25 74,8 23,6 1,6 35 41,67 82,9 15,5 1,5 65,50 92,1 7,9 0,0 100,00 96,5 3,5 0,0
Isolering som i Eksempel 1.
e
DK 153880 B
Eksempel 3
Demonstration aff at protiske opløsningsmidler giver bedre udbytte ved stuetemperatur end polære eller ikke-polæ-re, aprotiske opløsningsmidler ved fremstillingen af 5 carboxylatforbindelse (1).
Til en opløsning af 1,74 g, 0,02 mol piperazin i 20 ml acetonitril blev sat 0,58 g, 0,005 mol; isobuty-lencarbonat. Den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 168 timer, hvorpå opløsningsmidlet 10 blev fjernet i vakuum. Remanensen blev analyseret ved NMR-spektroskopi (CDCl^). Analysen viste, at den strukturelle isomer (2) og carboxylatforbindelsen (1) var til stede i et molforhold på 3:1, medens isobutylen-carbonat var fraværende. Blandingen blev derpå opløst 15 i 20 ml vand og opløsningen omrørt i 30 minutter til frembringelse af et forhold mellem (1) og (2) på 9:1. Opløsningen blev derpå mættet med natriumchlorid og ekstraheret med 20 ml methylchlorid. Det organiske lag blev isoleret, tørret (MgSO^) og den i overskriften nævn-20 te forbindelse (1) blev krystalliseret ved tilsætning af toluen til opnåelse af et udbytte på 75%.
25 30 35
Claims (1)
- DK 153880 B Fremgangsmåde til fremstilling af 2'-methyl-2'-hy-droxypropyl-piperazin-1-carboxylat med formlen I 5 / \ H-N N-C00CH,C(CH7)90H I v_y 10 kendetegnet ved, at man holder den tilsvarende 11,1,-dimethyl-2'-hydroxyethyl-piperazin-1-carboxylat-strukturisomer eller en grovblanding af denne og 2-meth-yl-2-hydroxypropylcarboxylatforbindelsen med formlen I, i hvilken blanding sidstnævnte udgør mindre end 90%, ved 15 stuetemperatur i et polært, protisk opløsningsmiddel indtil der er opnået et forhold på mindst 9:1 mellem 2-meth-yl-2-hydroxypropylcarboxylatforbindelsen med formlen I og nævnte strukturisomer, hvorpå forbindelsen med formlen I isoleres på i og for sig kendt måde. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90708278A | 1978-05-18 | 1978-05-18 | |
| US90708278 | 1978-05-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK19587D0 DK19587D0 (da) | 1987-01-15 |
| DK19587A DK19587A (da) | 1987-01-15 |
| DK153880B true DK153880B (da) | 1988-09-19 |
| DK153880C DK153880C (da) | 1989-02-06 |
Family
ID=25423490
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK095979A DK153878C (da) | 1978-05-18 | 1979-03-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019487A DK153840C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019687A DK153881C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019287A DK19287D0 (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019587A DK153880C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019387A DK153879C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK095979A DK153878C (da) | 1978-05-18 | 1979-03-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019487A DK153840C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
| DK019687A DK153881C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat |
| DK019287A DK19287D0 (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK019387A DK153879C (da) | 1978-05-18 | 1987-01-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylatforbindelser |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4550164A (da) |
| JP (1) | JPS5946512B2 (da) |
| AR (1) | AR220195A1 (da) |
| AT (1) | AT375357B (da) |
| AU (1) | AU510441B2 (da) |
| BE (1) | BE876311A (da) |
| BG (1) | BG31228A3 (da) |
| CA (1) | CA1097643A (da) |
| CH (1) | CH638796A5 (da) |
