FI64588B - Foerfarande foer framstaellning av 2-metyl-2-hydroxipropyl-4-substituerad piperazin-1-karboksylat-foereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-metyl-2-hydroxipropyl-4-substituerad piperazin-1-karboksylat-foereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI64588B FI64588B FI791579A FI791579A FI64588B FI 64588 B FI64588 B FI 64588B FI 791579 A FI791579 A FI 791579A FI 791579 A FI791579 A FI 791579A FI 64588 B FI64588 B FI 64588B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piperazine
- carboxylate
- reaction
- compound
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
I- "Ί Γβ, .... KUULUTUSJULKAISU . _ _ Λ Λ ^ΙΙΓλ 11 UTLÄGG N INGSSKRI FT 645 88 C (45) π' ’ * ;::: " y 12 12 1923 'S " ^ (51) Kv.ik.^nt.ci.3 c 07 D 295/14, 239/84 SUOMI —FINLAND (21) Pit«nttlh»k«mui — Pitenttrweknlng 791579 (22) Hakcmlspilvt — AntBknfngtdag 17-05-79 (FI) (23) AlkupDvi—Glltlghetsdag 17-05-79 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offwttllg 19.11.79
Patentti· ja rekisterihallitus (44) Nthaviksipanon j» kuuL|uik»isun pvm. — nQ ö. X
Patent· OCh registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skrHten publlcerad 31-0o.oi ^ (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorlteC l8.05. j8 / USA(US) 907082 / (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Irving Maurice Goldman, Niantic, Connecticut, Donald Ernest Kuhia,
Ledyard, Connecticut, Constantine Sklavounos, Waterford, Connecticut, USA (US) (74) Qy Roister Ab (54) Menetelmä 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-4-substituoitu piperatsiini-1--karboksylaatti-yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av 2-metyl-2-hydroxipropyl-4-substituerad piperazin-l “karboksylat--föreningar
Keksintö koskee entistä parempaa menetelmää tiettyjen edullisten verenpainetta alentavina aineina käyttökelpoisten kinatsoliinijohdannaisten 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-piperatsiini-1-karboksylaatti-osan valmistamiseksi, joilla 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-4-substi-tuoitu piperatsiini-1-karboksylaattiyhdisteillä on kaava /“\
R-N N-C00GHoC(CH^),ΟΗ I
W
jossa R on vety syaani, 4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsolin-2-yyli tai 4-amino-6,7-dimetoksikinatsolin-2-yyli. Yleisesti tämä osa kuuluu verenpainetta alentavien kinatsoliinien 2-asemassa olevien subs- tituenttien muodostamaan suureen ryhmään. Näitä kinatsoliinijohdannaisia on kuvattu seuraavissa US-patenteissa: 3 980 650, 3 935 213, 3 769 286, 3 669 968, 3 663 706, 3 635 979 ja 3 511 836. Erityisesti 2 64588 tämän osan sisältävien kinatsoliinijohdannaisten on US-patenteissa 3 769 286, 3 669 968 ja 3 663 706 mainittu olevan erityisen mielenkiintoista koska niillä on korkealaatuinen verenpainetta alentava vaikutus.
Kaikissa tunnetuissa menetelmissä, joita käytetään edullisten kinatsoliinijohdannaisten, kuten 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-4(4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsolin-2-yyli)piperatsiini-1-karboksylaatin tai sen vastaavan 6,7-dimetoksi-analogin valmistamiseen, halutun 2-metyyli-2-hydroksi-propyyli-ryhmän muodostamiseen käytetään metyyli-allyyli-karbonaatti-osan hydrataatiota (US-patentit 3 663 706 ja 3 769 286). Tästä menettelytavasta on esitetty useita synteettisiä muunnelmia, mutta käytetystä tavasta riippumatta 2-metyyli-2-hydroksi-propyylipiperatsiini-l-karboksylaatti-osan saanto on alhainen johtuen kilpailevasta karbamaatti-ryhmän hydrolysoitumisesta metyyliallyyli-ryhmän hydrataation aikana.
Toisessa tämän tyyppisen osan syntesointimenetelmässä vastaavien karbamaattien muodostamiseksi käytetään karbonaattien reaktiota amiinien kanssa. Reaktiota on tutkittu laajasti ja erilaisia käytettyjä karbonaatteja ja amiineja on valaistu seuraavissa julkaisuissa: J. Katzhendler vm., J.Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (1972)2019; US-patentti 3 703 538; M. Baizer ym., J.Org.Chem., 22, (1957) 1706; ranskalainen patentti 1 096 204 ja ranskalainen lisäpatentti 62 617.
Karbonaatti-menetelmän mukaisesti 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-piperatsiini-1-karboksylaatti-sivuketjun syntesoimiseksi tarvitaan isobutyleenikarbonaattia. Sen reagoidessa amiinin kanssa voi kuitenkin muodostua kahta isomeeriä. Siten sen ei odoteta muodostavan tehokasta tapaa haluttujen verenpainetta alentavien aineiden valmistamiseksi koska niissä olisi merkittävänä epäpuhtautena ei toivottua rakenne i someer ia.
Alalta aikaisemmin saatu tieto on hämmentävää. Ranskalaisen lisäpatentin mukaisesti samankaltaisen asymmetrisen karbonaatin, propyleenikarbonaatin, reagoidessa amiinien kanssa vedessä muodostuu pikemminkin 2-hydroksiprop-1-yyli-karbamaatti-yhdistettä kuin 1-hyd-roksiprop-2-yyli-rakenneisomeeria. Nämä tulokset kumoavat Beizer ja Katzhendler, jotka osoittavat, että tällöin saadaan kahden mahdollisen isomeerin seoksia.
Näin ollen on yllättävää todeta, että haluttua 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-piperatsiini-1-karboksylaatti-yhdistettä muodostuu ei-toivottuun rakenne-isomeeriin nähden suhteessa 9:1 kun isobutyleeni 3 64588 karbonaatin annetaan reagoida tämän keksinnön menetelmien mukaisesti sopivan piperatsiini-yhdisteen kanssa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle 2-metyyli-2-hydroksipropyyli- 4-substituoitu-piperatsiini-1-karboksylaatti-yhdisteiden valmistamiseksi, on tunnusomaista, että piperatsiini yhdisteen, jonka rakennekaava on
R-N N-H
w annetaan reagoida isobutyleenikarbonaatin kanssa liuottimessa tai ilman liuotinta kunnes kaavan I mukaisen 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-karboksylaatti-yhdisteen ja vastaavan 1,1-dimetyyli-2-hydroksietyyli- 4-substituoitu-piperatsiini-l-karboksylaatti-rakenneisoraeerin välinen suhde on noin 9:1, edellyttäen että reaktio suoritetaan laimentamattomana sulatteena silloin kun liuotinta ei käytetä, reaktio polaarisessa, prootti-sessa liuottimessa suoritetaan lämpötilan ollessa ympäristön lämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä, ja että reaktio polaarisessa tai polaarittomassa, aproottisessa liuottimessa suoritetaan lämpötilan ollessa vähintään 70°C:n ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
Keksinnön mukaisissa reaktio-olosuhteissa muodostuu aluksi 2-me-tyyli-2-hydroksipropyyli-karboksylaatti-yhdisteen ja vastaavaan 1,1— dimetyyli-2-hydroksietyyli-4-substituoitu-piperatsiini-1-karboksylaat-ti-rakenneisomeerin raakaseosta, mutta se muuttuu seokseksi, jossa halutun karboksylaatti-yhdisteen ja vastaavan rakenneisomeerin suhde on noin 9:1.
Kun reaktio suoritetaan ilman liuotinta, käytetään laimenta-mattomien lähtöaineiden sulatetta lämpötiloissa, jotka ulottuvat lämpötilasta, jossa isobutyleenikarbonaatti ja piperatsiini-yhdiste ovat nestemäisessä tilassa suunnilleen lämpötilaan, jossa isobutyleenikarbonaatti tai piperatsiini-yhdiste kiehuu tai hajaantuu.
Eräitä sopivia polaarisia, proottisia liuottimia ovat vesi, metanoli ja etanoli. Eräitä polaarisia tai polaarittomia, aprootti-sia liuottimia ovat asetonitriili, dimetyyliformamidi, dietyyliforma-midi, dimetyyliasetamidi, difenyylieetteri, bis(2-metoksietyyli)-eetteri, bentseeni ja mono- di- ja trimetyylibentseeni.
4 64588
Keksintöön sisältyy myös kaksi muuta menetelmää 2-metyyli- 2-hydroksipropyyli-karboksylaatti-yhdisteen valmistamiseksi. Ensimmäiseen menetelmään sisältyy 1,l-dimetyyli-2-hydroksietyyli-4-substituoi-tu-piperatsiini-l-karboksylaatti-rakenneisomeerin toisiintuminen.
Tämän menetelmän mukaisesti rakenneisomeeria tai sen ja 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-karboksylaatti -yhdisteen raakaseosta pidetään ainakin noin 70°C:ssa polaarisessa tai polaarittomassa, aproottisessa liuottimessa tai ympäristön lämpötilan ja kiehumislämpötilan välisessä lämpötilassa polaarisessa, proottisessa liuottimessa kunnes suhteeksi on saatu noin yhdeksän suhde yhteen.
Toiseen menetelmään sisältyy ainoastaan 2-metyyli-2-hyd-roksipropyyli-piperatsiini-l-karboksylaatin valmistus. Yhdistettäessä isobutyleenikarbonaattia ja piperatsiinia kilpailevan sivureaktion vaikutuksesta voi muodostua bis-adduktia. Tämä voidaan tavallisesti ehkäistä käyttämällä ylimäärin piperatsiinia, mutta mikä tahansa ei-toivottu bis-addukti-epäpuhtaus voidaan muuttaa halutuksi karboksylaatti-yhdis-teeksi kiehuttamalla ylimäärin käytettävässä piperatsiinissa. Täten bis-(2-metyyli-2-hydroksipropyyli)-piperatsiini-1,4-dikarboksylaatti, 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-l',1'-dimetyvli-2'-hvdroksietvvli-piperat-siini-1,4-dikarboksylaatti, bis-(1,1-dimetyyli-2-hydroksietyyli> -piperatsiini-1,4-dikarboksylaatti, mikä tahansa näiden yhdistelmä tai mikä tahansa seos halutun karboksylaatti-yhdisteen tai rakenneisomee-rin kanssa voidaan muuttaa halutuksi karboksylaatti-yhdisteeksi kiehuttamalla ylimäärin käytettävän piperatsiinin kanssa.
Tämän keksinnön mukaisesti 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-karboksylaatti-yhdisteen, jossa R on edellä määritelty, muodostamiseksi suoritetaan seuraava reaktio.
CH3 __I_ CH, - /—\ s3 y \ R-N V„ + ( ) v h-n n-cooch2c,ch3,2oh \ / -> N—/ \-1 , q haluttuhkarboksylaatti yhdiste 5 64588
Lisäksi 1,l-dimetyyli-2-hydroksietyyli-4-substituoitu-piperatsiini-l-karboksylaatti-rakenneisomeeri tai sen ja 2-metyyli- 2-hydroksipropyyli-karboksylaatti-yhdisteen raakaseos, joita kumpaakin on valmistettu millä tahansa tunnetulla menetelmällä, voidaan muuttaa suhteessa 9:1 karboksylaatti-yhdistettä sisältäväksi yhdisteeksi käyttämällä keksinnön mukaisia reaktio-olosuhteita.
^ \
R-N N-COOC (CH-,) „CH_OH
^ 3 2 2 1,1-dimetyyli-2-hydroksi-etyyli rakenneisomeeri
Reaktion oleellinen luonne edellyttää, että reaktion suorituksen tapahtuessa ilman liuotinta, käytetään laimentamatonta sulatetta; kun reaktio suoritetaan polaarisessa, proottisessa liuottimessa kuten vedessä, metanolissa, etanolissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, lämpötilan on oltava ympäristön lämpötilan ja kiehumislämpöti-lan välillä; ja kun reaktio suoritetaan polaarisessa tai polaaritto-massa, aproottisessa liuottimessa, lämpötila on välillä ainakin 70°C -kiehumislämpötila. Käytettäessä laimentamatonta sulatetta, reaktio suoritetaan laimentamattomana, liuotinta käyttämättä, ja missä tahansa lämpötilassa, jossa piperatsiiniyhdiste ja isobutyleenikarbonaatti ovat nestemäisessä tilassa. Lämpötilat ulottuvat pisteestä, jossa isobutyleenikarbonaatti ja piperatsiiniyhdiste ovat nestemäisessä tilassa pisteeseen, jossa isobutyleenikarbonaatti tai piperatsiini-yh-diste kiehuu tai hajaantuu.
Sopivia polaarisia tai polaarittomia aproottisia liuottimia ovat asetonitriili, dimetyyliformamidi, dietyyliformamidi, dime-tyyliasetamidi, difenyylieetteri, bis-2-(metoksietyyli)-eetteri, bent-seeni, mono-, di- ja trimetyylibentseeni ja näiden kaltaiset liuottimet. Aika,joka tarvitaan halutun karboksylaatti-yhdisteen saamiseksi suhteessa 9:1, riippuu käytettävän liuottimen tyypistä sekä käytettävästä lämpötilasta. Yleensä termodynaamisen tasapainon saavuttamiseksi on käytettävä riittävästi aikaa. Sen vuoksi on tavallista, että seurataan halutun karboksylaatti-yhdisteen konsentraation lisääntykistä rakenneisomeerin suhteen ja reaktio keskeytetään kun lisääntymistä oi enää esiinny.
ν' ' 6 64588
Laimentamattomassa reaktiossa tai liuotinreaktiossa lähtöaineiden sekoitusjärjestyksellä ei ole merkitystä. Niitä molempia voi olla läsnä reaktioastiassa ennen sen lämmittämistä tai amiini voidaan lämmittää sopivaan reaktiolämpötilaan ja sen jälkeen voidaan lisätä isobutyleenikarbonaatti.
Piperatsiinin bis-adduktin ja isobutyleenikarbonaatin muuttamiseksi halutuksi karboksylaatti-yhdisteeksi, mitä tahansa seosta, jossa on bis-adduktia tai eristettyä bis-adduktia itseään, voidaan kiehuttaa piperatsiinissa seuraamalla karboksylaatti-yhdisteen muodostumista. Lisäksi,milloin karbonaatilla on mahdollisuus reagoida pipe-ratsiini-yhdisteen kummankin amiiniaseman kohdalla,kilpaileva bis-addukti-sivureaktio voidaan saada mahdollisimman vähäiseksi tai ehkäistä käyttämällä ylimäärin piperatsiiniyhdistettä. Tavanomainen käytäntö on käyttää sitä 2-3 mooliekvivalenttia ylimäärin.
Reaktion edistymistä voidaan seurata millä tahansa näytteen* ottomenetelmällä, jolla voidaan osoittaa karboksylaatti-yhdisteen ia sen rakenneisomeerin suhteelliset konsentraatiot.
Esimerkiksi 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-karboksylaatti-yhdisteen suhde 1,1-dimetyyli-2-hydroksi-etyyli-rakenneisomeeriin voidaan määrittää vertaamalla vastaavia gem-dimetyyliryhmien NMR-absorptioita. Kahden isomeerin suhteellisten määrien osoittamiseksi voidaan käyttää myös muita menetelmiä, kuten korkeapainenestekromatografiaa, levykromatografiaa ja kaasukromatografiaa.
Halutun karboksylaatti-yhdisteen eristäminen voidaan suorittaa tavanomaisin menetelmin. Esimerkiksi tyydyttävä tapa on jakaa reaktioseos vesipitoiseen ja orgaaniseen kerrokseen, vesikerros tehdään happameksi, mikäli se katsotaan sopivaksi, ja suoritetaan tarvittavat vaiheet jäännöksen eristämiseksi valitusta jakokerroksesta, minkä jälkeen seuraa jäännöksen uusintakiteytys. Toiseen menetelmään sisältyy halutun karboksylaattiyhdisteen kiteyttäminen suoraan polaarittomasta, aproottisesta reaktiossa käytetystä liuottimesta.
Keksinnön menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat substitu-oituja kinatsoliini-lääkkeaineita tai ne ovat väliyhdisteitä, jotka muutetaan lääkeaineiksi tunnetuin menetelmin kuten edellä on selostettu. Menetelmä mahdollistaa väliyhdisteiden tai aineiden valmistamisen suurin saannoin käyttämällä halpoja, myrkyttömiä lähtöaineita eikä se ole riippuvainen fosgeenista.
7 64588
Esimerkit 1-6 osoittavat, että keksinnön mukaisella menetelmällä haluttua 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-karboksylaatti-yhdis-tettä saadaan rakenneisomeeriin nähden suhteessa noin 9:1.
Seuraavat esimerkit ovat vain kuvaavia eivätkä rajoita millä tavalla oheisten patenttivaatimusten piiriä. IR-spektriarvot saatiin diffraktiohila -infrapuna-spektrometrillä ja ne on ilmoi tettu yksikköinä cm NMR-spektriarvot-saatiin Varian T-60-spektro-metrillä ja ne on ilmoitettu delta-ppm-arvoina. Esimerkeissä selostetut reaktiolämpötilat ovat yleensä haudelämpötiloja ja ne ovat korjaamattomia. Lämpötilan ollessa erikseen määrittelemätön, sen katsotaan tarkoittavan ympäristön lämpötilaa, tai huoneen lämpötilaa, joka vaih-telee välillä 15-30°C.
Esimerkeissä selotettujen reaktioiden edistyminen määritettiin seuraamalla sitä NMR-spektroskopiaa käyttäen. Otettiin näyte-eriä, jäähdytettiin ja suoritettiin mittaukset isomeerien suhteellisten määrien toteamiseksi. Vaihtoehtoisessa menetelmässä reaktio suoritettiin määrätyn pituisen ajan kuluessa ja jäähdytettiin, minkä jälkeen analysoitiin NMR-spektroskopiaa käyttäen.
Valmiste A
2-(1-piperatsinyyli)-4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliini(11)
Liuosta, jossa oli 28,1 g (32,6 mmoolia) kuivaa piperatsii-nia 600 ml:ssa isoamyylialkoholia kiehutettiin 96 tuntia Soxhletin uutoslaitetta käyttäen, johon oli pantu 8,78 g (32,6 mmoolia) 2-kloori- 4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliinia. Reaktioseos konsentroitiin va-kuumissa tummaksi jäännökseksi ja jaettiin veteen ja kloroformiin liukeneviin osiin. Kloroformikerros kuivattiin (^SO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kumimaista jäännöstä käsiteltiin kloorivedyn etanoliliuoksella ja saostunut otsikon yhdisteen (11) hydroklori- di kiteytettiin uudelleen kloroformi/metanoli/isopropyylieetteri-seok-sesta; sp. 236-239°. Vapaata otsikon emäs-yhdistettä (11) saatiin hydrokloridista normaalein tavanomaisin menetelmin ja kiteytettiin β 64588 uudelleen metanoli/etyyliasetaattiseoksesta ; sp.201-3°C.
Esimerkki 1 2-hydroksi-2-metyylipropyyli-piperatsiini-l-karboksylaatin (1) valmistus 66,7 grammaan (0,776 moolia) kiehuvaa piperatsiinia lisättiin tiputtamalla 10 minuutin kuluessa 30 g (0,258 moolia) isobuty-leenikarbonaattia. Seosta kiehutettiin 45 minuuttia ja annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan. Saatu paksu öljy liuotettiin 110 ml:aai metyleenikloridia ja lisättiin, pitämällä sekoitetun seoksen lämpötila 10°C:n alapuolella, niin suuri määrä 6-n suolahappoa, että pH saatiin säädetyksi arvoon 2,8. Vesikerros erotettiin, sekoitettiin 400 ml:n kanssa kloroformia ja lisättiin niin suuri määrä on 6-n natriumhydrok-sidia', että pH saatiin säädetyksi arvoon 9,9, pitämällä seoksen lämpötila 5°C:n alapuolella. Vesikerros uutettiin uudelleen 300 ml:lla kloroformia, yhdistetyt kloroformikerrokset kuivattiin (MgSO^), ja liuotin haihdutettiin pois vakuum.issn. Jäännös puhdistettiin kiteyttämällä metyyli-isobutyyliketoni-heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 32,8 g (63 %) otsikon yhdistettä (1) valkeana, kiteisenä, kiinteänä aineena: sp. 77-79; NMR (CDC^) cTl,23 (s. 6, gem CH^) , 2,8 (m, 4, piperat- siini-protonit) , «f 3,43 (m, 4, piperatsiini-protonit) , ja<f3,93 ppm (s, 2, CH2).
Esimerkki 2 1, l-dimetyyli-2-hydroksietyyli-piperatsiini-l-karboksylaatin ^muuttumiseen 2-hydroksi-2-metyylipropyyli-piperatsiini-l-karboksylaatiksi (1) kuluvan ajan tutkiminen_ 375 mg:aan (4,36 mmoolia) 120°C:ssa olevaa piperatsiinia lisättiin 253,4 mg (2,18 mmoolia) isobutyleenikarbonaattia. Seos pidettiin 120°C:n lämpötilassa ja siitä otettiin ajoittain näytteitä, jäähdytettiin ja analysoitiin NMR-spektroskooppisesti (CDCl^) (a) iso-butyleenikarbonaatin, (b) tertiäärisen alkoholin, yhdisteen (1) , ja (c) primäärisen alkoholin, yhdisteen (2) läsnäolon ja määrän toteamiseksi, Analyysin mukaan isobutyleenikarbonaatin 1,55 ppm:n gem-dime-tyyli-absorption puuttuminen 2 minuutin välillä osoitti, että se oli / 9 64588 reagoinut täydellisesti. Tertiäärisen alkoholin (1) ja primäärisen alkoholin saantojen dynaaminen suhde ajan funktiona laskettiin tertiäärisen alkoholin ja primäärisen alkoholin gem-dimetyyliryhmien NMR-absorptioiden (tertiäärinen alkoholi 1,23 ppm; primäärinen alkoholi 03 1,38 ppm) suhteellisista intensiiteistä. Suhde on esitetty alla.
aika (min) tertiäärinen/primäärinen alko holi noin 50/50 2 73/27 15 73/27 30 88/12 45 93/7 60 96/4
Esimerkki 3 2-hydroksi-2-metyylipropyyli-4- syaanipiperatsiini-l-karboksylaatin (3) valmistus_ 1,11 grammaan (10 mmoolia) 1- syaanipiperatsiinia, joka oli 150°C:n lämpötilassa lisättiin 1,16 g (10 mmoolia) isobutyleenikarbo-naattia. Sekoitettua seosta pidettiin 120°C:ssa 20 tuntia ja sen jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Seoksen ollessa paikoillaan otsikon yhdiste (3) kiteytyi: sp. 90-92°C? NMR (CDCl^) 1,23 (s, 6, gem CH^), <f 3,25 (m, 4, piperatsiini-protonit), cf 3,58 (m, 4, pi-peratsiini-protonit) , jacf 3,95 ppm (s, 2, CH2) ? IR (puhdas) 3450f 2975, 2225 (C=N), ja 1700 cm-1 (C=0).
Esimerkki 4 2-hydroksi-2-metyylipropyyli-4-(4-amino-6,7,8-trimetoksi-2-kinatsolin- 2-yyli) piperatsiini-l-karboksylaatin (4) valmistus______
Sekoitettua seosta, jossa oli 2,32 g (20 mmoolia) isobuty-leenikarbonaattia ja 1,59 g (5 mmoolia) 2-(l-piperatsinyyli)-4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliinia (11) lämmitettiin 180°C:ssa 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos jaettiin veteen ja metyleenikloridin liukeneviin osiin, orgaaninen kerros eroitettiin ja kuivattiin (MgSO^) 10 64588 ja liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja saatu liuos kondensoitiin pienitilavuiseksi ja jäähdytettiin otsikon yhdisteen (4) kiteyttämiseksi. Otsikon yhdisteen identtisyys vahvistettiin vertaamalla sen IR- ja NMR-spektrejä autenttisen aineen vastaaviin spektreihin.
Esimerkki 5 2-hydroksi-2-metyylipropyyli-4-(4-amino-6,7-dimetoksi-l-kinatsolin-2-yyli)piperatsiini-l-karboksylaatin (5) valmistus._
Sekoitettua liuosta, jossa oli 580 mg (5 mmoolia) isobuty-leenikarbonaattia ja 54 mg (0,186 mmoolia) 1-(4-amino-6,7-dimetoksi- 2-kinatsolinyyli)piperatsiinia, lämmitettiin 185°C:ssa 18 tuntia.
Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos analysoitiin suorittamalla HPLC-vertailu autenttiseen aineeseen nähden ja sen todettiin sisältävän otsikon yhdistettä (5) .
Esimerkki 6
Karboksylaatti-yhdisteen (1) valmistaminen käyttämällä polaaritonta, aproottista reaktioliotinta.__
Seosta, jossa oli 60,0 g (0,516 moolia) isobutyleenikarbo-naattia, 133,0 g (1,519 moolia) piperatsiinia ja 500 ml tolueenia kiehutettiin 22 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen piperatsiini erotettiin ja poistettiin suodattamalla. Kun seosta, jossa oli lisättyä ylimääräistä piperatsiinia ja liuotinta, oli tislattu samanaikaisesti ilmakehän paineessa, liuos jäähdytettiin otsikon yhdisteen (1) kiteyttämiseksi. Saanto oli 84,0 g(80 %); sp. 78-80°C.
Esimerkki 7
Karboksylaatti-yhdisteen (1) valmistaminen käyttämällä reaktioliuotti-mena vettä._________________
Liuokseen, jossa oli 1,74 g (20 mmoolia) piperatsiinia 2,0 ml:ssa vettä, lisättiin 0,58 g (5 mmoolia) isobutyleenikarbonaattia Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia, kyllästettiin natriumkloridilla, ja uutettiin 20 ml:11a metyleenikloridia.
11 ,- Λ rs 64588
Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^), ja otsikon yhdiste (1) kiteytettiin lisäämällä tolueenia, jolloin saannoksi saatiin 75 %.
Esimerkki 8
Rakenneisomeerin (2) muuttumiseen karboksylaatti-yhdisteeksi (1) D-,0:ssa kuluvan ajan tukiminen._
Liuokseen, jossa oli 174 mg (2 mmoolia) piperatsiinia 1 ml:ssa deuteriumoksidia, lisättiin 58 mg (0,5 mmoolia) isobuty-leenikarbonaattia. Seosta analysoitiin ajoittain NMR-spektroskooppi-sesti (a) isobutyleenikarbonaatin, (b) tertiäärisen alkoholinfyhdisteen (1), (c) primäärisen alkoholin, yhdisteen (2) ja (d) isobutyleeniglyko- lin, isobutyleenikarbonaatin hydrolysoitumistuotteen läsnäolon ja konsentraatin toteamiseksi. Näiden yhdisteiden suhteellinen runsaus seoksessa laskettiin gem-dimetyyliryhmien NMR-absorptioiden intensiteeteistä. Analyysin tulokset samoin kuin gem-dimetyyli-absorption NMR-siirtymät on esitetty alla.
Yhdiste Yhdiste Isobutyleeni- Isobutyleeni- (1) (2) karbonaatti glykoli
Aika (min) ( o°l, 23 ppm) ( c/ 1,38 ppm) ( o^'l, 50 ppm) ( a 1,18 ppm 10 62,5 12,9 10,9 13,6 17 73,4 8.2 4,8 13,5 24 78,9 3,7 1,8 15,5 31 80,7 1,8 0,9 16,5 38 82,6 0,8 0,0 16,5
Esimerkki 9
Rakenneisomeerin (2) muuttumiseen karboksylaatti-yhdis-teeksi (1) CH^0D;ssä kuluvan ajan tutkiminen._
Liuokseen, jossa oli 174 mg (2 mmoolia) piperatsiinia 1 ralrssa deuteroitua metyylialkoholia, lisättiin 58 mg (0,5 mmoolia) isobutyleenikarbonaattia. Seosta analysoitiin ajoittain kuten esimerkissä 8. Analyysitulokset on esitetty alla.
i2 6 4 5 8 8
Yhdiste (1) Yhdiste (2) Isobutyleenikarbonaatti
Aika (t) ( & 1,20 ppm) (61/40 ppm) ( 6 1,50 ppm) 0,25 2.1 22.1 54.7 0,75 34,4 35,0 30,6 1,33 39,8 40.0 20,2 1,83 43,0 42.0 15,0 17,17 68,9 28.6 2,4 24,25 74,8 23,6 1,6 41,67 82,9 15,5 1,5 65,50 92,1 7,9 0,0 100,00 96,5 3,5 0,0
Esimerkki 10
Karboksylaatti-yhdisteen (1) valmistaminen käyttämällä reaktioliuotti- mena asetonitriiliä._
Liuokseen, jossa oli 174 mg (2 mmoolia) piperatsiinia 1 ml:ssa asetonitriiliä, ja jota pidettiin 70°:n lämpötilassa, lisättiin 58 mg (0,5 mmoolia) isobutyleenikarbonaattia. Saatua liuosta sekoitettiin yllä mainitussa lämpötilassa 150 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös analysoitiin NMR-spektroskoop-pisesti kuten esimerkissä 3. Analyysin mukaisesti isobutyleenikarbonaatti oli reagoinut täydellisesti ja yhdistettä (1) ja yhdistettä (2) oli läsnä moolisuhteessa 95:5.
Esimerkki 11
Sen seikan osoittaminen, että karboksylaatti-yhdisteen (1) valmistamiseksi polaaristen tai polaarittomien liuottimien yhteydessä on käytet- tävä normaalia korkeampaa lämpötilaa._
Liuokseen, jossa oli 1,74 g (0,02 moolia) piperatsiinia 20 mlrssa asetonitriiliä, lisättiin 0,58 g (0,005 moolia) isobutyleenikarbonaattia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 168 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin vakuumissa. Jäännös analysoitiin NMR-spektroskooppisesti (CDC13) kuten esimerkissä 3. Analyysin mukaisesti rakenneisomeeria (2) ja karboksylaattiyhdistettä (1) oli läsnä suhteessa 3:1, mutta isobutyleenikarbonaatti oli poissa. Seos i3 64588 liuotettiin sitten 20 ml:aan vettä ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia jolloin yhdisteiden (1) ja (2) suhteeksi saatiin 9:1. Liuos kyllästettiin sitten natriumkloridilla ja uutettiin 20 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen kerros erotettiin kuivattiin (MgSO^), ja otsikon yhdiste (1) kiteytettiin lisäämällä tolueenia, jolloin saannoksi saatiin 75 %.
Esimerkki 12
Karboksylaatti-yhdisteen (1) valmistaminen bis-2-hydroksi-2-metyyli-propyyli-piperatsiini-1,4-dikarboksylaatista ja piperatsiinista._ 1,72 grammaan (20 mmoolia) kiehuvaa piperatsiinia lisättiin 0,636 g (2 mmoolia) bis-2-hydroksi-2-metyylipropyyli-piperatsiini- 1,4-dikarboksylaattia. Seosta kiehutettiin 45 minuuttia ja sen annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan. Saatu kiinteä aine analysoitiin suorittamalla kaasukromatograafinen vertailu autenttisen aineen kanssa ja sen todettiin sisältävän 375 mg (92,8 %) otsikon yhdistettä (1), joka otettiin talteen esimerkin 1 mukaisella eristysmenetelmällä.
Claims (9)
1. Menetelmä 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-4-substituoitu-piperatsiini-1-karboksylaatti-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden rakennekaava on / \ R-N N-COOGH-C(CH,)90H I VV jossa R on vety, syaani, 4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsolin-2-yyli tai 4-amino-6,7-dimetoksikinatsolin-2-yyli, tunnettu siitä, että piperatsiini-yhdisteen, jonka rakennekaava on / \ R-N N-H W annetaan reagoida isobutyleenikarbonaatin kanssa liuottimessa tai ilman liuotinta kunnes kaavan I mukaisen 2-metyyli-2-hydroksipro-pyyli-karboksylaatti-yhdisteen ja vastaavan 1,1-dimetyyli-2-hydrok-sietyyli-4-subtituoitupiperatsiini-1-karboksylaatti-rakenneisomeerin välinen suhde on noin 9:1, edellyttäen että reaktio suoritetaan laimentamattomana sulatteena silloin kun liuotinta ei käytetä, reaktio polaarisessa, proot-tisessa liuottimessa suoritetaan lämpötilan ollessa ympäristön lämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä, ja että reaktio polaarisessa tai polaarittomassa, aproottisessa liuottimessa suoritetaan lämpötilan ollessa vähintään 70°C:n ja palautusjäähdytys-lämpötilan välillä. 64588 15
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä,t u n n e t t u siitä, että reaktio suoritetaan polaarisessa, proottisessa liuot-timessa, joka on vesi, metanoli tai etanoli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan polaarisessa tai polaarittomassa, aproottisessa liuottimessa, joka on asetonitriili, dimetyyliformamidi, dietyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, difenyylieetteri, bis(2-me-toksietyyli)eetteri, bentseeni tai mono-, di- tai trimetyylibentseeni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-karboksylaatti-yhdiste on 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-piperatsiini-1-karboksylaatti.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että piperatsiinia käytetään 2-3 mooliekvivalenttia yhtä moo-liekvivalenttia kohden isobutyleenikarbonaattia.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-piperatsiini-1-karboksylaatti eristetään puhtaana kiteyttämällä se suoraan reaktioseoksesta, jossa on polaarista tai polaaritonta, aproottista liuotinta.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että valmistettava 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-karboksylaatti-yhdiste on 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-4-(4-amino-6,7 ,8-trimetoksi-kinatsolin-2-yyli)-piperatsiini-1-karboksylaatti.
8. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen kaavan I mukaisten 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-4-substituoitu-piperatsiini-1-karboksylaatti-yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vastaavaa 1,1-dimetyyli-2-hydroksietyyli-4-substituoitu-pipe-ratsiini-1-karboksylaattirakenneisomeeria tai sen ja 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-karboksylaattiyhdisteen raakaseosta pidetään vähintään noin 70°C:nlämpötilassa polaarisessa tai polaarittomassa aproottisessa liuottimessa tai ympäristön lämpötilan ja palautus-jäähdytys lämpötilan välisessä lämpötilassa polaarisessa, proottisessa liuottimessa kunnes 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-karboksylaatti-yhdisteen ja rakenneisomeerin välinen suhde on noin 9:1. 16 64588
9. Menetelmä 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-piperatsiini-1-karboksylaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että seosta, jossa on piperatsiinia ylimäärin ja bis-(2-metyyli-2-hydroksipropyyli)-piperatsiini-1,4-dikarboksylaattia, 2-metyyli- 2-hydroksipropyyli-1 \ 1'-dimetyyli-2'-hydroksietyyli-piperatsiini- 1,4-dikarboksylaattia tai bis-1,1-dimetyyli-2-hydroksietyyli-piperatsiini-1,4-dikarboksylaattia tai mitä tahansa niiden seosta tai mitä tahansa niiden ja 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-piperat-siini-1-karboksylaatin tai 1,1-dimetyyli-2-hydroksipropyyli-pipe-ratsiini-1-karboksylaatti-rakenneisomeerin seosta, kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 64588 17
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90708278A | 1978-05-18 | 1978-05-18 | |
| US90708278 | 1978-05-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791579A FI791579A (fi) | 1979-11-19 |
| FI64588B true FI64588B (fi) | 1983-08-31 |
| FI64588C FI64588C (fi) | 1983-12-12 |
Family
ID=25423490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791579A FI64588C (fi) | 1978-05-18 | 1979-05-17 | Foerfarande foer framstaellning av 2-metyl-2-hydroxipropyl-4-substituerad piperazin-1-karboksylat-foereningar |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4550164A (fi) |
| JP (1) | JPS5946512B2 (fi) |
| AR (1) | AR220195A1 (fi) |
| AT (1) | AT375357B (fi) |
| AU (1) | AU510441B2 (fi) |
| BE (1) | BE876311A (fi) |
| BG (1) | BG31228A3 (fi) |
| CA (1) | CA1097643A (fi) |
| CH (1) | CH638796A5 (fi) |
| CS (1) | CS236762B2 (fi) |
| DD (1) | DD143428A5 (fi) |
| DE (1) | DE2919799C2 (fi) |
| DK (6) | DK153878C (fi) |
| EG (1) | EG13904A (fi) |
| ES (1) | ES480669A1 (fi) |
| FI (1) | FI64588C (fi) |
| FR (2) | FR2432022A1 (fi) |
| GB (1) | GB2021107B (fi) |
| GR (1) | GR72720B (fi) |
| GT (1) | GT197957903A (fi) |
| HK (1) | HK13484A (fi) |
| HU (1) | HU180282B (fi) |
| IE (1) | IE48048B1 (fi) |
| IL (1) | IL57295A (fi) |
| IN (1) | IN151190B (fi) |
| IT (1) | IT1114238B (fi) |
| KE (1) | KE3353A (fi) |
| LU (1) | LU81271A1 (fi) |
| MX (1) | MX6289E (fi) |
| MY (1) | MY8500095A (fi) |
| NL (1) | NL183190C (fi) |
| NO (1) | NO151156C (fi) |
| NZ (1) | NZ190473A (fi) |
| PH (2) | PH15546A (fi) |
| PL (1) | PL118664B1 (fi) |
| PT (1) | PT69623A (fi) |
| RO (1) | RO76812A (fi) |
| SE (1) | SE446183B (fi) |
| SG (1) | SG65783G (fi) |
| SU (1) | SU1007557A3 (fi) |
| YU (1) | YU41633B (fi) |
| ZA (1) | ZA792391B (fi) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1096204A (fr) * | 1949-06-30 | 1955-06-16 | Saint Gobain | Procédé de fabrication d'uréthanes dérivées des glycols |
| FR62617E (fr) * | 1951-06-29 | 1955-06-15 | Saint Gobain | Procédé de fabrication d'uréthanes dérivées des glycols |
| DE1249852B (de) * | 1964-10-07 | 1967-09-14 | Dr Christian Brunnengraber Che mische Fabrik &. Co mbH Lübeck | Verfahren zur Herstellung von Carbamm saureestern von a Glycermathern |
| US3703538A (en) * | 1969-02-03 | 1972-11-21 | Jefferson Chem Co Inc | Production of anhydrous beta-hydroxy-alkyl carbamates |
| US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
-
1979
- 1979-03-08 DK DK095979A patent/DK153878C/da active
- 1979-03-08 IN IN166/DEL/79A patent/IN151190B/en unknown
- 1979-04-17 CH CH360979A patent/CH638796A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-03 BG BG7943441A patent/BG31228A3/xx unknown
- 1979-05-04 HU HU79PI675A patent/HU180282B/hu unknown
- 1979-05-04 SU SU792763448A patent/SU1007557A3/ru active
- 1979-05-05 PL PL1979215383A patent/PL118664B1/pl unknown
- 1979-05-06 CS CS793161A patent/CS236762B2/cs unknown
- 1979-05-07 RO RO7997441A patent/RO76812A/ro unknown
- 1979-05-07 DD DD79212699A patent/DD143428A5/de unknown
- 1979-05-15 EG EG288/79A patent/EG13904A/xx active
- 1979-05-15 YU YU1139/79A patent/YU41633B/xx unknown
- 1979-05-16 DE DE2919799A patent/DE2919799C2/de not_active Expired
- 1979-05-16 GR GR59103A patent/GR72720B/el unknown
- 1979-05-16 NO NO791641A patent/NO151156C/no unknown
- 1979-05-16 GB GB7916996A patent/GB2021107B/en not_active Expired
- 1979-05-16 IL IL57295A patent/IL57295A/xx unknown
- 1979-05-16 AU AU47102/79A patent/AU510441B2/en not_active Expired
- 1979-05-16 CA CA327,766A patent/CA1097643A/en not_active Expired
- 1979-05-16 SE SE7904313A patent/SE446183B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 PH PH22498A patent/PH15546A/en unknown
- 1979-05-16 LU LU81271A patent/LU81271A1/xx unknown
- 1979-05-17 NL NLAANVRAGE7903892,A patent/NL183190C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 JP JP54060999A patent/JPS5946512B2/ja not_active Expired
- 1979-05-17 AT AT0366579A patent/AT375357B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 ZA ZA792391A patent/ZA792391B/xx unknown
- 1979-05-17 NZ NZ190473A patent/NZ190473A/xx unknown
- 1979-05-17 PT PT69623A patent/PT69623A/pt unknown
- 1979-05-17 BE BE0/195204A patent/BE876311A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 MX MX797985U patent/MX6289E/es unknown
- 1979-05-17 FI FI791579A patent/FI64588C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 GT GT197957903A patent/GT197957903A/es unknown
- 1979-05-17 ES ES480669A patent/ES480669A1/es not_active Expired
- 1979-05-17 FR FR7912569A patent/FR2432022A1/fr active Granted
- 1979-05-17 IT IT22759/79A patent/IT1114238B/it active
- 1979-05-18 AR AR276570A patent/AR220195A1/es active
- 1979-08-08 IE IE962/79A patent/IE48048B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-09-17 FR FR7923128A patent/FR2429788A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-02-07 PH PH23617A patent/PH16236A/en unknown
-
1981
- 1981-04-24 US US06/257,365 patent/US4550164A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-11-02 SG SG65783A patent/SG65783G/en unknown
- 1983-11-22 KE KE3353A patent/KE3353A/xx unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK134/84A patent/HK13484A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY95/85A patent/MY8500095A/xx unknown
-
1987
- 1987-01-15 DK DK019587A patent/DK153880C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 DK DK019487A patent/DK153840C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 DK DK019387A patent/DK153879C/da active
- 1987-01-15 DK DK019687A patent/DK153881C/da active
- 1987-01-15 DK DK019287A patent/DK19287D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0133051B1 (ko) | 플루옥세틴의 제조 방법 및 신규 중간체 | |
| PT86120B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de n9-ciclopentil- adenina | |
| EP0372654A2 (en) | Preparation of 2-chloropyridine 3-carboxylic acid esters | |
| US4709036A (en) | Process for the preparation of herbicidal 2-(4,4-disubstituted-5-oxo-2-imidazolin-2-yl)benzoic, nicotinic and quinoline-3-carboxylic acids, esters and salts | |
| FI64588B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metyl-2-hydroxipropyl-4-substituerad piperazin-1-karboksylat-foereningar | |
| US3781319A (en) | Process for preparing isocyanates | |
| JP3317309B2 (ja) | ３−置換アミノ−４，４，４−トリフルオロクロトン酸エステルの製造法 | |
| US5395945A (en) | Synthesis of 3,3-dinitroazetidine | |
| EP0396613A1 (en) | Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation | |
| US5756748A (en) | Process for the preparation of sameridine | |
| KR820000868B1 (ko) | 2-메틸-2-하이드록시 프로필 피페라진-1카복실 레이트 화합물의 제조 방법 | |
| FI70895C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vinkaminsyraestrar | |
| KR950011445B1 (ko) | 시아노 구아니딘 유도체 및 그 제조법 | |
| Laliberté et al. | Synthesis of new chalcone analogues and derivatives | |
| SU1470179A3 (ru) | Способ получени тетрамовой кислоты | |
| US4249006A (en) | Method of producing 5-fluorouracil derivatives | |
| SU512712A3 (ru) | Способ получени 1,4-дизамещенных пиперазинов | |
| SU1165230A3 (ru) | Способ получени диметил-( @ -цианимидо)-карбоната | |
| Li | Synthesis of 1-substituted and 1, 3-disubstituted 5-hydantoincarboxylates | |
| US5021587A (en) | Synthesis of N,3,4-trisubstituted-3-azoline-2-ones | |
| US4579954A (en) | Cimetidine monohydrate | |
| FI85375C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat. | |
| Volford et al. | New synthesis of carbamate, thiocarbamate and urea type herbicides: Preparation of 14C‐labelled diuron and EPTC | |
| Sklavounos et al. | Reaction of isobutylene carbonate with secondary amines. Observation of kinetic and thermodynamic products | |
| Tilley et al. | Some Reactions of Ethylene Diisocyanate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |