Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estm 2-metyIo-2-hydroksypropylowefo 4- podstawionego kwasu piperazynokarboksylowego, czyli pewnych pochodnych chinazolinowych zawieraja¬ cych jako podstawnik reszte estru 2-metylo-2-hydroksypropylowego kwasu piperazynokarboksylowego-1, uzytecznych jako czynniki przeciw nadcisnicniowe. Ugrupowanie to nalezy do wielkiej grupypodstawników w pozycji 2 chinazoliny o dzialaniu przeciw nadctsnieniowym opisanych w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 9980630,3935213,3769286,3669968,3663706,363597913311836. Wszczegól¬ nosci, zwiazki chinazolinowe zawierajace powyzszy podstawnik sa opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3769286, 3669968 i 3663706jako specjalnie interesujace ze wzgledu na wysoka aktywnosc w obnizaniu cisnienia.Znane sposoby syntezy korzystnych pochodnych chinazolinowych, takich jak ester 2-metylo-2- hydroksypropylowy kwasu 4^4^mino-6,7,8-trójmetoksychinazolinylo-2)-piperazynokarlxksylowego-1 lub jego analog 6,7-dwumetoksylowy, wymagaja uwodnienia reszty weglanu 2-mctytoalHlu w celu utworze¬ nia grupy 2-metylo-2-hydroksypropylowej (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nrnr 3663706 i 3769286). Opisano kilka odmian tego sposobu syntezy, ale w kazdym przypadku wydajnosc powstawania istotnego ugrupowania, to jest estru 2-metylo-2-hydroksypropylowego kwasu piperazynokarboksylowego- 1, jest mala ze wzgledu na konkurencyjna reakcje hydrolizy grupy karbaminianowej podczas uwodnienia grupy 2-metyloaDilowej.W innej metodzie syntezy wykorzystuje sie reakcje weglanów z aminami, w wyniku której tworza sie odpowiednie karbaminiany. Reakcja ta byla wszechstronnie badana dla wielu weglanów i amin i opisana np. przez J. Katzhendler'a i wsp. w J.Chem.Soc.Perkin Trans.2, 2019(1972) w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3703538 przez M. Baizer'a wsp. w J.Org.Chem., 22,1706(1957), we francuskim opisie patentowym nr 1096204 i we francuskim opisie patentu dodatkowego nr 62617.W metodzie weglanowe} do syntezy estru 2-metylo-2-hydroksypropylowego kwasu piperazynokarbo¬ ksylowego-1 w lancuchu bocznym wymagany jest weglan izobutylenu, który jednak w reakcji z amina moze dawac dwa izomery. Dlatego, nie nalezy oczekiwac by w ten sposób mozna bylo wydajnie otrzymywac wlasciwy czynnik przeciw nadcisnieniu, ze wzgledu na znaczne zanieczyszczenie niepozadanym izomerem konstrukcyjnym.W cytowanym francuskim opisie patentu dodatkowego opisany zostal dziwny przebieg reakcji podob¬ nego asymetrycznego w&lainu, mianowicie weglanu propylenu z aminami. W reakcji tej, prowadzonej w wodzie, mial powstawac raczej zwiazek 2-hydroksypropylo-l-karbaminianowy niz jego izomer konstytu-2 11IM4 cyjny 2-hydroksypropylowy-2. Wyniki te zostaly podwazone przezBeizer'a i Katzhendler'a, którzy wykazali, ze otrzymuje sie mieszaniny obu mozliwych izomerów. Nieoczekiwane jest wiec odkrycie, ze pozadana pochodna estru 2-mctylo-2-hydroksypropyIowego kwasu piperazynokarboksylowego-1 mozna otrzymywac w postaci mieszaniny z jej izomerem konstytucyjnym o stosunku 9:1 w reakcji weglanu izobutylenu z odpowiednia pochodna piperazyny prowadzonej sposobem wedlug wynalazku.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, ester 2-metylo-2-hydroksypropylowy 4-podstawionego kwasu piperazynokarboksylowego-1 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa, 4~amino-6,7,8-trójmetoksychinazolinylowa-2 lub 4-amino-6,7-dwumetoksychinazolinylowa-2, wytwarzasie w reakcji weglanu izobutylenu z podstawiona piperazyna o wzorze ogólnym 2.W warunkach reakcji stosowanych w sposobie wedlug wynalazku powstaje poczatkowo mieszanina estru 2-metylo-2-hydroksypropylowego i izomerycznego estru I,l-dwumetylo-2-hydroksyctylowego 4- podstawionego kwasu piperazynokarboksylowego-4, ale nastepnie ten ostatni ulega konwersji w pozadany zwiazbk i ostatecznie otrzymuje sie mieszanine pozadanego zwiazku i jego izomeru w stosunku okolo 9:1.Jesli reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika, to zwiazki wyjsciowe stapia sie od temperatury, w której weglan izobutylenu i pochodna piperazyny przechodza w stan ciekly do temperatury wrzenia lub rozkladu wealanu izobutylenu lub zwiazku piperazynowego. Jesli reakcje prowadzi sie w polarnym protycznym rozpuszczalniku, to stosuje sie temperature od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia. W polarnym lub niepolarnym, aprotycznym rozpuszczalniku reakcje prowadzi siew temperaturze odco najmniej 70°C do temperatury wrzenia.Przykladem polarnym protycznych rozpuszczalników sa woda, metanol i etanol. Jako polarne lub niepolarne rozpuszczalniki aprotyczne mozna stosowac acetonitryl, dwuemtyloformamidtdwuetyloforma- mid, dwumetyloacetamid, eter dwufenylowy, eter dwu-(2-metoksyetylowy), benzen oraz jedno-, dwu- lub trójmetylobenzen.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, ester 2-metylo-2-hydroksypropylowy otrzymuje sie w reakcji zilustrowanej schematem na rysunku. We wzorach 1, 2 i 3 R ma wyzej podane znaczenie. Poza tym, izomeryczny ester l,l-dwuemtyk-2-hydroksyetylowy ^podstawionego kwasu piperazynokarboksylowego- 1 o wzorze ogólnym 4 lub jego mieszanine z estrem 2-mctyk-2»hydroksypropylowyin, wytwarzane dowol¬ nym znanym sposobem, mozna przeksztalcac w mieszanine 9:1 pozadanego estru i jego izomeru, stosujac warunki reakcji wedlug wynalazku.Jesli reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika, to zwiazki wyjsciowe stapia sie w polarnym protycznym rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol, etanol i podobne, przy czym wymagana jest temperatura od pokojowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, natomiast w polarnym lub niepolarnym rozpu¬ szczalniku aprotycznym reakcje prowadzi sie w temperaturze od co najmniej 70°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Jesli stosuje sie jednorodny stop i reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika, to stosuje sie temperature od takiej, w której weglan izobutylenu i zwiazek piperazynowy znajduja sie w stanie cieklym, do temperatury ich wrzenia pod chlodnica zwrotna lub rozkladu.Jako polarne tub niepolarne rozpuszczalniki aprotyczne mozna stosowac acetonitryl, dwumetyloforma- mid, dwuetyloformamid, dwumetyloacetamid, eter dwufenylowy, eter dwu-(2-metoksyetylowy), benzen, jedno-, dwu- lub trójmetylobenzen i podobne. Czas niezbedny do otrzymania mieszaniny 9:1 pozadanego estru ijego izomeru zalezy od rozpuszczalnikaitemperatury. Na ogól, okreslony okresczasu musi uplynacdo ustalenia ste termodynamicznej równowagi i dlatego zwykle kontroluje sie wzrost stezenia pozadanegoestru w stosunku do izomeru konstytucyjnego i konczy reakcja, gdy nie nastepuje juz przyrost stezenia.Kolejnosc mieszania zwiazków wyjsciowych nie ma znaczenia, zarówno w reakcji prowadzonej bez rozpuszczalników jak i w rozpuszczalniku. Oba skladniki mozna równoczesnie ogrzewac lub amine mozna ogrzac do temperatury reakcji i wtedy dodawac weglan izobutylenu.W celu przeksztalcenia podwójnego adduktu piperazyny i weglanu izobutylenu w pozadany ester, dowolna mieszanine zawierajaca podwójny addukt lub wyodrebnionyaddukt moznaogrzewac w temperatu¬ rze wrzenia w piperazynie, kontrolujac postep powstawania pozadanego zwiazku. Pónado, w przypadku gdy istnieje mozliwosc przylaczenia sie weglanu do obu atomów azotu w piperazynie, to tej konkurencyjnej reakcji mozna zapobiegac lub zmniejszacjej tempo przez zastosowanie nadmiaru piperazyny, zwykle okolo 2-3 molowego.Przebieg reakcji mozna sledzic stosujac dowolny sposób pozwalajacy na oznaczenie wzglednych stezen pozadanego estru i jego izomeru. Np., stosunek estru 2-metylo-2-hydroksypropylowefo do izomerycznego estru 1, l-dwumetyIo-2-hydroksyetykwego mozna oznaczac na podstawie porównywania absorpcji w PMR geminalnych grup metylowych. Mozna do tego celu stosowac takze inne techniki, takie jak wysokocisnie¬ niowa chromatografia cieczowa, chromatografia cienkowarstwowa lub chromatografia gazowa.Pozadany ester mozna wyodrebnic zwyklymi sposobami. Np., do mieszaniny reakcyjnej mozna doda¬ wac rozpuszczalnik organiczny i wode, ewentualnie zakwaszona i nastepnie izolowacprodukt z oddzielonej warstwy organicznej i krystalizowac bezposrednio z niepolarnego aprotycznego rozpuszczalnika stosowa¬ nego do reakcji.111464 3 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa podstawionymi chinazolinami o dzialaniu leczni¬ czym lub pólproduktami, które przeksztalca sie w zwiazki lecznicze za pomoca opisanych uprzednio sposobów. Sposób umozliwia wytwarzanie pólproduktów lub zwiazków leczniczych z wysoka wydajnoscia, z niedrogich i nietoksycznych zwiazków wyjsciowych, bez stosowania fo^genu.Przyklad I dotyczy wuwarzania substratu. Jak wynika z przykladów 11 —V" 1, sposobem wedlug wyna¬ lazku otrzymuje sie mieszanine okolo 9: 1 pozadanego estru 2-metylo-2-hydroksypropylowego i jego izo¬ meru konstytucyjnego. Jak wynika z analizy PMR, poczatkowo powstaje ze wzgledów kinetycznych mieszanina dwóch izomerów, leczjesli reakcje kontynuuje sie, to ze wzgledów termodynamicznych, powstaje w nieoczekiwanych ilosciach pozadany ester.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Widma IR wykonywano na spektrometrze z siatka dyfrakcyjna, a widma PMR za pomoca spektrometru Varian-T-60. Podane temperatury nie sa korygowane i dotycza temperatury lazni. Jesli nie podano wartosci temperatury, to nalezy przyjac, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej, wynoszacej przecietnie 15-30°C.Przebieg reakcji opisywanych w przykladach sledziono za pomoca spektroskopii PMR. W tym celu pobierano próbki, chlodzono je i analizowano dla obliczenia wzglednych stosunków stezen izomerów. W innej wersji, reakcje prowadzono w ciagu okreslonego okresu czasu, chlodzono i wykonywano widmo PMR.Przyklad I. 2-(l-piperazynylo)-4-amino-6,7,8-trójmetoksychinazolina Roztwór 28,1 g (32,6 milimola) bezwodnej piperazyny w 600ml alkoholu izoamylowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 96 godzin, przepuszczajac opary przez aparat Soxhleta zaladowany 8,78 g(32,6 milimola) 2-chloro-4-amino-6,7,8-trójinetoksychinazoliny. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem a ciemna pozostalosc traktuje sie woda i chloroformem. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Do gumowatej pozostalosci dodaje sie etanolowy roztwór chlorowodoru. Wytracony chlorowodorek zwiazku tytulowego rekrystalizuje sie z mieszaniny chloroformu, metanolu i eteru izopropylowego, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 236-239°G Z chlorowodorku otrzymuje sie wolna zasade zwiazku tytulowego znanymi sposo¬ bami. Po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 201-203*C.Przyklad U. Wytwarzanie estru 2-hydroksy-2-metylopropylowego kwasu piperazynokarboksylo- wego-l(zwiazek 1).Do 66,7g (0,776 mola) piperazyny wkrapla sie w ciagu 10 minut podczas ogrzewania w temperaturze wrzenia 30 g (0,238 mola) weglanu izobutylenu. Calosc ogrzewa sie w ciagu 43 minut w temperaturze wrzenia a nastepnie ochladza do temperatury pokojowej. Otrzymany gesty olej rozpuszcza sie w UOml chlorku metylenu i dodaje podczas mieszania w temperaturze ponizej I0°C tyle 6n kwasu solnego, ile trzeba dla doprowadzenia wartosci pH do 2,8. Warstwe wodna oddziela sie, miesza z 400 ml chloroformu i doprowadza pH do wartosci 9,9 6n roztworem wodorotlenku sodowego, w temperaturze ponizej 3°C. Warstwe wodna ekstrahuje sie 300ml chloroformu. Polaczone ekstrakty chloroformowe suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji pozostalosci z mieszaniny ketonu metylowoizobutylowego i heksanu otrzymuje sie 32,8g (63%) tytulowego zwiazku w postaci bialego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 77-79°C. PMR (CDCIj/4:1,23/s, 6H, geminalne grupy CHj/, 2,8/m, 4H, protony z piperazyny/, 3,43/m, 4H, protony piperazyny/ i 3,93 /s, 2H, CHi/.Przyklad III. Wytwarzanie estru 2-hydroksy-2-metylopropylowego kwasu 4-cyjanoptperazynokar- boksylowego-1 (zwiazek 2).Do 1,11 g (10 milimoli) 1-cyjanopipcrazyny dodaje sie w temperaturze 150°C l,16g (10 milimoli) weglanu izobutylenu. Calosc miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze 120°C, po czym ochladza sie do temperatury pokojowej. Z mieszaniny krystalizuje zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 90-92°C.Widmo PMR (CDC1 j/d: 1,23/s, 6H, geminalne grupy CH3/, 3,23/m, 4H, protony piperazyny/, 3,38/m 4H, protony piperazyny/ oraz 3,95/s, 2H, CH2/ppm. Widmo IR (film):3450, 2975, 2225 (C=N)cm"1.Przyklad IV. Wytwarzanie estru 2-hydroksy-2-metylopropylowego kwasu 4-(4-amino-6,7,8- trójmetoksy-2-chinozolinylo-2)piperazynokarboksylowego-l (zwiazek 3).Mieszanine 2,32g (20 milimoli) weglanu izobutylenu i l,59g (5 molimoli) 3-(l-piperazynylo)-4-amino- 6,7,8-trójmetoksychinazoliny miesza sie i ogrzewa w temperaturze 180°C w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu do mieszaniny dodaje sie wode i chlorek metylenu, oddziela warstwe organiczna, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i roztwór zateza do malej objetosci. Po ochlodzeniu krystalizuje sie zwiazek tytulowy, którego tozsamosc stwierdza sie porównujac widma IR i PMR z widmami wzorcowej substancji.PrzykladV. Wytwarzanie estru 2-hydroksy-2-metylopropylowego kwasu 4~(4-amino-6,7-dwumeto- ksy-2-chinazolinylo-2)-piperazynokarboksylowego-1 (zwiazek 4).4 111*44 Roztwór 580mg (5 milimoli) weglanu izobutylenu i 54 mg (0,186 milimola) l-(4-amino-6,7- dwuemtoksy-2-chinazolinylo)-pipcrazyny miesza sie i ogrzewa w temperaturze 185°C w ciagu 18 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mieszanine reakcyjna analizuje sie za pomoca wysokorozdzielczej chromatografii cieczowej. Porównanie z autentyczna próbka wykazuje, ze mieszanina zawiera tytulowy zwiazek 4.Przyklad VI. Wytwarzanie zwiazku 1 w niepolarnym aprotycznym rozpuszczalniku.Mieszanine 60,0g (0,516 mola) weglanu izobutylenu, 133,0g (1,519 mola) piperazyny i 500ml toleunu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 22 godzin, po czym ochladza do temperatury pokojowej i oddziela piperazyne. Rozpuszczalnik i pozostala piperazyne oddestylowuje sie pod cisnieniem atmosfery¬ cznym, pozostaly roztwór ochladza sie i krystalizuje zwiazek 1. Wydajnosc 84,0 g (80%), temperatura topnienia 78-80°C.Przyklad VII. Wytwarzanie zwazku 1 z zastosowaniem wody jako rozpuszczalnika.Do roztworu l,74g (20 milimoli) piperazyny w 2,0ml wody dodaje sie 0,58g (5 molimoli) weglanu izobutylenu. Calosc miesza sie w ciagu 45 minut w temperaturze pokojowej, po czym wysysa chlorkiem sodowym i ekstrahuje 20ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i krystalizuje tytulowy zwiazek 1, dodajac toluenu. Wydajnosc 75%.Przyklad VIII. Wytwarzanie zwiazku 1 z zastosowaniem acetonitrylu jako rozpuszczalnika.Do roztworu 174mg (2 milimole)piperazyny w 1 ml acetonitrylu dodaje sie w temperaturze 70°C 58 mg (0,5 milimola) weglanu izobutylenu. Otrzymany roztwór miesza sie w powyzszej temperaturze w ciagu 150 godzin a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc analizuje sie za pomoca PMR, tak samojak w przykladzie III, stwierdzac calkowity zanik weglanu izobutylenu i obecnosc w mieszaninie reakcyjnej zwiazku I i zwiazku 5, czyli estru 2-hydroksy-2-metylopropylowego kwasu piperazynokarboksylowego-1, w stosunku molowym 95:5.Przyklad IX. Wykazanie, ze dla wytwarzania zwiazku 1 w polarnym lub niepolarnym rozpuszczal¬ niku aprotycznym musi byc stosowana podwyzszona temperatura.Do roztworu 1,74g (0,02 mola) piperazyny w 20ml acetonitrylu dodaje sie 0,58 g (0,005 mola) weglanu izobutylenu. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 168 godzin w pokojowej temperaturze, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc analizuje sie za pomoca spektrosko¬ pii PMR w CDCU tak jak w przykladzie IV.Jak wynika zanalizy, izomeryczny zwiazek 2 i zwiazek 1 obecne sa w mieszaninie w stosunku molowym 3:1, natomiast brak jest weglanu izobutylenu. Mieszanine powyzsza rozpuszcza sie w 20ml wody i calosc miesza sie w ciagu 30minut, otrzymujac mieszanine zwiazku 1 i zwiazku 2 w stosunku molowym 9:1. Roztwór wysyca sie chlorkiem sodowym i ekstrahuje 20 ml chlorku metylenu.Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem magnezowym i krystalizuje tytulowy zwiazek z wydajnoscia 75% dodajac toluenu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytarzania estru 2-metylo-2-hydroksypropykwego 4-podstawionego kwasu piperazynokar¬ boksylowego-1 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa, 4-amino-6,7,8- trójmetoksychinazotinylowa-2 lub 4-amino-6,7-dwumetoksychinazolinylowa-2, wmmsmmy tym, ze pochodna piperazyny o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z weglanem izobutylenu bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku i prowadzi reakcje az do otrzymania mieszaniny okolo 9:1 estru 2-metylo-2- hydroksypropylowego i jego izomeru konstytucyjnego estru l,l-dwumetylo-2-hydroksyetylowcgo 4- podstawiooego kwasu piperazynokarboksylowego-1, przy czym reakcje bez rozpuszczalnika prowadzi sie stapiajac reagenty, reakcje w polarnym protycznym rozpuszczalniku prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna a reakcje w polarnym lub niepolarnym aproty¬ cznym rozpuszczalniku prowadzi sie w temperaturze od co najmniej 70°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. 2. Sposób wedlug zastrz.. 1, wmmsmmf tym, te reakcje prowadzi sie w polarnym protycznym rozpu¬ szczalniku takim jak woda, metanol lub etanol. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, mmmkmy tym* ze reakcje prowadzi sie w polarnym lub niepolarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, dwumetyloformamid, dwuctyloformamid, dwumety- loacetamid, eter dwufenylowy, eter dwu-(2-metoksyetylowy), benzen lub jedno-, dwu- albo trójmetyloben- zen. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, wmmkmy tym, ze w przypadku wytwarzania estru 2-metylo-2- hydroksypropylowego kwasu piperazynokarboksylowego-1 piperazyne poddaje sie reakcji z weglanem izobutylenu.11S 644 5 5. Sposób wedlug zastrz. 4, imamkmy tym, ze stosuje sie 2-3 równowazniki molowe piperazyny na równowaznik molowy weglanu izobutylenu. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, iiilf—y tym» ze ester 2-metylo-2-hydroksypropylowy kwasu piperazynokarboksylowego-1 izoluje sie w czystej postaci droga bezposredniej krystalizacji z mieszaniny reakcyjnej w polarnym lub niepolamym aprotycznym rozpuszczalniku. 7. Sposób wedlug zastrz. I. mmaiiwmy tyn, ze w przypadku wytwarzania estru 2-metylo-2- hydroksypropylowego kwasu 4-(4-amino-6,7,8-trójmetoksychinazolinylo-2)-piperazynokarboksylowego-lv 2-(l-piperazynylo4-amino-6,7t8-trójmetoksychinazolinc poddaje sie reakcji z weglanem izobutylenu. r r{ n-cooch2cxh3;2oh Wzór / Wzar 2 CH3 1 CH: Y ó WzOr 3 R- N_^N-C00C;CH3^ CH20H WzOr 4 CH3 R-N N-H + 0 Ó _ R-N N-C00CH2C(CH3)20H Wzór 2 Y 0 Wzór 1 Wzór 3 Schemat PL PL PL PL PL PL PL PL PL