DE2919799A1

DE2919799A1 - Verfahren zur herstellung von 2-methyl- 2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylat-verbindungen

Info

Publication number: DE2919799A1
Application number: DE19792919799
Authority: DE
Inventors: Irving Maurice Goldman; Donald Ernest Kuhla; Constantine Sklavounos
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1978-05-18
Filing date: 1979-05-16
Publication date: 1979-11-22
Also published as: DK19287D0; NO791641L; SU1007557A3; JPS54151991A; IT7922759A0; DK153878C; SE7904313L; GB2021107B; ZA792391B; DK153880C; FI64588C; DK19687A; RO76812A; NL7903892A; DK153879C; SG65783G; DK19687D0; IE790962L; DK19387D0; DK153840C

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-hydroxypropylpiperazin-1-carboxylat-Verbindungen

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des 2-Methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1= carboxylat-Restes bestimmter bevorzugter Chinazolin-Derivate, die als antihypertensive Mittel brauchbar sind. Im allgemeinen ist dieser Rest ein Vertreter einer großen Klasse von Substituenten in 2-Stellung von antihypertensiven Chinazolin-Mitteln, die in den folgenden US-Patentschriften beschrieben sind: 3 980 650, 3 935 213, 3 769 286, 3 669 968, 3 663 706, 3 635 979 und 3 511 836. Insbesondere sind die diesen Rest aufweisenden Chinazolin-Mittel in den US-PS"en 3 769 286, 3 669 968 und 3 663 706 als besonders interessant erwähnt, da sie ein hohes Maß an hypotensiver Aktivität aufweisen.

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Bekannte Syntheseverfahren zur Herstellung der bevorzugten Chinazolin-Derivate, wie 2-Methyl~2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)piperazin-1-carboxylat oder dessen entsprechendes 6,7-Dimethoxy-Analogon wenden alle die Hydratation eines Methallylcarbonat-Restes zur Bildung der gewünschten 2-Methyl-2-hydroxy-propyl-Gruppe an (US-PS'en 3 663 706 und 3 769 286). Verschiedene Synthesevarianten dieses Weges sind beschrieben, aber unabhängig davon, welche angewandt wird, ist die Ausbeute an 2-Methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylat-Rest gering aufgrund der konkurrierenden Hydrolyse der Carbamatgruppe während der Hydratation der Methally!gruppe.

Ein weiteres Syntheseverfahren für dieses Rest wendet die Reaktion von Carbonaten mit Aminen zur Bildung der entsprechenden Carbamate an. Die Reaktion wurde eingehend untersucht und die Vielzahl der verwendeten Carbonate und Amine ist veranschaulicht durch J. Katzhendler et al«, J. Chexri. Soc, Perkin Trans» 2, 1972, 2019; US-PS 3 703 538? M. Baizer et al., J. Org„ ehem., 22, 1706 (1957); FR-PS 1 096 204 und FR-Zusatz-PS 62617.

Nach der Carbonatmethode ist Isobutylencarbonat für die Synthese der 2-Methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylat-Seitenkette erforderlich» Die umsetzung mit Amin kann aber zwei Isomere liefern. Somit ist nicht zu erwarten, daß sich ein v/irksamer Weg zu den gewünschten antihypertensiven Mitteln ergibt, und zwar aufgrund einer erheblichen Verunreinigung mit dem unerwünschten Strukturisomeren.

Der Stand der Technik liefert eine verwirrende Geschichte. Nach der französischen Zusatzpatentschrift liefert die Umsetzung eines ähnlichen asymmetrischen Carbonate_f von Propylencarbonat, mit Aminen in Wasser eher die 2-Hydroxyprop-i-yl-carbamat-Verbin-

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dung als das 1-Hydroxyprop-2-yl-Strukturisomere» Diese Ergebnisse werden von Beizer und Katzhendler zurückgewiesen, die zeigen, daß Gemische der beiden möglichen Isomeren erhalten werden.

Damit ist die Feststellung überraschend, daß die erwünschte 2-Methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylat-Verbindung in einem 9:1-Verhältnis gegenüber dem ungewünschten Strukturisomeren entsteht, wenn Isobutylencarbonat mit der geeigneten Piperazinverbindung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt wird.

Erfindungsgemäß wird eine 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-substituierte piperazin-1-carboxylat-Verbindung der Struktur

R-N JJ-COOCH₂C(CH₃)₂0H

worin R Wasserstoff, Cyano, 4-Amino-6,7,8-trimethoxy-chinaz-

olin-2-yl oder 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl ist, durch Umsetzen von Isobutylencarbonat mit einer Piperazinverbindung der Formel

-H

IO N

synthetisiert.

Unter den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen entsteht zunächst ein Rohgemisch der 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung und des entsprechenden 1,1-Dimethyl-2-hydroxyäthyl-4-substituierten Piperazin-1-carboxylat-Strukturisomeren,

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wird aber in ein solches mit etwa einem 9:1-Verhältnis der gewünschten Carboxylat-Verbindung zum Strukturisomeren umgewandelt. Die Bedingungen sind wie folgt: Wird die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt, wird eine reine Schmelze der Ausgangsmaterialien mit Temperaturen von einer solchen, bei der das Isobutylencarbonat und die Piperazinverbindung in flüssigem Zustand sind, bis zu einer solchen, bei der das Isobutylencarbonat oder die Piperazinverbindung unter Rückfluß siedet oder sich zersetzt, angewandt. Wird die Reaktion in einem polaren, protischen Lösungsmittel durchgeführt, liegt die Reaktionstemperatur zwischen Umgebungstemperatur und Rückflußtemperatur. Wird die Reaktion in einem polaren oder unpolaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, beträgt die Reaktionstemperatur wenigstens etwa 70° bis Rückfluß.

Einige geeignete polare, protische Lösungsmittel sind Wasser, Methanol und Äthanol. Einige polare oder nicht-polare aprotische Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, DiäthyIformamid, Dimethylacetamid, Diphenylather, Bis(2-methoxyäthyl)äther, Benzol und Mono-, Di- und Trimethylbenzol.

Die Erfindung umfaßt auch zwei weitere Verfahren zur Herstellung der 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung. Zum ersten Verfahren gehört die Umlagerung des 1,1-Dimethyl-2-hydroxyäthy1-4-substituierten Piperazin-1-carboxylat-Strukturisomeren. Nach diesem Verfahren wird das Strukturisomere oder, dessen Ausgangsgemisch mit der 2-Methyl-2-hydroxypropylcarboxylat-Verbindung bei einer Temperatur von wenigstens etwa 7O⁰C in polarem oder unpolarem, aprotischem Lösungsmittel oder bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur in polarem, protischem Lösungsmittel gehalten, bis das Verhältnis von etwa 9:1 entsteht.

Das zweite Verfahren umfaßt nur die Herstellung von 2-Methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylat. Werden Isobutylencarbo-

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nat und Piperazin kombiniert, kann in einer konkurrierenden Nebenreaktion das Bisaddukt entstehen. Dies wird gewöhnlich durch Verwendung überschüssigen Piperazine vermieden, aber jedes ungewünschte Bisaddukt als Verunreinigung kann durch Rückflußkochen in überschüssigem Piperazin in die gewünschte Carboxylatverbindung überführt werden. So kann Bis-(2-methyl-2-hydroxypropyl)piperazin-1,4-dicarboxylat, 2-Methyl-2-hydroxypropy1-1',1'-dimethyl-2'-hydroxyäthyl-piperazin-1,4-dicarboxylat, Bis-(1,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl)piperazin-1,4-dicarboxylat, jede Kombination hiervon oder jedes Gemisch mit der gewünschten Carboxylatverbindung oder das Strukturisomere in die gewünschte Carboxylatverbindung durch Rückflußkochen in überschüssigem Piperazin überführt werden.

Erfindungsgemäß wird die folgende Umsetzung zu einer 2-Methyl-2-hydroxypropylcarboxylat-Verbindung, worin R wie oben definiert ist, durchgeführt.

CH

R-N il-H + (λ JD R-U N-COOCH₂C(CH₃) ₂0H

Carboxylat-Verbindung

Zudem kann das 1,1-Dimethyl-2-hydroxyäthyl-4-substituierte Piperazin-1-carboxylat-Strukturisomere oder ein Rohgemisch von diesem und der 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung, die jeweils nach irgendeinem bekannten Verfahren hergestellt worden sein können, in ein 9:1-Verhältnis der Carboxylat-Verbindung unter Anwendung der erfindungsgemässen Reaktionsbedingungen überführt werden.

R-N N-COOC(CH₃)2^GH2^OH

•Ν Ν

Strukturisomeres

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Die wesentlichen Merkmale der Reaktion verlangen, daß, wenn die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, eine reine Schmelze verwendet wird; wenn die Reaktion in einem polaren, protischen Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol und dgl. durchgeführt wird, sollte die Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur liegen; und wenn die Reaktion in polarem oder unpolarem, aprotischem Lösungsmittel durchgeführt wird, beträgt die Temperatur wenigstens etwa 70⁰C bis Rückfluß. Wenn eine reine Schmelze verwendet wird, wird die Reaktion in unverdünnter Form, ohne Lösungsmittel, und bei jeder Temperatur durchgeführt, bei der die Piperazinverbindung und Isobutylencarbonat in flüssigem Zustand vorliegen. Die Temperaturen decken den Bereich von dem Punkt, bei dem das Isobutylencarbonat und die Piperazinverbindung in flüssigem Zustand vorliegen, bis zu dem Punkt, bei dem das Isobutylencarbonat oder die Piperazinverbindung unter Rückfluß sieden oder sich zersetzen.

Geeignete polare oder unpolare aprotische Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Diphenylather, Bis-2-(methoxyäthyl)-äther, Benzol, Mono-, Di- und Trimethylbenzol und dgl. Die zur Entstehung des 9:1-Verhältnisses der gewünschten Carboxylat-Verbindung erforderliche Zeit hängt von der Art des Lösungsmittels und den angewandten Temperaturen ab. Im allgemeinen muß genügend Zeit zur Einstellung des thermodynamisehen Gleichgewichts gelassen werden. Daher wird gewöhnlich die Zunahme der Konzentration der gewünschten Carboxylatverbindung relativ zum Strukturisomeren erfaßt und die Reaktion gestoppt, wenn keine weitere Zunahme mehr eintritt.

Die Reihenfolge des Mischens der Ausgangsmaterialien bei der reinen Reaktion oder der Lösungsreaktion ist unwichtig. Beide können im Reaktionsbehälter vorliegen, bevor erhitzt wird, oder das Amin kann auf die angebrachte Reaktionstemperatur

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erhitzt und dann das Isobutylencarbonat zugesetzt werden.

Zur Umwandlung des Bisaddukts von Piperazin und Isobutylencarbonat in die gewünschte Carboxylatverbindung kann jedes Gemisch, das das Bisaddukt oder das isolierte Bisaddukt selbst enthält, in Piperazin rückfIußgekocht werden, wobei die Bildung der Carboxylatverbindung erfaßt wird^ Ferner kann, wenn überhaupt eine Möglichkeit der Carbonatreaktion an beiden Aminstellungen der Piperazinverbxndungen vorliegt, die konkurrierende Nebenreaktion zum Bisaddukt durch Verwendung überschüssiger Piperazinverbindung minimal gehalten oder vermieden werden. Die Verwendung eines Überschusses von etwa 2 bis 3 Mol-Äquivalent ist übliche Praxis.

Das Fortschreiten der Reaktion kann durch irgendeine Probentechnik erfaßt werden, die die relativen Konzentrationen der Carboxylatverbindung und des Strukturisomeren ermittelt. Beispielsweise kann das Verhältnis der 2-Methyl-2-hydroxypropylcarboxylat-Verbindung zum 1,1-Dimethyl-2-hydroxyäthyl-Strukturisomeren durch Vergleich der jeweiligen NMR-Absorptionen der gem.-Dimethylgruppen bestimmt werden. Andere Techniken, wie Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, Dünnschichtchromatographie und Gaschromatographie, können auch zur Feststellung der relativen Mengen der beiden Isomeren angewandt werden.

Die Isolierung der gewünschten Carboxylat-Verbindung kann nach den üblichen Methoden erfolgen. Zum Beispiel genügt das Verteilen des Reaktionsgemischs zwischen wässriger und organischer Schicht, wobei die wässrige Schicht, wenn angebracht, angesäuert wird, und das Ergreifen der nötigen Schritte zum Isolieren des Rückstands von der ausgewählten Verteilungsschicht mit anschließendem Umkristallisieren des Rückstands. Bei einem anderen Verfahren wird die gewünschte Carboxylat-Verbindung direkt aus dem bei der Reaktion verwendeten unpolaren, aproti-

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sehen Lösungsmittel kristallisiert.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind substituierte Chinazolin-Arzneimittel oder Zwischenstufen, die nach bekannten Methoden, wie oben beschrieben, in die Arzneimittel überführt werden. Das Verfahren erlaubt die Herstellung der Zwischenstufen oder der Mittel in hohen Ausbeuten unter Verwendung billiger, nichttoxischer Ausgangsmaterialien, ohne sich auf Phosgen zu stützen.

Die Beispiele 1 bis 6 zeigen, daß das erfindungsgemäße Verfahren zu einem Verhältnis von etwa 9:1 der gewünschten 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung gegenüber dem Strukturisortieren führt. Die NMR-Analyse läßt erkennen, daß ein Rohgemisch der beiden Isomeren kinetisch entsteht, aber mit fortschreitendem Verfahren thermodynamisch die gewünschte Carboxylat-Verbindung in einer unerwarteten Menge entsteht.

Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und sollen keineswegs den Umfang der Ansprüche begrenzen. Die IR-spektroskopischen Daten wurden an einem IR-Beugungsspektrometer erhalten und sind in cm angegeben. Die NMR-spektroskopischen Daten wurden auf einem Varian T-60-Spektrometer erhalten und sind in δ ppm angegeben. Im allge-. meinen sind die Temperaturen der in den Beispielen beschriebenen Reaktionen Badtemperaturen und unkorrigiert. Ist die Temperatur nicht genau angegeben, soll sie Umgebungs- oder Raumtemperatur bedeuten, die zwischen 15 und 30⁰C liegt.

Das Fortschreiten der in den Beispielen beschriebenen Reaktionen wurde NMR-spektroskopisch verfolgt. Anteilmengen wurden entnommen, gekühlt und gemessen, um die relativen Isomeren-Verhältnisse festzustellen. Alternativ wurde die Reaktion

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für eine gegebene Zeitdauer durchgeführt und gekühlt, worauf NMR-spektroskopisch analysiert wurde.

Herstellung A

2- (1 -Piperaz'inyl) -4-amino-6,7 ,8-trimethoxychinazolin (11)

Eine Lösung von 28,1 g (32,6 mMol) wasserfreien Piperazins in 600 ml Isoamylalkohol wurde 96 h über eine Soxhlet-Extraktionsvorrichtung rückflußgekocht, beladen mit 8,78 g (32,6 mMol) 2-Chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem dunklen Rückstand eingeengt und dann zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde (über Na₂SO₄) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der harzartige Rückstand wurde mit äthanolischer Salzsäure behandelt, und das ausgefallene Hydrochlorid der Titelverbindung (11) wurde aus Chloroform/-Methanol/Isopropyläther umkristallisiert: Schmp. 236-239°. Die freie Base der Titelverbindung (11) wurde aus dem Hydrochlorid nach der üblichen Standardarbeitsweise erhalten und aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert; Schmp. 201 - 203⁰C.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Hydroxy-2-methylpropyl-piperazin-1-carboxylat (D

Zu 66,7 g (0,776 Mol) unter Rückfluß siedenden Piperazins wurden in 10 min 30 g (0,258 Mol) Isobutylencarbonat-getropft. Das Gemisch wurde 45 min rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das anfallende dicke öl wurde in 110 ml Methylenchlorid gelöst und eine zur Einstellung des pH auf 2,8 ausreichende Menge an 6 η Salzsäure wurde zugesetzt, wobei die Temperatur des gerührten Gemischs unter 10⁰C gehalten wurde. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 400 ml Chloroform gemischt, und eine zum Einstellen des pH auf 9,9 ausreichende Menge an 6 η Natriumhydroxid wurde zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemischs unter 5⁰C

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gehalten wurde. Die wässrige Schicht wurde mit 300 ml Chloroform erneut extrahiert, die vereinigten Chloroformschichten wurden (über MgSO-) getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kristallisieren aus Methylisobutylketon-Hexanen zu 32,8 g (63 %) der Titelverbindung (1) als weißem kristallinem Feststoff gereinigt. Schmp. 77 bis 79"; NMR (CDCl₃) δ = 1,23 (s, 6, gern (CH₃), δ = 2,8 (m, 4, Piperazin-Protonen), δ = 3,43 (m, 4, Piperazin-Protonen) und δ = 3,93 ppm (s, 2, CH-).

Beispiel 2

Zeitstudie der Umwandlung von 1,i-Dimethyl-2-hydroxyäthylpiperazin-1-carboxylat (2) in 2-Hydroxy-2-methyl-propylpiperaζin-1-carboxylat (1)

Zu 375 mg (4,36 mMol) Piperazin bei 120⁰C wurden 253,4 mg (2,18 mMol) Isobutylencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde bei 120⁰C gehalten, und Proben wurden periodisch entnommen, gekühlt und NMR-spektroskopisch (CDCl₃) analysiert, um das Vorliegen und/oder die Menge an (a) Isobutylencarbonat, (b) tert.-Alkohol, Verbindung (1), und (c) prim.-Alkohol, Verbindung (2), zu bestimmen. Nach der Analyse zeigte das Fehlen der δ=1,55 ppm gem.-Dimethyl-Absorption von Isobutylencarbonat beim 2 min-Intervall an, daß es vollständig reagiert hatte. Das dynamische Verhältnis der Ausbeute des tertiären (1) zum primären (2) Alkohol mit Bezug auf die Zeit wurde aus den relativen Intensitäten der NMR-Absorptionen der gem.-Dimethylgruppen des tertiären Alkohols (δ = 1,23 ppm) und des primären Alkohols (δ = 1,38 ppm) abgeschätzt. Die Beziehung ist nachfolgend wiedergegeben:

Zeit (min)	tert.-/prim.-Alkohol
2	etwa 50/50
15	73/27
30	88/12
45	93/7
60	96/4

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Beispiel 3

Herstellung von 2-Hydroxy-2-methylpropyl-4-cyanopiρerazin-

1-carboxylat (3) -

Zu 1,11 g (10 mMol) 1-Cyanopiperazin bei 150⁰C wurden 1,16 g (10 mMol) Isobutylencarbonat gegeben. Das gerührte Gemisch wurde 20 h bei 120⁰C gehalten und konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Die Titelverbindung (3) kristallisierte beim Stehen: Schmp. 90-92⁰C; NMR (CDCl₃) 6 = 1,23 (s, 6, gem.-CH₃), δ = 3,25 (m, 4, Piperazin-Protonen), δ = 3,58 (m, 4, Piperazin-Protonen), und δ =3,95 ppm (s, 2, CH₂); IR (rein) 3450, 2975, 2225 (C=N), und 1700 cm"¹ (C=O).

Beispiel 4

Herstellung von 2-Hydroxy-2-methylpropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxy-2-chinazolin-2-yl)piperazin-1-carboxylat (4)

Ein gerührtes Gemisch von 2,32 g (20 mMol) Isobutylencarbonat und 1,59 g (5 mMol) 2-(1-Piperazinyl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin (11) wurde 5 h auf 180⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Schicht abgetrennt und (über MgSO.) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und gekühlt, um die Titelverbindung (4) zu kristallisieren. Die Identität der Titelverbindung (4) wurde durch Vergleich der IR- und NMR-Spektren mit denen authentischen Materials bestätigt.

Beispiel 5

Herstellung von 2-Hydroxy-2-methylpropyl-4-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolin-2-yl)piperazin-1-carboxylat (5)

Eine gerührte Lösung von 580 mg (5 mMol) Isobutylencarbonat und 54 mg (0,186 mMol) 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl) ■

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piperazin wurde 18 h auf 185°C erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Vergleich mit authentischem Material analysiert, wobei sich zeigte, daß es Titelverbindung (5) enthielt.

Beispiel 6

Herstellung der Carboxylat-Verbindung (1) unter Verwendung eines nicht-polaren, aprotischen Reaktionslösungsmittels

Ein Gemisch aus 60,0 g (0,516 Mol) Isobutylencarbonat, 133,0 g (1,519 Mol) Piperazin und 500 ml Toluol wurde 22 h rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur gekühlt, worauf sich Piperazin abschied und abfiltriert wurde. Nach gemeinsamer atmosphärischer Destillation eines Gemischs zusätzlichen überschüssigen Piperazins und Lösungsmittels wurde die Lösung zum Kristallisieren der Titelverbindung (1) gekühlt. Die Ausbeute betrug 84,0 g (80 %) , Schmp. 78 - 80°C.

Beispiel 7

Herstellung der Carboxylat-Verbindung (1) unter Verwendung von Wasser aus Reaktionslösungsmittel

Zu einer Lösung von 1,74 g (20 mMol) Piperazin in 2,0 ml Wasser wurden 0,58 g (5 mMol) Isobutylencarbonat gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 45 min gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde (über MgSO,) getrocknet, und die Titelverbindung (1) wurde durch Zugabe von Toluol zu 75 %iger Ausbeute kristallisiert.

Beispiel 8

Zeitstudie der Umwandlung des Strukturisomeren (2) in die Carboxylatverbindung (1) in D-O

Zu einer Lösung von 174 mg (2 mMol) Piperazin in 1 ml

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Deuteriumoxid wurden 58 mg (0,5 mMol) Isobutylencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde periodisch NMR-spektroskopisch analysiert, um das Vorhandensein und die Konzentration von (a) Isobutylencarbonat, (b) tert.-Alkohol, Verbindung (1), (c) prim.-Alkohol, Verbindung (2), und (d) Isobutylenglykol, dem Hydrolyseprodukt von Isobutylencarbonat, festzustellen. Die relative Menge dieser Verbindungen in dem Geraisch wurde aus den Intensitäten der NMR-Absorptionen der gem.-Dimethy1-gruppen bestimmt. Die Ergebnisse der Analyse sowie die chemischen NMR-Verschiebungen der gem=-Dimethyl-Absorption sind nachfolgend wiedergegeben:

Zeit (min) Verbindung Verbindung Isobutylen- Isobutylen-

(1) (2) carbonat glykol (6=1,23 ppm) (6=1,38 ppn) (6=1,50 ppn) (6=1,18 ppn)

.10 62,5 12,9 10,9 13,6

17 73,4 8,2 4,8 13,5

24 78,9 3,7 1,8 15,5

31 80,7 1,8 0,9 16,5

38 82,6 0,8 0,0 16,5

Beispiel 9

Zeitstudie der Umwandlung des Strukturisomeren (2) in die Carboxylat-Verbindung (1) in CH₃OD

Zu einer Lösung von 174 mg (2 mMol) Piperazin in 1 ml deuteriertem Methylalkohol wurden 58 mg (0,5 mMol) Isobutylencarbonat gegeben. Das Gemisch wurde periodisch analysiert, wie in Beispiel 8. Die Ergebnisse der Analyse sind nachfolgend wiedergegeben:

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Zeit (h) Verbindung (1) Verbindung (2) Isobutylencarbonat (6 = 1,20 ppm) (δ = 1,40 ppm) (6 = 1,50 ppm)

0,25 2,1 22,1 54,7

0,75 34,4 35,0 30,6

1,33 39,8 40,0 20,2

1,83 43,0 42,0 15,0

17,17 68,9 28,6 2,4

24,25 74,8 23,6 1,6

41,67 82,9 15,5 1,5

65,50 92,1 7,9 0,0

100,00 96,5 3,5 0,0

Beispiel 10

Herstellung der Carboxylat-Verbindung (1) unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel für die Reaktion

Zu einer Lösung von 174 mg (2 mMol) Piperazin in 1 ml Acetonitril, bei 70° gehalten, wurden 58 mg (0,5 mMol) Isobutylencarbonat gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei der obigen Temperatur 150 h gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde NMR-spektroskopisch, wie in Beispiel 3, analysiert. Nach der Analyse hatte Isobutylencarbonat vollständig reagiert, und die Verbindung (1) und die Verbindung (2) lagen im Molverhältnis 95:5 vor.

Beispiel 11

Nachweis der Notwendigkeit der Anwendung erhöhter Temperatur bei polaren oder unpolareja aprotischen Lösungsmitteln für die Herstellung der Carboxylat-Verbindung (1)

Zu einer Lösung von 1,74 g (0,02 Mol) Piperazin in 20 ml Acetonitril wurden 0,58 g (0,005 Mol) Isobutylencarbonat gegeben.

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Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 168 h gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde NMR-spektroskopisch (CDCl₃) wie in Beispiel 3 analysiert. Nach der Analyse lagen das Strukturisomere (2) und die Carboxylatverbindung (1) im Molverhältnis 3:1 vor, aber Isobutylencarbonat fehlte. Das Gemisch wurde dann in 20 ml Wasser gelöst, und die Lösung wurde 30 min gerührt, um (1) zu (2) im Verhältnis von 9;1 zu liefern. Die Lösung wurde dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, (über MgSO,) getrocknet, und die Titelverbindung (1) wurde durch Zugabe von Toluol in 75 %iger Ausbeute kristallisiert.

Beispiel 12

Herstellung der Carboxylatverbindung (1) aus Bis-2-hydroxy-2-methylpropyl-piperazin-1,4-dicarboxylat und Piperazin

Zu 1,72 g (20 mMol) unter Rückfluß siedenden Piperazine wurden 0,636 g (2 mMol) Bis^-hydroxy-^-methylpropyl-piperazin-1,4-dicarboxylat gegeben. Das Gemisch wurde 45 min rückflußgekocht und konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Der erhaltene Feststoff wurde durch gaschromatographischen Vergleich mit authentischem Material analysiert und enthielt 375 mg (92,8 %) der Titelverbindung (1), die nach der Isolierungsarbeitsweise des Beispiels 1 gewonnen wurde.

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Claims

P.C. 6027 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer 2--Methyl-2-hydroxypropyl-4-substituierten Piperazin-1-carboxylat-Verbindung der Struktur

R-N N-COOCH₂C(CH₃)

worin R unter Wasserstoff, Cyano, 4-Amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl und 4-AmInO-G₄,7-dimethoxychinazolin-2-yl ausgewählt ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Piperazin-Verbindung der Struktur

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R-N Ii-H

mit Isobutylencarbonat in oder ohne Lösungsmittel bis zum Entstehen eines Verhältnisses der 2-Methyl-2-hydroxy-· propyl-carboxylat-Verbindung zu dem entsprechenden 1,1-Dimethyl-2-hydroxyäthy1-4-substituierten Piperazin-1-carboxylat-Strukturisomeren von etwa 9:1 umgesetzt wird, mit der Maßgabe, daß die Reaktion ohne Lösungsmittel in reiner Schmelze durchgeführt wird, die Reaktion in einem polaren, protischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur und die Reaktion in einem polaren oder nicht-polaren, aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von wenigstens 70⁰C bis Rückflußtemperatur durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem polaren, protischen Lösungsmittel der Gruppe Wasser, Methanol oder Äthanol durchgeführt wird.

3„ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem polaren oder nicht-polaren aprotischen Lösungsmittel der Gruppe Acetonitril, Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, Diphenyläther, Bis(2-methoxyäthyl)äther, Benzol und Mono-, Di- und Trimethylbenzol durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung 2-Methyl-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylat hergestellt wird.

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5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2 bis 3 Moläquivalente Piperazin pro Moläguivalent Isobutylencarbonat verwendet werden.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das 2-Methy1-2-hydroxypropyl-piperazin-1-carboxylat in reiner Form durch direktes Kristallisieren aus dem ein polares oder nicht-polares aprotisches Lösungsmittel enthaltenden Reaktionsgemisch isoliert wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

als 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)pipera'zin-1-carboxy lat hergestellt wird.

8. Verfahren zur Herstellung einer 2-Methy1-2-hydroxypropyl-4-substituierten Piperazin-1-carboxylat-Verbindung der Struktur

R-N ,N-COOCH₂C (CH₃) ₂OH

worin R unter Wasserstoff, Cyano, 4-Amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl und 4-Amino-6„7-dimethoxychinazolin-2-yl ausgewählt ist, dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende 1,1-Dimethyl-2-hydroxyäthyl-4-substituierte Piperazin-1-carboxylat-Strukturisomere oder dessen Rohgemisch und die 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung bei einer Temperatur von wenigstens etwa 70⁰C in einem polaren oder nicht-polaren aprotischen Lösungsmittel oder bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur in polarem,

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protischem Lösungsmittel bis zur Bildung eines Verhältnisses der 2-Methyl-2-hydroxypropyl-carboxylat-Verbindung zu dem Strukturisomeren von etwa 9:1 gehalten wird.

9. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-hydroxypropylpiperazin-1-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß ein Genisch überschüssigen Piperazins und von Bis(2-methyl-2-hydroxypropyl)piperazin-1,4-dicarboxylat, 2-Methyl-2-hydroxypropyl-1',1'-dimethyl-2'-hydroxyäthylpiperazin-1,4-dicarboxylat oder Bis-1,i-dimethyl-2-hydroxyäthylpiperazin-1,4-dicarboxylat oder eine Kombination dieser oder ein Gemisch von diesen mit 2-Methyl-2-hydroxypropylpiperazin-1-carboxylat oder 1,i-Dimethyl-2-hydroxypropylpiperazin-1-carboxylat rückflußgekocht wird.

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