| CS (1) | CS236762B2 (da) |
| DD (1) | DD143428A5 (da) |
| DE (1) | DE2919799C2 (da) |
| DK (6) | DK153878C (da) |
| EG (1) | EG13904A (da) |
| ES (1) | ES480669A1 (da) |
| FI (1) | FI64588C (da) |
| FR (2) | FR2432022A1 (da) |
| GB (1) | GB2021107B (da) |
| GR (1) | GR72720B (da) |
| GT (1) | GT197957903A (da) |
| HK (1) | HK13484A (da) |
| HU (1) | HU180282B (da) |
| IE (1) | IE48048B1 (da) |
| IL (1) | IL57295A (da) |
| IN (1) | IN151190B (da) |
| IT (1) | IT1114238B (da) |
| KE (1) | KE3353A (da) |
| LU (1) | LU81271A1 (da) |
| MX (1) | MX6289E (da) |
| MY (1) | MY8500095A (da) |
| NL (1) | NL183190C (da) |
| NO (1) | NO151156C (da) |
| NZ (1) | NZ190473A (da) |
| PH (2) | PH15546A (da) |
| PL (1) | PL118664B1 (da) |
| PT (1) | PT69623A (da) |
| RO (1) | RO76812A (da) |
| SE (1) | SE446183B (da) |
| SG (1) | SG65783G (da) |
| SU (1) | SU1007557A3 (da) |
| YU (1) | YU41633B (da) |
| ZA (1) | ZA792391B (da) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1096204A (fr) * | 1949-06-30 | 1955-06-16 | Saint Gobain | Procédé de fabrication d'uréthanes dérivées des glycols |
| FR62617E (fr) * | 1951-06-29 | 1955-06-15 | Saint Gobain | Procédé de fabrication d'uréthanes dérivées des glycols |
| DE1249852B (de) * | 1964-10-07 | 1967-09-14 | Dr Christian Brunnengraber Che mische Fabrik &. Co mbH Lübeck | Verfahren zur Herstellung von Carbamm saureestern von a Glycermathern |
| US3703538A (en) * | 1969-02-03 | 1972-11-21 | Jefferson Chem Co Inc | Production of anhydrous beta-hydroxy-alkyl carbamates |
| US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
-
1979
- 1979-03-08 IN IN166/DEL/79A patent/IN151190B/en unknown
- 1979-03-08 DK DK095979A patent/DK153878C/da active
- 1979-04-17 CH CH360979A patent/CH638796A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-03 BG BG043441A patent/BG31228A3/xx unknown
- 1979-05-04 HU HU79PI675A patent/HU180282B/hu unknown
- 1979-05-04 SU SU792763448A patent/SU1007557A3/ru active
- 1979-05-05 PL PL1979215383A patent/PL118664B1/pl unknown
- 1979-05-06 CS CS793161A patent/CS236762B2/cs unknown
- 1979-05-07 DD DD79212699A patent/DD143428A5/de unknown
- 1979-05-07 RO RO7997441A patent/RO76812A/ro unknown
- 1979-05-15 YU YU1139/79A patent/YU41633B/xx unknown
- 1979-05-15 EG EG288/79A patent/EG13904A/xx active
- 1979-05-16 NO NO791641A patent/NO151156C/no unknown
- 1979-05-16 SE SE7904313A patent/SE446183B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 CA CA327,766A patent/CA1097643A/en not_active Expired
- 1979-05-16 GR GR59103A patent/GR72720B/el unknown
- 1979-05-16 IL IL57295A patent/IL57295A/xx unknown
- 1979-05-16 PH PH22498A patent/PH15546A/en unknown
- 1979-05-16 GB GB7916996A patent/GB2021107B/en not_active Expired
- 1979-05-16 DE DE2919799A patent/DE2919799C2/de not_active Expired
- 1979-05-16 LU LU81271A patent/LU81271A1/xx unknown
- 1979-05-16 AU AU47102/79A patent/AU510441B2/en not_active Expired
- 1979-05-17 IT IT22759/79A patent/IT1114238B/it active
- 1979-05-17 BE BE0/195204A patent/BE876311A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 NZ NZ190473A patent/NZ190473A/xx unknown
- 1979-05-17 NL NLAANVRAGE7903892,A patent/NL183190C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 FI FI791579A patent/FI64588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 GT GT197957903A patent/GT197957903A/es unknown
- 1979-05-17 FR FR7912569A patent/FR2432022A1/fr active Granted
- 1979-05-17 AT AT0366579A patent/AT375357B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 ES ES480669A patent/ES480669A1/es not_active Expired
- 1979-05-17 PT PT69623A patent/PT69623A/pt unknown
- 1979-05-17 MX MX797985U patent/MX6289E/es unknown
- 1979-05-17 ZA ZA792391A patent/ZA792391B/xx unknown
- 1979-05-17 JP JP54060999A patent/JPS5946512B2/ja not_active Expired
- 1979-05-18 AR AR276570A patent/AR220195A1/es active
- 1979-08-08 IE IE962/79A patent/IE48048B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-09-17 FR FR7923128A patent/FR2429788A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-02-07 PH PH23617A patent/PH16236A/en unknown
-
1981
- 1981-04-24 US US06/257,365 patent/US4550164A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-11-02 SG SG65783A patent/SG65783G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3353A patent/KE3353A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK134/84A patent/HK13484A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY95/85A patent/MY8500095A/xx unknown
-
1987
- 1987-01-15 DK DK019487A patent/DK153840C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 DK DK019687A patent/DK153881C/da active
- 1987-01-15 DK DK019287A patent/DK19287D0/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-15 DK DK019587A patent/DK153880C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 DK DK019387A patent/DK153879C/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU776557A3 (ru) | Способ получени оптически активных антрациклинонов | |
| CN114539062A (zh) | 烟酮碳酸酯及其合成方法与其在卷烟制备中的应用 | |
| USRE29558E (en) | Lincomycin analogs | |
| US6197998B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| DK153880B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2'-methyl-2'-hydroxy-propyl-piperazin-1-carboxylat | |
| Jones et al. | The Mechanism of the Alkoxide-Induced Conversion of N-Nitroso-N-alkylamine Derivatives to Diazoalkanes1 | |
| US5093503A (en) | Process for the production of thiotetronic acid | |
| US4031108A (en) | 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane | |
| EP0396613A1 (en) | Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation | |
| DE69007041T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Synergistinen. | |
| EP4269388A1 (en) | Dipyrromethene-1-one compound and preparation method therefor | |
| FI77017B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolaminer. | |
| Graziano et al. | Photolysis and Thermolysis of N‐Alkoxycarbonyl‐α‐diazoamide Acetals | |
| Sato et al. | The reaction of di-and tribromotetrahydro-4H-pyran-4-ones with bases | |
| KR820000868B1 (ko) | 2-메틸-2-하이드록시 프로필 피페라진-1카복실 레이트 화합물의 제조 방법 | |
| US2252921A (en) | Process fob preparation of vitamin | |
| Green et al. | Glycofuranosides and thioglycofuranosides. II. Crystalline α-ethylgalactofuranoside | |
| Volford et al. | New synthesis of carbamate, thiocarbamate and urea type herbicides: Preparation of 14C‐labelled diuron and EPTC | |
| SU427938A1 (ru) | Способ получения производных n-окисей изоксазолинов | |
| Sklavounos et al. | Reaction of isobutylene carbonate with secondary amines. Observation of kinetic and thermodynamic products | |
| SU645586A3 (ru) | Способ получени замещенных в 14-положении производных винкана | |
| KR810000855B1 (ko) | 2,9-디옥사트리싸이클로-[4,3,1,0^3^'^7]-데칸 유도체의 제조방법 | |
| SU1038341A1 (ru) | Способ получени @ -арилиндолотриметинцианинов | |
| SU136377A1 (ru) | Способ получени гамма-алкилпиридинов | |
| SU246531A1 (ru) | Способ получения 2-алкиламино- -2-арилиндапоп-3-олов-1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |