DK164501B - Fremgangsmaade til fremstilling af nizatidin og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af nizatidin og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK164501B DK164501B DK051984A DK51984A DK164501B DK 164501 B DK164501 B DK 164501B DK 051984 A DK051984 A DK 051984A DK 51984 A DK51984 A DK 51984A DK 164501 B DK164501 B DK 164501B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- procedure
- product
- nizatidine
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Credit Cards Or The Like (AREA)
Description
DK 164501 B
Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til syntese af nizatidin, som er en vigtig og relativ ny H2-receptor-antagonist, der primært finder anvendelse ved behandling af mavesår. Opfindelsen angår også 5 et hidtil ukendt mellemprodukt til brug ved fremgangsmåden. Nizatidin, som er N-methyl-N'-[2-(2-dimethylamino-methylthiazol-4-ylmethylthio )ethyl ] -2-nitro-l, 1-ethendi-amin, har strukturformlen nmoz 10 ·===·—ChsSCHaCHsNHC^ k L Λιηοη3 \/ irl2N(CH3) 2 15 og er beskrevet i US patentskrift nr. 4 382 090.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter et isothiourinstof-derivat med formlen 20 SCHs «- r -=·—CHgSC.H2CH2NHcf I5 4I wts \2/ <I> CHbK(CKi) 25 med nitromethan. 1 nærværende beskrivelse er alle temperaturer angivet i °C.
30
Som anført kan mellemproduktet med formel I anvendes til fremstilling af nizatidin, idet mellemproduktet omsættes med nitromethan. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i en sekundær alkanol, såsom 2-butanol eller isopropanol.
35 Andre opløsningsmidler, som kan anvendes, men som fører til mindre udbytter, omfatter nitriler, såsom acetonitril og propionitril, estere, såsom ethylacetat eller butyl- 2
DK 164501 B
acetat, og primære alkoholer, såsom ethanol og butanol.
Det er muligt at gennemføre reaktionen med nitromethan uden at tilsætte noget opløsningsmiddel, men man fore-5 trækker at anvende et opløsningsmiddel. Det har vist sig mest fordelagtigt at anvende omtrent lige store vægtmængder af opløsningsmidlet og at nitromethan, og det har vist sig fordelagtigt at anvende et betydeligt overskud af nitromethan, nærmere bestemt mindst omkring 5 mol pr.
10 mol af isothiourinstoffet. Om ønsket kan man anvende ekstremt store overskud, af størrelsesordenen fra omkring 10 til omkring 25 mol nitromethan eller derover, uden at dette medfører nogen vanskeligheder.
15 Det er ønskeligt at gennemføre reaktionen med nitromethan ved en forhøjet temperatur af størrelsesordenen ca. 50-150 °C, og en temperatur på omkring 100 °C har vist sig at være særlig bekvem. Reaktionen forløber ikke specielt hurtigt, heller ikke ved forhøjede temperaturer, og en 20 reaktionstid på adskillige timer er således nødvendig. Perioder på omkring 12-24 timer har vist sig at være passende. Det er klart, at højere temperaturer sædvanligvis tillader processen at forløbe med en højere hastighed, og at processen, om ønsket, kan gennemføres under tryk, 25 hvilket gør det muligt at anvende højere temperaturer.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler, hvoraf eksemplerne 1-8 illustrerer fremstillingen af udgangsmaterialet, medens eksempel 9 illustrerer frem-30 stillingen af slutproduktet.
35
DK 164501 B
3 EKSEMPEL 1 N-methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof 5 2 g 2-dimethylarninomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthia-zol, 25 ml denatureret ethanol, 0,72 ml koncentreret saltsyre og 1,16 g af dimethylesteren af methylcarbonimi-dodithiosyre blev sat til en kolbe og opvarmet under til-10 bagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen blev derefter inddampet til en olieagtig rest under vacuum, og denne rest blev optaget i 25 ml vand og ekstraheret med 2 gange 15 ml diethylether. Den vandige fase blev afkølet, og der tilsattes 3 ml 50% vandigt natriumhydroxid. Den vandige 15 opløsning blev derefter ekstraheret med 2 gange 20 ml diethylether, og ekstrakten blev inddampet til tørhed under vacuum til opnåelse af 2,0 g råprodukt, der blev identificeret ved sit massespektrum, som viste en molekularion med massen 318, og ved sit kernemagnetiske resonansspek-20 trum, 'H (CDC13): 7,07 (s, IH), 3,87 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,75 (m, 2H) og 2,33 (s, 9H).
EKSEMPEL 2 25 N-methyl-S-methyl-N1-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4- ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof g af oxalatsaltet af 2-dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl Jthiome thyl thiazol blev opløst i 10 ml denatureret 30 ethanol og 4,8 ml af en 1 N natriumhydroxidopløsning. Til blandingen sattes 0,36 g af dimethylesteren af methylcar-bonimidodithiosyre, og reaktionsblandingen omrørtes under tilbagesvaling i 16 timer. Derefter blev blandingen inddampet under vacuum, og inddampningsresten blev optaget i 35 12 ml vand og 1,5 ml 50% vandfrit natriumhydroxid. Opløs ningen blev ekstraheret 2 gange med 25 ml diethylether, og de organiske faser blev kombineret, tørret over kali- 4
DK 164501 B
umcarbonat og inddampet under vacuum til opnåelse af 0,65 g af det ønskede produkt i rå form. Produktet viste sig ved NMR-analyse at være identisk med produktet fra eksempel 1.
5 EKSEMPEL 3 N-methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof 10
Til en kolbe forsynet med en svaler, en omrører og et termometer sattes 20 g af dioxalatsaltet af 2-dimethyl-aminoethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthiazol og 50 ml vand. Opløsningens pH blev indstillet til 6,1 ved tilsæt-15 ning af 52 ml 2 N vandigt kaliumhydroxid, og der tilsattes 7,5 g af dimethylesteren af methylcarbonimidodithio-syre. Blandingen blev omrørt ved 75 °C i 3 timer, hvorefter den blev afkølet til omgivelsestemperatur. Dens pH-værdi blev indstillet til 6,5 ved tilsætning af 3,2 ml 2 20 N vandigt kaliumhydroxid, hvorefter der tilsattes 100 ml dichlormethan under voldsom omrystning. På ny indstilledes pH til 6,5 ved hjælp af 1 ml 2 N vandigt kaliumhydroxid, hvorefter den organiske fase blev skilt fra og borthældt. Den vandige fase blev blandet med yderligere 25 100 ml dichlormethan, og pH blev indstillet til 13 ved tilsætning af 55 ml 2 N vandigt kaliumhydroxid.
Den organiske fase blev frasepareret, tørret over kalium-carbonat og inddampet under vacuum til opnåelse af 13,1 g 30 produkt, der ved NMR-analyse viste sig at være i det væsentlige identisk med produktet fra eksempel 1. Ved analyse ved højtryksvæskechromatografi viste produktets renhed sig at være 94,6%.
35
DK 164501 B
EKSEMPEL 4 5 N-methyl-S-methyl-N’-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof 5 10 g 2-dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethyl-thiazol blev opløst i 100 ml isopropanol, og der tilsattes 2,8 g methansulfonsyre efterfulgt af 6,5 g af dime-thylesteren af methylcarbonimidodithiosyre. Blandingen 10 blev omrørt under tilbagesvaling i 16 timer, hvorefter den blev inddampet under vacuum til opnåelse af en rest, der blev optaget i 100 ml vand. Opløsningen blev ekstraheret 2 gange med 25 ml dichlormethan, og den vandige fase blev afkølet. Der tilsattes 50 ml dichlormethan og 15 15 ml 50% vandigt natriumhydroxid. Faserne blev separeret, og opløsningen blev på ny ekstraheret med 50 ml dichlormethan. De organiske faser blev kombineret, tørret over kaliumcarbonat og inddampet under vacuum til opnåelse af 10,3 g produkt, der i det væsentlige var identisk med 20 produktet fra eksempel 1, og hvis renhed var HPLC-analyse viste sig at være 96,7%.
