DE2304155A1

DE2304155A1 - N-acylierte substituierte piperazinbzw. homopiperazinderivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2304155A1
Application number: DE2304155A
Authority: DE
Inventors: Fred Prof Dr Leuschner
Original assignee: Ichthyol Ges Cordes Hermanni &
Current assignee: Ichthyol Ges Cordes Hermanni &
Priority date: 1973-01-29
Filing date: 1973-01-29
Publication date: 1974-08-01
Also published as: FR2215236A1; GB1434323A; FR2215236B1; JPS505389A; NL7401215A; BE810293A; ES422738A1

Description

PATENTANWALT

DR.-ING. RICHARD GLAWE · DIPL-ING. KLAUS DELFS · DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL

MÜNCHEN HAMBURG MÜN<

8 MÖNCHEN 26 2 HAMBURG 52

POSTFACH 37 WAITZSTR. 12 LIEBHERRSTR. 20 TEL (0411) 8922 55 TEL. (0811) 22 «5 48 TELEX 212921 spez

TELEX 522505 «p«

IHRZEICHEN IHRENACHRICHTVOM UNSERZEICHEN MÜNCHEN

A 61

BETRIFFT:

Ichthyol-Gesellschaft Cordes, Hermanni & Co.

Hamburg

N-aeylierte substituierte Piperazin- "bzw. Homopiperazinderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft N-acylierte substituierte Piperazin- bzw. Homopiperazinderivate der allgemeinen Formel (I),

(I)

in der R₁, Rp und/oder R, Wasserstoff atome, niedere oder höhere Alkylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkoxygruppen oder R₁ und Rp Wasserstoffatome und R-, eine m-Tri-

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fluormethylgruppe, R. eine Valenzbindung, eine Methylen-, eine Äthyliden- oder eine Äthylengruppe, η die Zahl 1 oder 2, R,- eine niedere oder höhere Alky!gruppe, eine Allyl- oder Propargylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (II),

-CH₂- CO — K~( (30 ■ (II)

in welcher Rg und/oder R₇ Wasserstoff atome, niedere oder höhere Alkyl- oder Alkoxygruppen und/oder Halogenatome oder ein Wasserstoff atom und R₇ eine m-Trifluormethylgruppe

sein können und Rg ein Wasserst off atom oder eine niedere Alkylgruppe ist, bedeuten, sowie deren pharmazeutisch bzw. therapeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren und quartäre Ammoniumderivate.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der U-acylierten Piperazin- bzw. Homopiperazinderivate der allgemeinen Formel (I) sowie diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.

Die Bezeichnung "niedere" Alkyl- bzw. Alkoxygruppen bedeutet Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie: Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl- bzw. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und i-Propoxygruppen. Die Bezeichnung "höhere¹* Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeutet Gruppen mit 4 bis 12

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Kohlenstoffatomen, ζ.B.: geradkettige oder verzweigte Butyl-, Heayl- und Octyl-Gruppen bzw. die entsprechenden Alkoxyderivate.

Die Halogenatome können Chlor oder Brom sein.

Venn E₆ und/oder B₇ Halogenatome oder Wasserstoff und eine m—Irifluormethylgruppe bedeuten, sind die Gruppen E₁, Ep und/oder R* vorzugsweise höhere Alkyl- oder Alkozygruppen.

In der Gruppe gemäß Formel (II) können maximal 2 Substituenten vorhanden sein.

In der allgemeinen Formel (I) können die genannten Substituenten E₁, Ep und E, in beliebigen Stellungen stehen, ^eim. in. äät Ä\geffiSi"ßSXi "SotbäI ^X^ \., ¹SL Yöiöt HL SSBitUfeld Alkozygruppen bedeuten, handelt es sich bei dem aromatischen Eest um eine 3,4,5-Trimethoxy-, -Triäthoxy-, -Tri-n-propoxy- oder -Tri-n-butosygruppe.

Die Aroylgruppe mit den Substituenten E₁, Ep, R, bzw. E. in Formel (I) kann beispielsweise die folgende sein: 3 * 4-Diehlorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 3-Trifluormethylbenzoyl, 3-Chlorbenzoyl, 3-Methyl-4-Chlorbenzoyl, Toluyl, 3,4-Dimethylbenzoyl bzw. 4-n-Butylbenzoyl, 4-n-Hexylbenzoyl, 4-n-Heptylbenzoyl, 4-n-Octylbenzoyl, 4-n-Nonylbenzoyl, 4-n-Dodeoylbenzoyl sowie 3,4-Dimethoxybenzoyl, 3,4-Diäthoxy-

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benzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, 3,5-Di-n-Butoxybenzoyl sowie 4-Chlorcinnamoyl, 3»4-Dimethoxycinnamoyl, 4-n-Butylcinnamoyl, 4-n-Hexylcinnamoyl, 4-n-Octylcinnamoyl, 4-n-Dodecylcinnamoyl. Wenn in diesem Aroylgruppenteil R. eine Äthylengruppe bedeutet, können die vorstehend genannten Substituenten ebenfalls vorhanden sein.

Falls Ες der Formel (II) entspricht, können die Derivate der allgemeinen Formel (II) Anilin-, 4-Chloranilin-, 2,6-Dichloranilin-, 2-Chlor-6-methylanilin-, 2-Chlor-6-butylanilin-, 2,6-Dimethylanilin-, 3-m-Irifluormethylanilinderivate oder 4-Methoxyanilin- bzw. 4-n-Octyloxyanilinderivate oder dergleichen sein.

Additionssalze der Verbindungen der Erfindung können z.B. mit folgenden Säuren erhalten werden:

Anorganische Säuren: Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäuren oder dergleichen.

Organische Säuren: Essigsäure, Weinsäure, Benzol- bzw. Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren, Pamoasäure und die Säuren aus heterocyclischen Derivaten, z.B. Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Furan-2-carbonsäure oder dergleichen, oder säureartige Naturstoffe, z.B. Gerbsäure (USP XVII).

Die N-acylierten Piperazin- bzw. Homopiperazinderivate der Erfindung sind wertvolle Pharmaka und eignen sich ins-

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besondere als Kreislaufmittel zur Behandlung von peripheren Durchblutungsstörungen, zur Dilatation der Koronarien und Unterstützung der Herzmuskelarbeit, insbesondere bei Koronarinsuffizienz. Sie beeinflussen den ATP-, ADP-, CP-Spiegel und steigern die Anoxietoleranz des Herzens.

Die N-acylierten Piperazin- bzw. Homopiperazinderivate der Erfindung können hergestellt werden, indem man ein Piperazin- bzw. Homopiperazinderivat der allgemeinen Formel (III)

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mit einem N-aeylierungsfähigen Säurederivat der allgemeinen Formel (IV)

umsetzt, in welche» R₁, Rp» ^3» ^4 U³¹^l ^5 ^{und n} definiert sind, und Rq ein Halogenatom, z.B. Chlor- oder Bromatom, oder eine Alkoxygruppe mit niedriger Kohlenstoffatomzahl (z.B. eine Methoxy- oder Ä'thoxygruppe) bedeuten. Die Reaktion wird in einem polaren und/oder apolaren Lösungsmittel oder in einer Mischung von diesen mit aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Basen durchgeführt. Als

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Basen können anorganische, z.B. Carbonate, oder aliphatisch^ organische Basen wie Triäthylamin, Di-Isopropyl-methylamin oder dergleichen, sowie auch im Überschuß zugegebenes Piperazin- bzw. Homopiperazinderivat der Formel (III) verwendet werden. Wenn bei dieser Reaktion in der Verbindung der allgemeinen formel (IY) R₈ eine Alkoxygruppe bedeutet, verwendet man insbesondere das der Alkoxygruppe entsprechende ETatrium- oder Kaliumalkoholat oder Natrium- bzw. Kalium-hydrid oder -amid.

Geeignete Lösungsmittel zur Ausführung der Reaktion sind beispielsweise die folgenden; Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, letramethylcarbamid, Acetonitril, HMP oder Mischung derselben.

Bei der Umsetzung wird ein Reaktionspartner, vorzugsweise das Säurechlorid oder das oben erwähnte Säurederivat der allgemeinen Formtl (IV), langsam unter Rühren zugetropft und erwärmt.

Die N-acylierten Piperazin- und Homopiperazinderivate der allgemeinen Formel (I) der Erfindung können weiterhin so hergestellt werden, daß ein N-acyliertes Piperazin- bzw. Homopiperazinderivat der allgemeinen Formel (V),

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in der R₁, R₂, ^Riv ^a ^{und n d}^-^e ot>ig^en Bedeutungen zukommen, am sekundären Stickstoffatom alkyliert wird. Dieses Verfahren kommt in Präge, wenn in der allgemeinen Formel (I) R₅ eine Alkyl-, Allyl- oder eine Propargylgruppe bedeutet. Besonders geeignete Verbindungen sind dafür die Alkyl-, Allyl- oder Propargylhalogenide. Die Reaktion wird in einem apolaren Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von polaren und/oder aprotischen lösungsmitteln und in Gegenwart von Basen wie Carbonaten, organischen Basen, insbesondere aliphatischen Aminen oder auch im Überschuß des Piperazin- bzw. Homopiperazinderivates, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumiodid durchgeführt. Die bevorzugten Lösungsmittel, die Ausführung der Reaktion und die Anwendung der Basen sind oben schon beschrieben worden.

Die N-acylierten Derivate des Piperazine bzw. Homopiperazins der allgemeinen Formel (I) der Erfindung können weiterhin so hergestellt werden, daß ein N-acyliertes Piperazin- bzw. Homopiperazinderivat der allgemeinen Formel (V) mit einem Halogenacetylderivat der allgemeinen Formel (VI)

umgesetzt wird, wobei R_g, R₇ und R₈ wie oben definiert sind und R₁₀ ein Halogenatom, z.B. Chlor, bedeutet. Die Ausführung

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der Reaktion sowie die verwendeten Lösungsmittel und Basen sind bereits oben erläutert. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, bei der Ausführung der Reaktion einen Partner im Überschuß zu verwenden.

Die N-acylierten Derivate des Piperazins bzw. Homopiperazins der allgemeinen Formel (I) können weiterhin so hergestellt werden, daß ein Piperazin- bzw. Homopiperazinderivat, in dem R. eine Äthylidengruppe bedeutet, in Alkoholen in Gegenwart von Katalysatoren in an sich bekannter Weise hydriert wird. Geeignete Katalysatoren sind Raney-Uiekel oder Palladium auf Kohle, auf Aluminiumoxyd oder auf Silicagel. Statt Palladium können andere geeignete Edelmetallkatalysatoren, z.B. Platin, verwendet werden. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung in der unten beschriebenen V/eise aufgearbeitet. Bei dieser Methode wird ein Endprodukt der allgemeinen Formel (I) erhalten, in welcher R. eine Äthylengruppe ist. Diese Produkte können selbstverständlich nur dann hergestellt werden, wenn in den Formeln (IV) bzw. (V) R. eine Äthylidengruppe ist.

Die N-acylierten Derivate des Piperazins bzw. Homopiperazins der allgemeinen Formel (I), in der R₅ eine höhere Alkylgruppe, jedoch kein Allyl oder Propargyl ist, können weiterhin so hergestellt werden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) mit Oxogruppen enthaltenden Verbindungen, beispielsweise mit Aldehyden, reduktiv alkyliert werden.

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Diese Reaktion kann man in Gegenwart von selbst reduktiv wirkenden organischen Mitteln, z.B. Ameisensäure, nach der Methode von CLAHKB und ESCHWEILER oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren unter Überdruck ausführen.

Die Aufarbeitung des nach diesen Methoden erhaltenen Reaktionsgemisches geschieht wie folgt: Gegebenenfalls vorhandene unlösliche Rückstände, z.B. unreagierte Alkylhalogenide oder Basen, Katalysatoren, deren Träger oder dergleichen werden abfiltriert bzw. im Vakuum eingedampft und mit Wasser verdünnt. Das Mperazin- bzw. Homopiperazinderivat wird durch Filtration isoliert und umkristallisiert. Im allgemeinen sind die Verbindungen der Erfindung feste Produkte. Wenn diese Verbindungen ölig sind, werden sie vorzugsweise in Losungsmitteln, z.B. Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, Trichloräthylen oder dergleichen oder Ither, vorzugsweise Di-Isopropyläther, aufgenommen. Diese Lösungen werden mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, mit üblichen Trockenmitteln, z.B. Kaliumcarbonat, Natrium- oder Magnesiumsulfat oder dergleichen, getrocknet und dann nach dem Abfiltrieren eingedampft. Die Reinigung der Rohprodukte kann durch Umkristallisieren der Basen oder der Additionssalze oder im 3?alle der Basen durch Kurzwegdestillation im Hochvakuum erfolgen.

Die Additionssalze werden in üblicher Weise hergestellt, und zwar durch Lösen der Base in Alkohol, gegebenenfalls unter

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Erwärmen, und Zugeben einer alkoholischen Lösung der Säure oder der Lösung der Säure in Dimethylformamid oder Tetramethyl carb amid. Die Salze kristallisieren meistens von selbst, insbesondere beim Abkühlen. Durch Zugabe von apolaren Lösungsmitteln, z.B. Äther oder dergleichen, kann man die Ausscheidung der Additionssalze beschleunigen.

Die quartären Ammoniumderivate der Verbindungen der Erfindung können durch Alkylierung der Basen mit üblichen Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Äthylbromid, Benzylchlorid od. dgl. erhalten werden, soweit dies aus sterischen G-ründen möglich ist.

Im folgenden wird die Herstellung der Piperazin- bzw. Homopiperazinderivate der Erfindung anhand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1 N-n-Butyl-N'-5»5-dimethylbenzoylpiperazin

14,1 g N-n-Butylpiperazin werden in 125 ml Toluol/Dimethylformamid (1:1) gelöst. Dazu werden 8 g Kaliumcarbonat gegeben. Dann werden 20 g (statt 16,9) 3,5-Dimethylbenzoylchlorid unter Rühren zugetropft. Danach wird 1 Stunde bei Wasserbadtemperatur gerührt, lach dem Abkühlen wird die Lösung filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird

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mit 150 ml Chloroform aufgenommen und mit 3 χ 75 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Das in 86 $iger Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt bei 139°C. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 242 - 244⁰C.

Beispiel 2

Anstelle der in Beispiel 1 angegebenen 14,1 g N-n-Butylpiperazin werden 28,5 g eingesetzt, wobei jedoch kein Kaliumcarbonat verwendet wird. 150 ml Benzol dienen als Lösungsmittel. Das Reaktionsgemisch wird bei Wasserbadtemperatur mehr als 6 Stunden gerührt, filtriert und im Yakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Danach wird mit 3 x 75 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird unter Eiskühlung mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und erneut mit 5 x 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Fach dem Trocknen der Chloroformphase mit Kaliumcarbonat wird filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Das in 79 ^iger Ausbeute erhaltene Produkt weist einen Schmelzpunkt von 139⁰C auf.

Beispiel 3 IT-n-Hexyl-H^f -3»4»5-trime thoxybenzoy lpip erazin

: 16,9 g ÜT-n-Hexylpiperazin werden in 200 ml Benzol/Di-

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metliylformamid (3:2) gelöst und mit 12 ml Triäthylamin versetzt. Dazu werden 23,5 g 3>4,5-Irimethoxybenzoylchlorid unter Rühren langsam zugetropft. Danach wird 6 Stunden lang bei V/asserb adtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Y/asser aufgenommen. Dann wird mit 5 χ 125 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird uinkristallisiert. Das in 72 $iger Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt bei 144⁰C.

Es wurden die folgenden Additionssalze hergestellt: Hydrochlorid, Schmelzpunkt 257⁰C,
Monophosphat, Schmelzpunkt über 300⁰C (Zers.), Nicotinat (durch Umsetzung der Base in Alkohol mit Nicotinsäure), Schmelzpunkt über 290⁰C (Zers.).

Beispiele 4-16

Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise hergestellt.

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Die bei den obigen Beispielen verwendeten, der allgemeinen Formel (V) entsprechenden Säuren bzw. Säurechloride sind entweder in der Literatur beschrieben oder man kann die Säurechloride in an sich bekannter Weise mittels Thionylchlorid herstellen (Beispiel 13, 17; Sdp. 121°C/6 mm).

Beispiel 17 N-Methyl-N'-4-n-Octylbenzoylhomopiperazin

22,6 g N-Methyl-homopiperazin werden in 175 ml Benzol/ Dimethylformamid (3*2) gelöst und mit 12 ml Triäthylamin versetzt. Dazu werden unter Rühren 28 g (statt 25,3) n-Octylbenzoylchlorid zugetropft. Bei Wasserbadtemperatur wird 6 Stunden weitergerührt. Das Eeaktionsgemisch wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 200 ml Wasser aufgenommen. Danach extrahiert man das !Produkt, trocknet mit Magnesiumsulfat oder Kaliumcarbonat, filtriert und dampft das Extraktionsmittel ein. Die Umkristallisation des Produktes ist schwierig, sein Schmelzpunkt liegt etwa bei 98⁰C. Das Produkt wird daher im Kugelrohr im Hochvakuum destilliert, Sdp. 112 120⁰C. Die Ausbeute beträgt 72 $.

Weiterhin wurden die folgenden Additionssalze hergestellt: Hydrochlorid, Schmelzpunkt 188°C (Methanol), Citrat, Schmelzpunkt etwa 120 - 13O⁰C, Uaphthalin-2-sulfonat, Schmelzpunkt 181 - 183⁰C,

A 0 9 8 3 Ϊ/1041

ITicotinat, Schmelzpunkt etwa 285 - 288⁰C (Zers.)·

Das Iannat kann durch Reaktion des Produktes mit Gerbsäure in wässrig-alkoholischer Lösung erhalten werden. Dazu löst man 3,16 g der Base in 75 ml heißem Alkohol und versetzt mit 9»5 g Gerbsäure. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. Wegen des Gerbsäureanteils ist das so erhaltene Produkt chemisch nicht exakt identifizierbar. Es ist relativ schwer löslich., zeigt jedoch bei oraler Verabreichung eine langanhaltende Wirkung.

Beispiele 18 - 26

Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen können in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise erhalten werden.

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Beispiel 27

72 g N-(2,6-Dichloranilin)-acetyl-piperazin v/erden in 500 ml Toluol/Dimethylformamid (3:2) gelöst und mit 25 ml Triäthylamin versetzt. Dazu werden unter Rühren 64 g 4-n-Octylbenzoylchlorid, gelöst in 100 ml Benzol, zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden lang weitergerührt, und zwar anfangs bei Zimmertemperatur und später bei Wasserbadtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird weitgehend eingedampft, filtriert, mit 200 ml Benzol verdünnt und erneut eingedampft. Der Rückstand wird in 1 Liter Wasser aufgenommen, eine halbe Stunde gerührt und schließlich 5 x mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Das in 74 felge? Ausbeute erhaltene Produkt weist einen Schmelzpunkt von 128⁰C auf.

Es wurden die folgenden Additionssalze hergestellt: Hydrochlorid, Schmelzpunkt 247°C, Hydrobromid, Schmelzpunkt 292⁰C (Zers.).

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte U-(2,6-Dichloranilin)-acetyl-piperazin wird aus H-Benzylpiperazin und H-Chloracetyl-2,6-xylidin hergestellt, und zwar in benzolischer lösung in Gegenwart von Triäthylamin. Das auf diese Weise in 72 $iger

409831

Ausbeute erhaltene Produkt weist einen Schmelzpunkt von 144⁰C auf. Die Benzylgruppe wird bei 4O°C in einem Uiederdruckautoklaven bei 5-7 atü in einer Wasserstoffatmosphäre durch Dehydrierung abgespalten. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Das in 92 ^iger Ausbeute erhältliche Produkt weist einen Schmelzpunkt von 117⁰C auf.

Die analogen Ausgangsderivate der allgemeinen Formel (III) können in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt werden. Ihre physikalischen Daten sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.

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Beispiel 28

H-(3,4,5-irimetlioxybenzoyl)-piperazirL-lir^l- j^oC-acetyl-(2-chlor-6-methyl)-anilidj

26,8 g U-(2-Chlor-6-metliylarLilirL)-acetylpiperazin (Beispiel 27 a) werden in 175 ml Benzol/Dimethylformamid (3:2) gelöst und mit 10 ml Triätiiylamin versetzt. Dazu werden unter Rühren tropfenweise 23»1 g 3>4,5-Tz'imethoxybenzoylchlorid, gelöst in 75 ml Benzol, gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird 6 Stunden weitergerührt, und zwar anfangs bei Zimmertemperatur und später bei Y/asserbadtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird weitgehend eingedampft, mit 200 ml Benzol verdünnt, erneut eingedampft und eine halbe Stunde mit 250 ml Wasser gerührt. Das Gemisch wird mit 5 x 75 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Das in 73 feiger Ausbeute erhaltene Produkt weist einen Schmelzpunkt von 134⁰C auf. Das Hydrochlorid schmilzt bei 234⁰C.

Beispiel 29

Anstelle des in Beispiel 28 beschriebenen Triäthylamins wird mit 8 ml Diisopropylmethylamin gearbeitet. Das in 75 $iger Ausbeute erhaltene Produkt schmilzt bei 134°C und zeigt in Mischung mit dem nach Beispiel 28 erhaltenen Produkt keine Schmelzpunktsdepression.

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Beispiel 30

Anstelle des in Beispiel 28 verwendeten Chloroforms wird mit Irichloräthylen ausgeschüttelt. Die Ausbeuten sind praktisch gleich und betragen 72 bzw. JS ia.

Beispiele 31 - 41

Analog zu den Beispielen 28 - 30 werden die in der folgenden Tabelle 4 zusammengefaßten Verbindungen erhalten.

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Tn"beITe 4

Analog, wie in den Beispielen 28-30, können die der allgemeinen Forme¹ (i) ents-rrechenden Derivate hergestellt werfen!

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31	4-n-C₄H_q	H	H	-	^R6	6-C-i	1	5P	152	ECi	239
32	4-n-C₆H_n	H	H	-	2.01	6-CH^	1	59	14?	HCi	197
33	4-i-C₄H_q	H	H	-	2-Ct	6-Cl	1	62	141	HCi	241
34	4-H-C₈H₁₇	H	5-CH^O	-	2-C1	6-CH₃	1	66	156	HCi	199
35	3-CH-0	4-CH 0	5-CH₃O	_—	2-CH	6-CH.	2	46	136	HBr	24} *
36		4-GH^O	H	-	2-Ci	6-Ci	2	40	160	HBr	is 257 τ
37	4-Ci	H	H	-	2-Ci	6-CH₃	2	43	157	HBr	252
38	3-CP₃	H	H	-	2-Ci	6-CH	2	46	129	HBr	285 ca. (Zera.)
39	4-H-C₈H₁₇	H	H	-	2-Ci	H	2	39	124	HBr	283
40	4-H-C₈H₁₇	H	5-CH.O ,5	-	3-CP,	H	2	52	136	HBr	298 os. (2cr3.)
41	3-CH₃O	4-CH 0		-	4-Cl	6-CH	2	59	147	HBr	285 os. (Zers,)
	2-CH

409831 /1041

Beispiel 42 JÜT-Methyl-N' -(4-n-butylcinnamoyl)-piperazin

20 g H-Methylpiperazin (wasserfrei) werden in Dimethylformamid/Benzol (4:1) gelöst und mit 20 ml Triäthylamin versetzt. Dazu werden 50 g (statt 44,5) 4-n-Butylcinnamoylchlorid tropfenweise unter Rühren zugegeben, und zwar anfangs "bei Zimmertemperatur und später bei Wasserbadtemperatur. Nach Beendigung der Zugabe wird bei ¥/ass erb adt emper atur 6 Stunden weitergerührt. Das Eeaktionsgemisch wird im Vakuum stark eingedampft, mit 200 ml Benzol verdünnt und erneut eingedampft. Diese Operation wird zweimal wiederholt. Das in 72 ^iger Ausbeute erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol/ Äthanol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 124⁰C, der Schmelzpunkt des Hydrochloride ist 234 --.236⁰G.

Beispiele 43 - 51

Die in der folgenden Tabelle 5 zusammengefaßten Verbindungen werden in der in Beispiel 42 beschriebenen T/eise erhalten.

- 23 409831/10 41

Entsprechen^ werben ^iese* Anp"Oge her^este"¹"! t:

Beisnie¹	R	^R2	4-CH₃O	^r;	^H4	^R5	η	Au sb. /°	-D " fOn\ ■op se \ Ο)	HCi	bpi ζ \ C)
43	4-H-C₄H₉	H	H	CH = CH	C₂H₅	1	57	IV)	HCi	285
44	4-H-C₄H₉	H	H	CH =v GH	CH₃	2	62	121 ·	HCi	235
45	4-H-C₆H₁₃	H	H	CH = CH	H-C₄H₉	1	73	98	HGl,	219
46	4-H-C₈H₁₇	H	H	CH = CH	H-C₆H₁₃	1	66	88	HCl	233
47	4-n-0₈H	H	H	CH = CH	^G3^H5	1	66	1OO		~ 280 (Zers.)
					(Allyl )				HCl
48	4-H-C₈H₁₇	H	H	CH = GH	C₃H₃	1	68	115		^ 25Ο (Zers.)
					(ρΓΟΤβΓ-				HCi ¹^
49	4-H-C₈H₁₇	H	H	CH = CH	"-⁰P¹¹T 7	1	72	Ci	HCi 2)	~ 195 - 20c
50	4-H-C₈H₁₇	H	H	CH _a CH	CH₃	1	74	Ci	HCl	~ 205
51	3-CH,0	5-CH 0	CE = CH	CH^	1	44	113	255

Weitere S_size: MV-nlitplin-2-su"¹ fönst 30Ü

(um 95f°ig)

2) ^; Weitere Salze: HBr 242 ; Citret: unrfefinitiv, um 1OO ; Mono-nhosOhat 290 (Zers.)

K> CO CD

cn cn

Die als Ausgangsprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung gegebenenfalls benötigten Zimtsäurederivate kann man aus aus der Literatur bekannten Aldehyden nach der Methode von Perkin oder nach der modifizierten Perkin-Methode (Org. Reactions Vol. 1, S. 210) oder aus 4-Alkylbenzylhalogeniden mittels der Urotropin-Methode herstellen. Die nach diesen Methoden hergestellte 4-n-Butylzimtsäure weist einen Schmelzpunkt von etwa 98⁰C auf. Aus dieser Säure kann mittels Thionylchlorid das Säurechlorid in 98 $iger Ausbeute hergestellt werden, das schwer destillierbar ist. Das aus 4-n-Octylbenzylchlorid über den entsprechenden, nicht isolierten Benzaldehyd in 76 $iger Ausbeute erhältliche Zimtsäurederivat schmilzt bei 108⁰C. Sein Säurechlorid ist in einer Stickstoffatmosphäre destillierbar (Sdp. 112°C/6 mm). Die N-substituierten Piperazine sind in der Literatur beschrieben bzw. aus M-Carbäthoxypiperazin durch Reaktion mit Allyl- bzw. Propargylbromid und anschließender vorsichtiger Hydrolyse erhältlich.

Beispiel 52 N-Methyl-H' -(4-3i-octylphenylpropionyl)-piperazin

6,84 g nach Beispiel 50 hergestelltes K"-Methyl-li'-(4-noctylcinnamoyl)-piperazin-hydrochlorid werden bei 40⁰C in Methanol mit einem Pd (5 $)/C-Katalysator in einem Rührapparat in üblicher Weise hydriert. Nach Abkühlen des Reak-

tionsgemisches und Abfiltrieren des Katalysators erhält man das Produkt als Hydro Chlorid, das aus Alkohol/Methanol umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 239 C aufweist.

Beispiel 53 K-Methyl-IT' -(4-n-oct,ylcinnamoyl) -piperazin

16,3 g N-^-n-Octylcinnamoyl)-piperazin (hergestellt aus H-Carbäthoxy-piperazin durch Umsetzung mit 4-n-Octylcinnamoylchlorid in Gegenwart von Diisopropylmethylamxn und anschliessender schonender Hydrolyse in G-egenwart eines Acetatpuff ers j Ausbeute 38 $>) werden in 200 ml !Fetramethylcarbamid gelöst und mit 7 g Kaliumcarbonat versetzt. Dazu werden 10 ml (statt 7 g) Methyljodid langsam zugetropft. Danach wird 4 Stunden bei Wasserbadtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in 100 ml Wasser aufgenommen, mit 2 χ 50 ml Chloroform ausgeschüttelt, alkalisch gemacht und schließlich das Produkt mit Diisopropyläther isoliert. Das in das Hydrochlorid übergeführte Rohprodukt ist dünnschichtchromatographisch nicht völlig einheitlich. Es wird daher unter dünnschichtchromatographischer Kontrolle aus Methanol umkristallisiert. Es v/eist einen Schmelzpunkt von etwa 205°C auf. Das Faphthalin-2-sulfonat schmilzt bei 273 - 275°C.

- 26 0 9 8 31/10 4

Vt 230A155

Beispiel 54

Aus 15,1 g N-(n-4-Hexylcinnamoyl)-piperazin in Gegenwart von 0,1 g Natriumiodid kann mit n-Butylbromid in der in Beispiel 53 beschriebenen Weise das dem Beispiel 45 entsprechende Produkt in einer Ausbeute von 52 ^σβ> erhalten werden. Die Schmelzpunkte und Mischschmelzpunkte der unabhängig voneinander hergestellten Verbindungen sind identisch.

Beispiel 55

Aus 16,3 g F-(n-4-0ctylcinnamoyl)-piperazin in Gegenwart von 0,1g Natriumiodid kann in der in Beispiel 53 beschriebenen Weise mit Allylbromid das in Beispiel 47 beschriebene Produkt in einer Ausbeute von 48 $ erhalten werden. Schmelzpunkte und Mischsehmelzpunkte der unabhängig voneinander hergestellten Derivate sind identisch.

Beispiel 56

16,3 g N-(n-Octylcinnamoyl)-piperazin werden mit 75 ml Ameisensäure und 1 ml Formaldehyd auf dem Wasserbad 24 Stunden erwärmt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird mit Wasser aufgenommen, alkalisch gemacht und mit Diisopropyläther extrahiert. Man erhält das in Beispiel 50 beschriebene Produkt in 32 #iger Ausbeute.

409831/1041

Beispiel 57

Das für dieses Beispiel verwendete Ausgangsprodukt, N-(4-n-0ctylbenzoyl)-piperazin, Schmelzpunkt etwa 240⁰C, kann nach der in Beispiel 53 beschriebenen Weise aus 4-n-Octylbenzoylchlorid und Piperazin hergestellt werden. Das Ausgangsprodukt kann jedoch auch erhalten werden, indem man N-Benzylpiperazin mit 4-n-Octylbenzoylehlorid in DMF umsetzt. Das dabei erhaltene Zwischenprodukt, N-Benzyl-N'-(4-n-0ctylbenzoyl)-piperazin, wird nicht gereinigt, sondern lediglich mit Alkohol gewaschen und anschließend in Methanol (50-facher Überschuß) bei 100⁰C mit Pd (5 $)/C als Katalysator im Rührautoklaven entbenzyliert. Die Ausbeute beträgt 70 $.

30,1 g in der obigen Weise erhaltenes N-(4-n-0ctylbenzoyl)-piperazin wird nach der Methode von Clarke und Eschweiler N-methyliert. Das Reaktionsprodukt wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Ausbeute an N-(4-n-0ctyrbenzoyl)-N'-methylpiperazin beträgt 72 $. Das Hydrochlorid des Produktes weist einen Schmelzpunkt von 205 - 206⁰C auf.

Beispiel 58 N-(4-n-Octylbenzoyl)-N'-äthylpiperazin

15 g N-(4-n-Octylbenzoyl)-piperazin werden in 250 ml Alkohol gelöst und mit 5 g Acetaldehyd versetzt. Das Reak-

4 0 9 8 3 1 /

ti ons gemisch, wird in Gegenwart von Eaney-Uickel bei einem Überdruck des Wasserstoffs in einem Sciiüttelautoklaven hydriert. !Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in der in den obigen Beispielen mehrfach beschriebenen V/eise aufgearbeitet. Das in 42 $iger Ausbeute erhältliche Produkt weist einen Schmelzpunkt von 188⁰C auf. Das Additionssalz mit p-Ioluolsulfonsäure schmilzt bei 288 - 294°C.

Beispiel 59

30,1 g H-(n-Qctylbenzoyl)-piperazin in 250 ml Benzol/ Dimethylformamid (3:1) werden mit 10 ml Triäthylamin versetzt. Dazu werden 19,8 g N-(oC -Chloracetyl)-2,6-dimethylanilin langsam zugegeben. Uach dem Aufarbeiten des Reaktionsproduktes in der oben beschriebenen Weise wird die gewünschte Verbindung als Base mit einer Ausbeute von 62 fo und einem Schmelzpunkt von 202⁰C erhalten. Das Hydrochlorid weist einen Schmelzpunkt von 310⁰C (Zers.) auf.

Beispiele 60 - 65

In der in Beispiel 59 beschriebenen Weise können die in Tabelle 6 zusammengefaßten Verbindungen der Beispiele 60 - 65 erhalten werden.

409831/1QÄ1

Tabelle 6

Beispiel	ν	^R2	*>	^E4	η	H_ (Formel (il))	^S7	Ausbeute	Schmelzt).	Salz	Snip, (SaIi) ⁰C
60	4-H-CgH₁₇	H	H	-	1	*6	6-CH	61	Bn se ⁰C	HCl	oa. 298
61	4-H-CgH₁₇	H	H	-	1	2-Cl	6-Cl	70	123	HCl	292
62	4-H-C₄H₉	H	H	-	1	2-01	6-CH	62	136	HCl	266 (Zers.)
63	4-H-C₄H₉	H	H	-	2	2-CH	6-CH	55	155	HCl	288 (Zers.)
64	4-H-C₄H₉	H	H	CH = CH	1	2-CH₃	6-CH	48	142	HCl	275 (Zers.)
65	4-H-C₄H₉	H	H	-	1	2-CH	4^.H-C₈H₁₇	29	128	HBr	29Ο (Zers.)
H	130

409831 /,1

230Λ155

Beispiel 66

Dieses Beispiel ist eine Modifikation der Beispiele 53» 54, 55 und 59. In Benzol als Lösungsmittel werden die als Ausgangsprodukte dienenden Piperazinderivate in Molverhältnissen von 1:1 mit Natriumalkoholat, Natriumhydrid oder Natriumamid umgesetzt und anschließend mit Methyljodid, Butylbromid bzw. mit den substituierten ΪΓ-Chloracetylxylidinderivaten umgesetzt. Die Ausbeuten sind hier um 5 - 8 tfo besser. Die so erhaltenen Produkte sind mit den unabhängig hergestellten Verbindungen nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch.

Beispiel 67 N-Methyl-U'-(4-n-octylbenzoyl)-homopiperazin

11f3 g N-Methylhomopiperazin werden in 150 ml Toluol aufgenommen und mit 0,05 g Hatriumhydrid oder Natriumamid versetzt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 25 g (ca. 100 $ Überschuß) 4-n-Octylbenzoesäuremethylester gegeben. Bas Reaktionsgemiscii wird in einer Apparatur für die azeotrope Entwässerung 30 Stunden lang gekocht. Die abgekühlte organische Lösung wird mit 10'^iger Salzsäure (10 χ 50 ml) ausgeschüttelt. Die wässrige Lösung wird danach mit 200 ml Äther ausgeschüttelt} der organische Extrakt wird weitgehend eingedampft. Das Hydrochlorid des so erhaltenen Rohproduktes weist einen

4098 3 1 /Vül 1

Schmelzpunkt von 182 - 183°C auf. Fach dem Umkristallisieren aus Methanol steigt der Schmelzpunkt auf 187 - 188⁰C. Das so erhaltene Produkt ist identisch mit der im Beispiel 17 "beschriebenen Verbindung.

Beispiel 68

lNr-(3-Trifluormethylbenzoyl)-I^l-_i'.^-acetyl-2,6-dichloranilid;-homopiperazin kann aus N-«\.-acety 1-2,6-dichloranilid -homopiperazin und m-Trifluorbenzoylchlorid in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise erhalten werden.

- 32 409831/10 4

Claims

Patentansprüche

>—R,- -CO— Ή If—Ες (I)

in der E₁, Ep und/oder E^ Wasserstoffatome, niedere oder höhere Alkylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkoxygruppen oder E₁ und Ep Wasserstoffatome und E^ eine m-Irifluormethylgruppe, E. eine Valenzbindung, eine Methylen-, eine Äthyliden- oder eine Ä'thylengruppe, η die Zahl 1 oder 2, E,- eine niedere oder höhere Alkylgruppe, eine Allyl- oder Propargy!gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (II),

CH₂ — CO — Έ ~

in welcher Eg und/oder E₇ Wasserstoff atome, niedere oder höhere Alkyl- oder Alkoxygruppen und/oder Halogenatome oder Eg ein Wasserstoffatom und E₇ eine m-Irifluormethylgruppe

sein können und E_Q ein Wasserstoffatom oder eine niedere

- 33 409831 /1041

Alkylgruppe ist, bedeuten, sowie deren pharmazeutisch "bzw. therapeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren und quartäre Ammoniumderivate.
2. Yerfahren zur Herstellung ΪΓ-acylierter Piperazinbzv/. Homopiperazinderivate nach Anspruch 1, "dadurch g e kennzeichne t , daß man ein Piperazin- bzw. Homo piperazinderivat der allgemeinen Formel (III)

Έ—R₅ (III)

mit einem ϊΓ-acylierungsfähigen Säurederivat der allgemeinen formel (17)

R₄-CO-R₉ (IV)

umsetzt, wobei R., R₂, R,, R., R₅ und η wie oben definiert sind und Rq ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.
3. Yerfahren zur Herstellung N-acylierter Piperazin- bzw. Homopiperazinderivate nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichne t , daß man ein N-acyliert es Piperazin- bzw. Homopiperazinderivat der allgemeinen lormel (Y)

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—co—έ . m (ν)

am sekundären Stickstoffatom alkyliert, wobei R., Rp, R^, R. und η wie oben definiert sind=
4. Verfahren zur Herstellung IT-acylierter Piperazin- bzw. Homopiperazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 1-acyliertes Piperazin- bzw. Homopiperazinderivat der allgemeinen Formel (V) mit einem Halogenacetylderivat der allgemeinen Formel (VI)

umsetzt, wobei Rg, R₇ und R_Q wie oben definiert sind und R₁₀ ein Halogenatom, z.B. Chlor, bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung IT-acylierter Piperazin- bzw. Homopiperazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R- eine Äthylidengruppe bedeutet, in an sich bekannter V/eise hydriert.

4 0 9 8 3 1-/ 3fö 11
6. Verfahren zur Herstellung IT-acylierter Piperazinbzv/. Homopiperazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dai3 man ein Π-acyliertes Piperazin- bzw. Homopiperazinderivat der obigen allgemeinen Formel (V) mit Oxogruppen enthaltenden Verbindungen reduktiv alkyliert.
7. Arzneimittel, enthaltend die N-acylierten Piperazin- bzw. Homopiperazinderivate der allgemeinen lormel (I) oder deren pharmazeutisch bzw. therapeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren oder quartären Ammoniumderivate als Wirkstoff, sowie gegebenenfalls übliche Tragersubstanzen und/oder Verdünnungsmittel.

0983 T/³f 0"Z