SE446183B - Sett att framstella 2-metyl-2-hydroxipropylpiperazin-1-karboxylatforeningar - Google Patents

Description

ZO 25 30 35 40 7904315=9 _ z - av metallylgruppen.

Vid ett annat förfarande för syntes av denna typ av före- ningar tillämpas omsättning av karbonat med aminer till de mot- svarande karbamaten. Reaktionen har varit föremål för omfattande studier och mångfalden av använda karbonat och aminer belyses av följande: J. Katzhendler och medarbetare, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1972, 2019; den amerikanska patentskriften 3 703 S38; M. Baizer och medarbetare, J. Org. Chem., 22, 1706 (1957); den franska patentskriften 1 096 204 och det franska tilläggspatentet 62617.

Enligt karbonatmetoden erfordras isobutylenkarbonat för syn- tesen av 2-metyl-2-hydroxipropyl-piperazin-1-karboxylatsidokedjan.

Dess reaktion med amin kan emellertid ge upphov till bildning av två isomerer. Till följd av väsentlig förorening med den icke önskade strukturisomeren skulle man därför icke kunna vänta sig att metoden var effektiv för framställning av de önskade anti- hypertensiva medlen.

Ett förvirrande faktum rapporteras i litteraturen. Sålunda bildas enligt det ovannämnda franska tilläggspatentet vid omsätt- ning av ett liknande asymmetriskt karbonat, propylenkarbonat, med aminer i vatten 2-hydroxiprop-1-yl-karbamat i stallet för 1-hyd- roxiprop-2-yl-strukturisomeren. Dessa resultat vederlägges av Beízer och Katzhendler, som visar att blandningar av de bada möj- liga isomererna erhålles.

Det är följaktligen överraskande att finna, att det önska- de 2-metyl-2-hydroxipropyl-piperazin-1-karboxylatet bildas i blandning med den icke önskvärda strukturisomeren i ett mängdför- hållande av 9:1, när isobutylenkarbonat omsättes enligt föreva- rande uppfinning med den lämplíga piperazinföreníngen.

Enligt förevarande uppfinning syntetiseras en 4-substítue- rad 2-mety1-2-hydroxipropyl-piperazin-1-karboxylatföreníng med strukturen N-COOCH2C(CH3)2OH där R är väte, cyano, 4-amino-6,7,8-trimetoxi-kinazolin-2-yl 10 15 20 25 30 35 40 7904313-9 eller 4-amino-6,7-dimetoxikinazolín-2-yl, genom omsättning av ísobutylenkarbonat med en píperazinförening med'formeln till dess termodynamisk jämvikt uppnåtts.

Under betingelserna för förevarande uppfinning bildas först en grov blandning av 2-metyl-Z-hydroxipropyl-karboxylatföre- ningen och den motsvarande 4-substituerade 1,1-dimety1-2-hydroxí- etyl-piperazin-1-karboxylatstrukturisomeren, men denna omvandlas till en blandning innehållande den önskade karboxylatföreningen och strukturisomeren i ett mängdförhållande av 9:1. Betingelserna är följande: När reaktionen genomföres utan lösningsmedel använ- des en smälta av enbart utgångsmaterialen vid en temperatur mel- lan den, vid vilken isobutylenkarbonatet och píperazinföreningen föreligger i vätskeformigt tillstånd upp till en ungefärlig tem- peratur, vid vilken isobutylenkarbonatet eller piperazinföreningen kokar under âterflöde eller sönderdelas. När däremot reaktionen genomföres i ett polärt, protiskt lösningsmedel, ligger reaktions- blandningens temperatur mellan rumstemperaturen och âterflödes- temperaturen. När reaktionen genomfördes i ettpolärt eller icke- polärt, aprotiskt lösningsmedel, ligger reaktionstemperaturen mellan minst ca 70°C och återflödestemperaturen.

Några lämpliga polära, protiska lösningsmedel är vatten, metanol och etanol. Några polära eller ickepolära, aprotiska -lösningsmedel är acetonitril, dimetylformamíd, díetylformamid, dimetylacetamid, difenyleter, bis(2-metoxietyl)eter, bensen och mono-, di- och trimetylbensen.

Uppfínningen innefattar också tvâ andra förfaranden för framställning av Z-metyl-2-hydroxipropylkarboxylatföreningen.

Det första innefattar omlagring av den 4-substituerade 1,1-di- metyl-Z-hydroxíety]-píperazin-1-karboxylatstrukturlsomeren. En- ligt detta förfarande hålles strukturisomeren eller en grov blandning av denna och 2-metyl-2-hydroxípropyl-karboxylatföre- ningen vid en temperatur av minst ca 70°C i ett polärt eller ickepolärt, aprotiskt lösningsmedel eller vid en temperatur mel- lan rumstemperaturen och âterflödestemperaturen í ett polärt, protiskt lösningsmedel, till dess att nämnda mängdförhållande 10 15 20 25 30 35 40 7904313-9 - 4 ~ 9:1 bildas.

Det andra förfanmdet innefattar enbart framställning av 2-metyle2-hydroxípropyl~piperazin-1~karboXylat. När isobutylen- karbonat och píperazin kombineras, kan bis-addukten bildas ge- nom en konkurrerande bireaktion. Detta unvikes vanligtvis genom användning av piperazin i överskott men eventuell, icke önskad bis-adduktfönmeníng kan omvandlas till den önskade karboxylat- föreningen genom_överflödeskokning i ett piperazinöverskott. Pa detta sätt kan bis{2-metyl-Z~hydroxipropyl)-piperazín-1,4-dikar- boxylat, 2-metyl-2-hydroxipropyl-1',l'-dimetyl-2'-hydroxiety1- piperazin-1,4-dikarboxylat, bis-(1,1-dimetyl-2-hydroxietyl)~ piperazin-1,4-dikarboxylat, varje kombination därav eller varje blandning med den önskade karboxylatföreningen eller struktur- isomeren omvandlas till den önskade karboxylatföreningen genom återflödeskokning i piperazinöverskott.

Enligt förevarande uppfinning genomföres följande reaktion för framställning av en 2-metyl-2-hydroxipropyl-karboxylatföre- ning, i vilken R har ovan angiven betydelse: CH 3 /”_"~"_\ /”_"“"Jïf“CH3 R-N N-H + o; 'o . R-N' / -........._ . ,' \__ / e' X _ X... _, _. 4' x. _.. __; I r....,...._--\ _; IN-C0OCH2C(CH3)2OH O karboxylatförening Dessutom kan den 4-substituerade 1,1-dimetyl-2-hydroxietyl- piperazín-1-karboxylatstrukturisomeren eller en grov blandning av denna och 2-metyl-2-hydroxipropyl-karboxylatföreningen, var och en av vilka framställts enligt något känt förfarande, omvandlas till en blandning 9:1 av karboxylatföreningen genom tillämpning av reaktionsbetingelserna enligt förevarande uppfinning. /,/*""__""*\, R~N “N-C00C(CH3),CH,OH \_ strukturisomer När reaktionen genomföras utan_1ösningsmedel, är det vä- sanfligt att man använder en ren smälta. När reaktionen däremot genomföras i ett polärt, protiskt lösningsmedel, exempelvis vat- ten, metanol, etanol etc., där temperaturen hålles mellan rums- 10 15 20 25 30 35 40 7904313-9 temperaturen och âterflödestemperaturen. När reaktionen genom- föres i ett polärt eller ickepolärt, aprotiskt lösningsmedel, bör temperaturen ligga mellan minst ca 70°C och återflödestem- peraturen. När en ren smälta användes, genomföres yeaktionen i outspädd form utan lösningsmedel och vid vilken som helst tem- peratur, vid vilken hydrazinföreningen och isobutylenkarbonatet föreligger i vätskeformigt tillstånd. Temperaturerna sträcker sig från den punkt vid vilken isobutylenkarbonatet och pipera- zinföreningen föreligger i vätskeformigt tillstånd och till ung. den punkt, vid vilken isobutylenkarbonatet eller piperazinföre- ningen kokar under återflöde eller sönderdelas.

Lämpliga polära eller ickepolära aprotiska lösningsmedel är acetonitríl, dimetylformamid, dietylformamid, dimetylacetamíd, difenyleter, bis-2-(metoxietyl)-eter, bensen, mono-, di- och trimetylbensen och liknande. Den tid som erfordras för åstadkom- _mande av mängdförhållandet 9:1 för den önskade karboxylatföre- ningen beror på det använda lösningsmedlets typ_och den till- lämpade temperaturen. I allmänhet måste man invänta termodyna- misk jämvikt. Det är därför vanligt att övervaka koncentrations- ökningen för den önskade karboxylatföreningen i förhållande till koncentrationen av strukturisomeren och avbryta reaktionen, när ingen ytterligare ökning uppträder.

Den ordníngsföljd, i vilken utgângsmaterialen blandas vid reaktionen utan lösningsmedel eller vid reaktionen med lösnings- medel, är utan betydelse. Båda utgångsmaterialen kan föreligga i reaktionskärlet innan detta upphettas eller också kan aminen upp- hettas till lämplig reaktionstemperatur, varpå ísobutylenkarbo- natet tillsättes.

För omvandling av bis-addukten av piperazin och isobutylen- karbonat till den önskade karboxylatföreningen kan vilken som helst blandning innehållande bis-addukten eller också den isole- rade bís-addukten själv kokas under återflöde i piperazin, medan man övervakar bildningen av karboxylatföreningen. I de fall där det föreligger en möjlighet till karbonatreaktion vid båda amin- grupperna på piperazinföreningen, kan vidare den konkurrerande bis-adduktbireaktionen minskas eller undvikas genom användning av piperazinföreningen i överskott. Det är vanlig praxis, att använda ett 2-3-molart ekvivalentöverskott.

Reaktionens fortskridande kan övervakas genom godtycklig sampling med vars hjälp man kan fastställa förhållandet mellan 10 15 20 25 50 35 40 _ 5 _ 7904313-9 karboxylatföreningens och strukturisomerens koncentrationer. Sä- lunda kan exempelvis mängdförhållandet mellan 2-metyl-2-hydroxi- propyl-karboxylatföreníngen och dess 1,1-dimetyl-Z-hydroxietyl- strukturisomer fastställas genom jämförelse mellan respektive NMR-absorptioner för gem-dimetylgrupperna. Annan teknik kan ock- så tillämpas för att fastställa mängdförhållandet mellan de båda isomererna, exempelvis-högtrycksvätskekromatografering, tunn- skiktskromatografering och gaskromatografering.

Man kan isolera den önskade karboxylatföreningen på vanligt sätt. Sålunda är det exempelvis tillräckligt att åstadkomma för- delning av reaktionsblandningen mellan en vattenhaltig och en or- ganisk fas, varvid den vattenhaltiga fasen, om så är lämpligt, surgöres, varpå man vidtar nödvändiga åtgärder för isolering av återstoden ur den valda fasen och omkristalliserar återstoden.

Ett annat sätt innefattar krístallisation av den önskade karbo- xylatföreningen direkt ur det opolära, aprotiska lösningsmedlet, som användes vid reaktionen.

Föreningarna som framställdes enligt förevarande uppfinning är substituerade kinazoliner med medicinsk användbarhet eller mel- lanprodukter, som omvandlas till mediciner på, såsom ovan påpe- kats, känt sätt. Genom förfarandet kan man framställa mellanpro- dukter eller produkter i höga utbyten med användning av prisbil- liga, ogíftiga utgângsmaterial och man behöver icke tillgripa fosgen.

I nedanstående Exempel 1 - 6 visas, att man genom förfaran- det enligt förevarande uppfinning kan uppnå den önskade 2-metyl- 2-hydroxipropyl-karboxylatföreningen i ett mängdförhållande av 9:1 jämfört med strukturisomeren. Genom NMR-analys visas, att en grov blandning av de båda isomererna bildas kinetiskt men allt- eftersom processen fortsätter bildas den önskade karboxylatföre- ningen termodynamiskt i oväntad mängd.

I följande exempel belyses uppfinningen men denna är givet- vis icke begränsad till det som âskâdliggöres i_exemplen utan om- fattar allt som faller inom de efterföljande kravens ram. De an- givna IR-spektroskopiska data har erhållits med en diffraktions- graderande spektrometer och angives i cm_1.NMR-data har erhållits med en spektrometer "Varian T-60" och angives i delta ppm. I all- mänhet är temperaturerna för de i exemplen beskrivna reaktionerna badtempcraturorna och okorrigorade. När ingen temperatur angivos, innebär detta, att ifrågavarande temperatur överensstämde med 10 15 20 25 30 35 40 _ 7 _ 7904315-9 rumstemperaturen, dvs. 15 - SOOC.

De i exemplen beskrivna reaktionernas fortskridande bestäm- des genom övervakning med NMR-spektroskopiering. Prov uttogs, kyl- des och mängdförhållandet mellan isomererna bestämdes. Alterna- tivt genomfördes reaktionen under en given tid, varpå reaktions- blandningen kyldes och analyserades genom NMR-spektroskopiering.

Exempel A: 2-(1-piperazinyl)-4-amino-6,7,8-trimetoxikinazolin Lill. En lösning av 28,1 g (32,6 mmol) vattenfri piperazin i 600 ml iso-amylalkohol kokades under återflöde i 96 timmar via en soxlet-extraktionsapparat beskickad med 8,78 g (32,6 mmol) Z-klor-4-amíno-6,7,8-trimetoxíkinazolin. Reaktíonsblandningen kondenserades i vakuum till en mörk återstod och fördelades där- efter mellan vatten och kloroform. Kloroformfasen torkades över Na2S04 och indunstades i vakuum till torrhet. Den gummiartade återstoden behandlades med en etanollösning av HCl och den ut- fällda hydrokloriden av rubrikföreningen (11) (med "rubrikföre- ningen" avses här och i fortsättningen den i rubriken till i- frågavarande avsnitt angivna föreningen) omkristalliserades i kloroform/metanol/isopropyleter; smältpunkt 256 - 239°C. Den fria basen av rubrikföreningen (11) erhölls ur hydrokloriden genom standardförfaranden och omkristalliserades i metanol/etylacetat.

Den så renade produkten hade en smältpunkt av 201 - ZOSOC.

Exemoel 1: Framställníng av 2-hydroxi-2-metylpropy1-piperazín- 1-karboxxlat il). “ Till 66,7 g (0,776 mol) under återflöde kokande piperazin sattes droppvis inom loppet av 10 minuter 30 g (0,258 mol] iso- butylen-karbonat. Blandningen kokades under återflöde i 45 minu- ter och fick därefter kallna till rumstemperaturen. Den resulte- rande tjocka oljan löstes i 110 ml metylenklorid och 6N-HC1 till- sattes i tillräcklig mängd för injustering av pH på 2,8, under det att temperaturen i den under omrörning hållna blandningen hölls under 10°C. Vattenfasen avskíldes, blandades med 400 ml kroroform och øN-Naofï tillsattes i tinrficklíg mängd för -Lnjus- tering av pH på 9,9, medan temperaturen i blandningen hölls un- der SOC. Den vattenhaltiga fasen extraherades på nytt med 300 ml kloroform, de kombinerade kloroformfaserna torkades över MgS04 och lösningsmedlet indunstades i vakuum. Återstoden renades ge- nom kristallisation i metyl-isobutylketon-hexaner och man erhöll 10 15 20 25 30 35 40 79n4s1sf9 - ß ~ 32,8 g (63%) av rubrikföreningen (1) i form av en vit, krísta]~ linsk, fast substans med en smältpunkt av 77 - 79°C; NMR (CDCl3) df1,23 (s, 6, gem-(CH3),,fp2,8 (m, 4, piperazínprotoner), Jr3,43 (m, 4, piperazinprotoner) och 0f3,93 ppm (s, Z, CH2l.

Exempel 2: Tídsstudium av omvandlingen av 1,1-dimetyl-2-hydroxi- etyl-piperazin-1-karboxylat (2) till 2~hydroxi-Z-mety1-propvl- piperazin-1-karboxylat (1).

Till 375 mg (4,36 mmol) piperazín med en temperatur av 120°C sattes 253,4 mg (2,18 mmol) isobutylenkarbonat. Blandningen hölls vid 12006 och prov uttogs periodískt, avkyldes och analyse- rades medelst NMR-spektroskopiering (CDCI3) för bestämning av närvaron och/eller mängden av (a) isobutylenkarbonat; (b) tertiär alkohol, förening (1); och (c) primär alkohol, förening (2). Den imed 2-minutersintervall genomförda analysen visade frånvaro av isobutylenkarbonatets gem-dímetylabsorption ( cf1,55 ppm), vilket innebär, att hela mängden isobutylenkarbonat reagerat. Det dyna- miska förhållandet mellan utbytet av den tertiära (1) och den primära (2) alkoholen som funktion av tiden uppskattades med hjälp av de relativa intensiteterna hos NMR-absorptionerna för den tertiära alkoholens gem-dimetylgrupper C Öp1,23 ppm) och den primära alkoholen ( 0f1,38 ppm). Dessa relationer var följande: Eid Cmin.) tertiär/primär alkohol 2 ca 50/50 15 73/27 so _ ss/12 45 'e 95/7 60 ' 96/4 Exempel 3: Framställning av 2-hydroxi-Z-metvlpropyl-4-cyanopiper- aiin-1¥karboxXlat (3).

Till 1,11 g (10 mmol) 1-cyanopiperazin med en temperatur av 150°C sattes 1,16 g (10 mmol) isobutylen-karbonat. Blandningen omrördes och helst vid 120°C i 20 timmar, varpå den fick kallna till rumstemperaturen. Rubrikföreningen (3) utkristallíserade, när reaktionsblandningen fick stå. Smältpunkt 90 - QZOC; NMR (CDC13) dp1,23 (s, 6, gem CH3),' Ü 3,58 (m, 4, píperazinprotoner) och dp3,95 ppm (s, 2, CHZJ; IR (ren) 3450, 3975, 2225 (CÉN) och 1700 Cm (C=01. 10 15 '20 25 30 35 40 7904313-9 Exempel 4: Framställning av 2-hydroxi-2-metylpropyl-4-(4-amino- 6,7,8-trimetoxi-2-kinazolin-2-yl)piperazin-1-karboxylat (4).

En under omrörning hällen blandning av 2,32 g (20 mmol) isobutylen-karbonat och 1,59 g (5 mmol) 2-(1-piperazinyl)-4-amino- 6,7,8-trimetoxi-kinazolin (11) upphettades vid 1800C i 5 timmar.

Sedan reaktionsblandningen kallnat, genomfördes fördelning mel- lan vatten och metylenklorid, den organiska fasen avskildes, tor- kades över MgSO4 och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Åter- stoden löstes i etylacetat och den resulterande lösningen kon- denserades till ringa volym och kyldes, varigenom rubrikföre- ningen (4) utkristalliserade. Dess identitet bekräftades genom jämförelse med autentískt material med avseende på IR- och NMR- spektra.

Exempel 5: Framställning av Z-hydroxi-2-metylpropyl-4-(4-amino- 6,7-dimetoxi-2-kinazolin-2-yl)piperazin-l-karboxylat (5).

En under omrörning hållen lösning av 580 mg (5 mmol) iso- butylenkarbonat och 54 mg (0,186 mmol) 1-(4-amino-6,7-dimetoxi- 2-kinazolínyl)piperazin upphettades vid 185°C i 18 timmar. Efter kylning till rumstemperaturen analyserades reaktionsblandningen genom HPLC-jämförelse med autentiskt material och befanns inne- hålla rubrikföreningen (5).

Exempel 6: Framställning av karboxylatförening (1) med använd- ning av ett opolärt; aprotiskt.reaktionslösningsmedel.

En blandning av 60,0 g (O,516 mol) isobutylenkarbonat, 133,0 g (1,519 mol) piperazin och 500 ml toluen kokades under återflöde under 22 timmar och kyldes därefter till rumstempera- turen, varpå píperazinen avskilde sig och avfiltrerades. Efter samdestillation vid atmosfärtrycket av en blandning av tillsatt överskottspiperazin och lösningsmedlet kyldes lösningen, vari- genom rubrikföreningen (1) utkristalliserade. Utbytet uppgick :111 84,0 g (som smältpunkt vs - 80%.

Exempel 7: Framställning av karboxylatföreningen (1) med använd- ning av vatten som reaktionslösningsmedel.

Till en lösning av 1,74 g (20 mmol) piperazín i 2,0 ml vat- ten sattes 0,58 g (S mmol) isobutylenkarbonat. Den så erhållna lösningen omrördes vid rumstemperaturen i 45 minuter, mättades med natriumkloríd och extraherades med 20 ml metylenkloríd. Den 10 15 20 25 30 _ 10 _ ,7904s1s-9 organiska fasen torkades över MgS04 0Ch rubrikförêníngefl (1) uï- kristallíserades genom tillsats av toluen. Utbyte 75%.

Exempel 8: till karboxylatföreningen (1) i DZQ.

Till en lösning av 1,74 mg (2 mmol) piperazín í 1 ml deute- riumoxid sattes 58 mg (0,5 mmol) isobutylenkarbonat. Blandningen analyserades periodiskt genom NMR-spektroskopiering i och för fastställande av närvaro och koncentration av (a) isobutylenkar- bonat; fb) tertiär alkohol, förening [1); (c) primär alkohol, förening (2); och (d) isobutylenglykol, hydrolysprodukten av isobutylenkarbonat. Det relativa överflödet av dessa föreningar i blandningen uppskattades med hjälp av NMR-absorptionernas för gem-dimetylgruppernas itensiteter. Resultaten av analysen liksom även NMR~förskjutningarna för gem-dimetylabsorptionen framgår av Tidsstudíum av omvandlingen av strukturisomeren (Z) nedanstående tabell: Tidünín) Förening (1) Förening (2) Isobutylenkarbonat Tsobutylenglykol ( J 1 ,Z3ppm) ( ff 1 ,38ppm) C rfl ,50nom) ((1 Jåšppnü 10 g 62,5 9 i 12,9 40,9 16,6 17 75,4 8,2 4,8 13,5 24 78,9 3,7 1,8 15,5 31 80,1 1,8 0,9 16,5 38 ~ 82,6 i 0,8 0,0 16,5 Exemgel 9:_Iidsstndinm“av_omvandlingen av strukturísomeren (2) ti_l_l_._1sal1:bs>_xylatf öreningeztlílalli. CííåOll- i Till en lösning av 1,74 mg (2 mmol) piperazin i 1 ml deute- rerad metylalkohol sattes 58 mg (0,5 mmol) isobutylenkarbonat.

Blandningen analyserades periodiskt på sätt som angives i Exem- pel 8. Analysresultaten framgår av följande tabell. 10 15 20 30 35 40 _ 11 _ 7904313-9 Tid(tim] Förening (1) Förening (2) Isobutylenkarbonat ( 0,25 2,1 "22,1 54,7 0,75 34,4 35,0 30,6 1,33 39,8 40,0 20,2 1,33 45,0 42,0 15,0 17,17 68,9 28,6 2,4 24,25 74,8 25,6 1,6 41,67 82,9 15,5 1,5 65,50 92,1 7,9 0,0 100,00 96,5 3,5 0,0 Exempel 101 Eramstššallníng av,karboacylatfiíreningen.(ll, med an,- tändning. »av s_acre.t_oni_t1:_i l. som rreaktisonslösningsmedel- En lösning av 1,74 mg (2 mmol) piperazin i 1 ml acetonitril hölls vid 70°C och försattes med 58 mg (0,5 mmol) isobutylen- karbonat. Den så erhållna lösningen omrördes vid ovannämnda tem- peratur i 150 timmar, varpå lösníngsmedlet avlägsnades i vakuum. Återstoden analyserades genom NMR-spektroskopiering på sätt som angives i Exempel 3. Enligt analysen hade isobutylenkarbonatet fullständigt reagerat och föreningarna (1) och (Z) förelåg i mol- förhållandet 9S:5.

Exemgel 11: Demonstration av att man vid användning av polära_och °æ2lër§.l,.e1=r°riSka lösninssßmadelamåste. tillämpa, iörhöjcl .tempera- tur, åšír..,..f.ram$täl.lning. skarboxylsatsfiöreninrgeli (_11.

Till en lösning av 1,74 g (0,02 mol) piperazin i 20 ml ace- tonitril sattes 0,58 g (0,005 mol) isobutylenkarbonat. Den så er- hållna lösningen omrördes vid rumstemperaturen i 168 timmar, var- på lösningsmedlet avlägsnades i vakuum. Återstoden analyserades medelst NMR~spektroskopiering (CDCl3) på sätt som angíves i Exem- pel 3. Enligt analysen förelåg strukturisomeren (2) och karboxy- latföreningen (1) í ett molförhâllande av 3:1 men inget isobuty- lenkarbonat var för handen. Blandningen löstes därefter i 20 ml vatten och lösningen omrördes i 30 minuter, varigenom man erhöll föreningarna (1) och (2) i förhållandet 9:1. Lösningen mättades gdärefter med natríumklorid och extraherades med 20 ml metylen- klorid. Den organiska fasen avskildes, torkades över MgS04 och rubríkföreningen (1) utkrístalliserades genom tillsats av toluen.

Utbyte 75%. 7904313-9 -12 -.

Exemgel 12: Framsçällning av karboxylatföreningen (1)_ur bis-2- hYêIOXi: kmßtyfllprflprlfleiPeriazin-1 A-dikarbwoflats och Piperazin, Till 1,72 g (20 mmol) under återflöde kokande piperazín sat- tes 0,636 g (2 mmol) bis-2-hydroxi-Z-metylpropyl-piperazin-1,4- dikarboxylat. Blandningen kokades under återflöde i 45 minuter och fick därefter kallna till rumstemperaturen. Den så erhållna fasta substansen analyserades genom GC-jämförelse med autentískt material och befanns innehålla 375 mg (92,8%) av rubríkföreningen (1), som utvanns på sätt som angives i Exempel 1.

Claims (2)

7904313-9 PATENTKRAV l. Sätt att framställa en 4-substituerad 2-metyl-2~hydroxi- propyl-piperazin-l-karboxylatförening med struktur- formeln R-N "*-________.¿/// N~COOCH2C(CH3)2OH där R är en väteatom, en cyanogruppf 4-amino-6,7,8-tri- metoxikinazolin-2-yl eller 4-amino-6,7-dimetoxikinazo- lin-2-yl, k ä n n e t eïc k n a t av att en piperazin- förening med strukturformeln / \ R-Na /,N~H omsättes med isobutylenkarbonat i eller utan lösnings- medel, till dess att termodynamisk jämvikt har uppnåtts, varvid 2-metyl-2-hydroxipropyl-karboxylatföreningen och den motsvarande 4-substituerade l,l-dimetyl-2-hyd- roxietyl-piperazin-l-karboxylatstrukturisomeren bildats i ett mängdförhållande av minst ung. 9:1, varvid reaktionen utan lösningsmedel genomföras som en ren smälta, reaktionen i ett polärt, protiskt lösningsmedel genomföras vid en temperatur mellan rums- och återflödes- temperaturen, och reaktionen i ett polärt eller opolärt, aprotiskt lösningsmedel genomföras vid en temperatur mellan 70°C och återflödestemperaturen. Sätt enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen genomföres i ett polärt, protiskt lösnings- medel valt bland följande, nämligen vatten, metanol och etanol. 7904515-9 lä' Sätt enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen genomföras i ett polärt eller opolärt, aprotiskt lösningsmedel valt bland följande, nämligen acetonitril, dimetylformamid, dietylformamid, dimetylacet- amid, difenyleter, bis(2-metoxietyl)eter, bensen och mono-, di- och trimetylbensen. Sätt enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att den för framställning avsedda 2-metyl-2-hydroxipropyl- karboxylatföreningen är 2-metyl-2-hydroxipropyl- piperazin-

1. l-karboxylat. Sätt enligt krav 4, Vk ä n n e t e cnk n a t av att

2. -3 molekvivalenter av piperazin användes per molekvi- valent isobutylenkarbonat. Sätt enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t av att , man isolerar 2-metyl-2-hydroxipropyl-piperazin-l-kar- boxylatet i ren form genom att kristallisera det direkt i reaktionsblandningen innehållande ett polärt eller opolärt, aprotiskt lösningsmedel. Sätt enligt krav l, k ä n n e t e c k n'a t av att den för framställning avsedda 2-metyl-2-hydroxipropyl- karboxylatföreningen är 2-metyl~2-hydroxipropyl-4-(4- amino-6,7,8-trimetoxikinazolin-2-yl)-piperazin-l-kar- boxylat.