EKSEMPEL 5 25 N-methyl-S-methyl-Nr - [2- (2-dimethylaminomethylthiazol-4- ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof 2 g 2-dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthia-zol og 1,49 g af dimethylesteren af methylcarbonimidodi-30 thiosyre-hydrochlorid blev omrørt i 20 ml isopropanol under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen blev derefter inddampet under vacuum, og resten blev opløst i 20 ml vand, ekstraheret med dichlormethan og oparbejdet som beskrevet i eksempel 4 til opnåelse af 2,5 g produkt, der 35 ved HPLC-analyse viste sig at have en renhed på 95,7%. Produktet blev ved NMR-analyse identificeret som værende i det væsentlige identisk med produktet fra eksempel 1.
DK 164501 B
EKSEMPEL 6 6 N-methyl-S-methyl-N' - [2- (2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof 5
En opløsning af 1,1 g 2-dimethylaminomethyl-4-(2-amino-ethyl)thiomethylthiazol i 9 ml vand blev gjort sur til pH
5,9 med 0,65 g oxalsyre-dihydrat, og der tilsattes 0,7 g af dimethylesteren af methylcarbonimidodithiosyre. Blan-10 dingen blev omrørt ved 75 °C natten over, hvorefter den blev afkølet. Dens pH blev indstillet til 6,5 ved tilsætning af 2 N vandigt kaliumhydroxid, hvorefter der ekstra-heredes med 12 ml dichlormethan. Den vandige fase blev oparbejdet som beskrevet i eksempel 4 til opnåelse af 1,4 15 g produkt, som ved HPLC-analyse viste en renhed på 95,2%, og som ved NMR-analyse viste sig at være i det væsentlige identisk med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 7 20 N-methyl-S-methyl-N1 - [2- (2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof
Processen fra eksempel 6 blev gentaget med den undtagelse 25 at blandingen til at begynde med blev gjort sur ved tilsætning af 0,6 ml iseddikesyre. Der opnåedes 1,3 g af det ønskede produkt, som ved HPLC-analyse viste sig at have en renhed på 93,1%, og som i det væsentlige var identisk med produktet fra eksempel 1, hvilket blev vist ved NMR-30 analyse.
35 N-methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4- ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof 5
DK 164501 B
EKSEMPEL 8 7
Til en kolbe sattes 10 g 2-dimethylaminomethyl-4-(2-ami-noethyl)thiomethylthiazol, 14,5 ml vand, 73,5 ml 1 N saltsyre og 6,4 g af dimethylesteren af methylcarbon-imidodithiosyre. Blandingen blev omrørt ved 75 °C under 10 en svaler i 6 timer, hvorefter den blev afkølet til omgivelsestemperatur. Blandingen blev oparbejdet som beskrevet i eksempel 4 ovenfor, hvilket gav 11,3 g af produktet, som ved HPLC-analyse viste at have en renhed på 93,7%, og som ved NMR-analyse viste sig at være i det væ-15 sentlige identisk med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 9 N-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylnethyl-20 thio)ethyl]-2-nitro-l,l-ethendiamin 9 g N-methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthia-zol-4-ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof blev omrørt i 45 minutter nitromethan og 45 ml 2-butanol i et bad ved 95 25 °C i 20 timer. Reaktionsblandingen blev derefter inddampet til tørhed på et varmt vandbad under vacuum, og ind-darapningsresten blev opløst i 50 ml ethylacetat og omrørt ved omgivelsestemperatur. Herved udkrystalliserede et fast stof, og blandingen blev afkølet i et isbad i 30 mi-30 nutter. Derefter blev blandingen filtreret, og de faste bestanddele blev vasket med kold ethylacetat og tørret i luft til opnåelse af 6,5 g af det ønskede produkt i rå form. Ved højtryksvæskechromatografi (HPLC) viste produktet sig at være 88,6% rent at indeholde 6% urenheder. 6 g 35 af det rå produkt blev opløst i 50 ml varm denatureret ethanol, og opløsningen blev omrørt, mens den afkølede til stuetemperatur. Krystallerne blev opsamlet ved fil-
DK 164501 B
8 trering, vasket med denatureret ethanol og lufttørret natten over til opnåelse af 4,61 g renset nizatidin, der havde et smeltepunkt på 134-136 °C, og som ved HPLC viste sig at være 96,7% rent.
5 10 15 20 25 30 35
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af nizatidin [N-methyl-5 N' - [ 2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio) -eth yl] -2-nitro-l,1-ethendiamin] med formlen /BN'Oa 10 ΓΤ“”“""ν» V AhlsNiCHa) 15 kendetegnet ved, at man omsætter et isothio-urinstof-mellemprodukt med formlen SCHa •===f—CHsSCHsCHaNHC^ O ^ (I) 20 CH?.N (CHs) 2 med nitromethan.
2. Isothiourinstof-derivat til brug ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen SCHa .===«-CHsSCHeCH2NHcC 30 i = % ^ (I) \/ ;!:ksn(chj)2 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46429683A | 1983-02-07 | 1983-02-07 | |
| US46429683 | 1983-02-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK51984D0 DK51984D0 (da) | 1984-02-06 |
| DK51984A DK51984A (da) | 1984-08-08 |
| DK164501B true DK164501B (da) | 1992-07-06 |
| DK164501C DK164501C (da) | 1992-11-23 |
Family
ID=23843341
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK051984A DK164501C (da) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af nizatidin og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| DK021292A DK164906C (da) | 1983-02-07 | 1992-02-19 | Isothiourinstof-derivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK021292A DK164906C (da) | 1983-02-07 | 1992-02-19 | Isothiourinstof-derivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0116452B1 (da) |
| JP (1) | JPS59152378A (da) |
| KR (1) | KR860000767B1 (da) |
| AT (1) | ATE84530T1 (da) |
| AU (1) | AU559639B2 (da) |
| BG (1) | BG45216A3 (da) |
| CA (1) | CA1221369A (da) |
| CS (1) | CS240994B2 (da) |
| DD (1) | DD216459A5 (da) |
| DE (1) | DE3486032T2 (da) |
| DK (2) | DK164501C (da) |
| EG (1) | EG17702A (da) |
| ES (1) | ES8601941A1 (da) |
| FI (1) | FI840474A (da) |
| GB (1) | GB2134521B (da) |
| GR (1) | GR81755B (da) |
| HU (2) | HU190527B (da) |
| IE (1) | IE56763B1 (da) |
| IL (1) | IL70880A (da) |
| NZ (1) | NZ207046A (da) |
| PH (1) | PH19941A (da) |
| PL (1) | PL138793B1 (da) |
| PT (1) | PT78063A (da) |
| RO (1) | RO87706A (da) |
| SU (1) | SU1303028A3 (da) |
| UA (1) | UA6020A1 (da) |
| ZA (1) | ZA84869B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1277325C (en) * | 1985-12-18 | 1990-12-04 | Bruce A. Slomski | Synthesis of nizatidine |
| ES2038922B1 (es) * | 1991-12-30 | 1994-04-16 | Fermentaciones Y Sintesis Espa | Procedimiento para la obtencion de nizatidina. |
| US5470865A (en) * | 1994-08-30 | 1995-11-28 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200578A (en) * | 1978-12-18 | 1980-04-29 | Bristol-Myers Company | Thiazole derivatives |
| US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
-
1984
- 1984-02-06 FI FI840474A patent/FI840474A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-02-06 GR GR73715A patent/GR81755B/el unknown
- 1984-02-06 BG BG064154A patent/BG45216A3/xx unknown
- 1984-02-06 DD DD84259880A patent/DD216459A5/de unknown
- 1984-02-06 ZA ZA84869A patent/ZA84869B/xx unknown
- 1984-02-06 EP EP84300720A patent/EP0116452B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-06 CS CS84812A patent/CS240994B2/cs unknown
- 1984-02-06 UA UA3700902A patent/UA6020A1/uk unknown
- 1984-02-06 HU HU84477A patent/HU190527B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 HU HU86873A patent/HU194198B/hu unknown
- 1984-02-06 GB GB08403109A patent/GB2134521B/en not_active Expired
- 1984-02-06 RO RO84113523A patent/RO87706A/ro unknown
- 1984-02-06 IL IL70880A patent/IL70880A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 ES ES529492A patent/ES8601941A1/es not_active Expired
- 1984-02-06 PT PT78063A patent/PT78063A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 PH PH30202A patent/PH19941A/en unknown
- 1984-02-06 IE IE274/84A patent/IE56763B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CA CA000446798A patent/CA1221369A/en not_active Expired
- 1984-02-06 SU SU843700902A patent/SU1303028A3/ru active
- 1984-02-06 AU AU24215/84A patent/AU559639B2/en not_active Ceased
- 1984-02-06 DK DK051984A patent/DK164501C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 AT AT84300720T patent/ATE84530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 DE DE8484300720T patent/DE3486032T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-07 PL PL1984246097A patent/PL138793B1/pl unknown
- 1984-02-07 NZ NZ207046A patent/NZ207046A/en unknown
- 1984-02-07 KR KR1019840000567A patent/KR860000767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 JP JP59021529A patent/JPS59152378A/ja active Granted
- 1984-02-07 EG EG92/84A patent/EG17702A/xx active
-
1992
- 1992-02-19 DK DK021292A patent/DK164906C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9340518B2 (en) | Process for the preparation of (2Z,5Z)-5-(3-chloro-4-((R)-2,3-dihydroxypropdxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process | |
| EP3218351B1 (en) | A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377 | |
| KR102266680B1 (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
| EP2590943A1 (en) | Process and intermediates for preparation of an active ingredient | |
| SU448639A3 (ru) | Способ получени аминоспиртовых производных о-транс-оксикоричной кислоты | |
| CN112592384A (zh) | 一种立他司特杂质及其制备方法和去除方法 | |
| DK164501B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af nizatidin og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden | |
| AU2020406455B2 (en) | Efficient process for making 6-carboxy benzoxazole derivatives | |
| KR840002007B1 (ko) | 푸란유도체의 제조방법 | |
| JPH0346460B2 (da) | ||
| JPH06199759A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| US20040138232A1 (en) | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity | |
| JPS63502903A (ja) | 治療学的抗潰瘍活性を有する化合物の合成方法 | |
| US20110071302A1 (en) | Process for preparing intermediate compound for synthesizing an antiulcerant | |
| KR20200088570A (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
| US4587344A (en) | Isothiourea synthesis process | |
| US4468518A (en) | Imidazole guanidine compounds and method of making same | |
| RU2810493C1 (ru) | Эффективный процесс получения производных 6-карбоксибензоксазола | |
| SU922108A1 (ru) | Способ получени производных 6-метил-8 @ -гидразинометилэрголина или их солей | |
| JP2974791B2 (ja) | カルボキシイミダミド誘導体 | |
| SU346869A1 (da) | ||
| KR20210141616A (ko) | 케노데옥시콜산 유도체의 제조 방법 | |
| SK23199A3 (en) | Process for the preparation of nizatidine | |
| KR810000234B1 (ko) | 벤조 아제핀계 유도체의 제조방법 | |
| JPS6259106B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |