DK164906B - Isothiourinstof-derivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Isothiourinstof-derivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK164906B DK164906B DK021292A DK21292A DK164906B DK 164906 B DK164906 B DK 164906B DK 021292 A DK021292 A DK 021292A DK 21292 A DK21292 A DK 21292A DK 164906 B DK164906 B DK 164906B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- product
- aqueous
- isothiourea
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Credit Cards Or The Like (AREA)
Description
DK 164906 B
i
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt iso-thiourinstof-derivat med formlen SCHs ?====f—CH2 SCH2CH2N h'C^ 5 Is 4. Vh, S.J 3ιΊ \a/ U) CHaNiCHa) 2 10 og en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant derivat. Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en methylthioethylamin med formlen f— »—CH2SCH3CH2NH2 15 i Λ
a.i »-J
* (!:H2N(CH3) 2 20 med dimethylesteren af en methylcarbonimidodithiosyre med formlen h3cn=c(sch3)2 25 i nærværelse af mindst ca. 1 mol af en syre for hvert mol af thiazolen.
Det omhandlede isothiourinstof-derivat med formlen (I) kan anvendes til fremstilling af nizatidin, som er N- 30 methyl-N’ -[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethyl- thio)ethyl]-2-nitro-l,1-ethendiamin med strukturformlen yCHNOs SCHaCHsNHC^ i i, NHCHa
V
35 I
CH2N(CH3) 2 og som er beskrevet i USA patentskrift nr. 4 382 090.
2
DK 164906 B
Nizatidin er en vigtig og relativ ny H^-receptor-antagonist, der primært finder anvendelse ved behandling af mavesår.
5 Fremstillingen af nizatidin foregår ved at omsætte det omhandlede isothiourinstof-derivat med formlen (I) med nitromethan. Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i en sekundær alkanol, såsom 2-butanol eller isopropanol.
Andre opløsningsmidler, som kan anvendes, men som fører 10 til mindre udbytter, omfatter nitriler, såsom acetonitril og propionitril, estere, såsom ethylacetat eller butyl-acetat, og primære alkoholer, såsom ethanol og butanol. Fremgangsmåden er beskrevet i detaljer i dansk patentansøgning nr. 0519/84, som er stamansøgning til nærværende 15 ansøgning.
Udgangsmaterialerne, som kan benyttes til fremstilling af det omhandlede isothiourinstof-derivat med formlen (I), er i sig selv kendte forbindelser. Således er thiazolen 20 beskrevet i britisk patentskrift nr. 2 067 987, og di-thiosyreesteren er beskrevet af Ainley et al. i J. Chem.
Soc. 147-52 (1944). Det er ikke nødvendigt at rense udgangsmaterialerne .
25 Fremstillingen af isothiourinstof-derivatet sker for trinsvis i vand, i en alkanol, såsom ethanol eller isopropanol, eller i en vandig alkanol. Det er muligt at anvende alkoholer med højere molekylvægte, såsom 2-butanol, men disse fører til ringere udbytter og et mindre rent 30 produkt. Om nødvendigt kan man anvende andre opløsningsmidler end alkanoler, eksempelvis estere, halogenerede alkaner, ethere og aromatiske forbindelser, men sådanne opløsningsmidler foretrækkes ikke på nogen måde.
35 Reaktionen gennemføres i nærværelse af mindst ca. 1 mol af en syre. Såvel mineralsyrer som organiske syrer er anvendelige, og syren kan tilsættes som sådan eller i form 3
DK 164906 B
af et syreadditionssalt af en af reaktanterne. De efterfølgende eksempler viser anvendelsen af forskellige syrer, herunder stærke syrer, såsom saltsyre og methansul-fonsyre, såvel som relativt svage syrer, såsom oxalsyre.
5 Enhver organisk eller uorganisk syre, der viser sig at være praktisk, kan anvendes under de givne omstændigheder, såsom eddikesyre, smørsyre, benzoesyre, hydrogenbro-midsyre, phosphorsyre, salpetersyre, svovlsyre, maleinsy-re og lignende.
10 Når man anvender et vandigt eller vandigt-alkanolisk reaktionsmedium, foretrækkes det i særdeleshed at indstille mediets pH-værdi til omkring 5-7. Ved at gøre dette forbedrer man både renheden og udbyttet af produktet.
15 I afhængighed af arten af den syre, som benyttes i blandingen, kan det være nødvendigt at tilsætte en vis mængde base for at opnå den ønskede pH-værdi. Identiteten af basen er ikke vigtig, så længe man blot husker at tage opløselighederne under de givne omstændigheder i betragt-20 ning.
Man kan anvende baser, såsom hydroxider, carbonater og bicarbonater af kalium, lithium og natrium, tertiære aminer, herunder pyridin, triethylamin og triethanolamin, og 25 lignende forbindelser, som er bekvemme under de givne omstændigheder. Syre/base-balancen er mindre vigtig, når der anvendes en ikke-vandholdig reaktionsblanding.
Det foretrækkes at anvende vand som opløsningsmiddel for 30 reaktionen. De nedenfor anførte eksempler viser anvendel sen af såvel vandige reaktionsblandinger som blandinger baseret på alkoholer, og eksemplerne viser også anvendelsen af både fortyndede vandige syrer og relativt koncentrerede syrer.
Reaktionen finder sted ved moderat forhøjede temperaturer i løbet af et passende tidsrum. Temperaturer i området 35 4
DK 164906 B
fra omkring 50 til omkring 125 °C har vist sig at være passende. Det er særligt bekvemt, således som det er sædvanligt inden for den organiske kemi, at arbejde ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur ved omgi-5 velsestryk, men der er ikke noget til hinder for, at man arbejder under tryk med henblik på at hæve blandingens kogepunkt. Særligt fordelagtige arbejdstemperaturer findes i området fra omkring 75 til omkring 100 °C. Reaktionstider på mellem nogle få timer og en dag er passen-10 de. Som det fremgår af de nedenfor anførte eksempler, opnår man fremragende produktudbytter, når man anvender reaktionstider af størrelsesordenen omkring 3-8 timer.
En kemiker ville forvente, at de forbindelser, der anven-15 des som udgangsmaterialer ved den omhandlede fremgangsmåde, besidder en ubehagelig lugt, og dette er faktisk også tilfældet. Man bør håndtere mellemprodukterne og gennemføre processen i et apparatur, som i det væsentlige er gastæt, for at undgå at forurene omgivelserne med il-20 delugtende dampe, og spildprodukterne fra processen må bortskaffes på passende måde.
Produktet opnået ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan bekvemt isoleres med god renhed på konventionel måde, 25 hvilket fremgår af de efterfølgende eksempler. F.eks. kan man neutralisere blandingen og ekstrahere den med et or ganisk opløsningsmiddel, og man kan isolere produktet fra den vandige fase ved at gøre denne stærkt basisk og ekstrahere den med et passende organisk opløsningsmiddel, i 30 særdeleshed dichlormethan.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler 1-8. Eksempel 9 illustrerer fremstillingen af nizatidin ved hjælp af isothiourinstof-de-35 rivatet ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1 5
DK 164906 B
N-methyl-S-methyl-N1 - [2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof 5 2 g 2-dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl )thiomethylthia-zol, 25 ral denatureret ethanol, 0,72 ml koncentreret saltsyre og 1,16 g af dimethylesteren af methylcarbonimi-dodithiosyre blev sat til en kolbe og opvarmet under til-10 bagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen blev derefter inddampet til en olieagtig rest under vacuum, og denne rest blev optaget i 25 ml vand og ekstraheret med 2 gange 15 ml diethylether. Den vandige fase blev afkølet, og der tilsattes 3 ml 50% vandigt natriumhydroxid. Den vandige 15 opløsning blev derefter ekstraheret med 2 gange 20 ml diethylether, og ekstrakten blev inddampet til tørhed under vacuum til opnåelse af 2,0 g råprodukt, der blev identificeret ved sit massespektrum, som viste en molekularion med massen 318, og ved sit kernemagnetiske resonansspek-20 trum, Ή (CDClg): 7,07 (s, IH), 3,87 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,75 (m, 2H) og 2,33 (s, 9H).
EKSEMPEL 2 25 N-methyl-S-methyl-N1 - [2- (2-dimethylaminomethylthiazol-4- ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof g af oxalatsaltet af 2-dimethylaminomethyl-4-(2-amino-ethyl)thiomethylthiazol blev opløst i 10 ml denatureret 30 ethanol og 4,8 ml af en 1 N natriumhydroxidopløsning. Til blandingen sattes 0,36 g af dimethylesteren af methylcar-bonimidodithiosyre, og reaktionsblandingen omrørtes under tilbagesvaling i 16 timer. Derefter blev blandingen inddampet under vacuum, og inddampningsresten blev optaget i 35 12 ml vand og 1,5 ml 50% vandfrit natriumhydroxid. Opløs ningen blev ekstraheret 2 gange med 25 ml diethylether, og de organiske faser blev kombineret, tørret over kali- 6
DK 164906 B
umcarbonat og inddampet under vacuum til opnåelse af 0,65 g af det ønskede produkt i rå form. Produktet viste sig ved NMR-analyse at være identisk med produktet fra eksempel 1.
5 EKSEMPEL 3 N-methyl-S-methyl-N1-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio) ethyl]isothiourinstof 10
Til en kolbe forsynet med en svaler, en omrører og et termometer sattes 20 g af dioxalatsaltet af 2-dimethyl-aminoethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethylthiazol og 50 ml vand. Opløsningens pH blev indstillet til 6,1 ved tilsæt-15 ning af 52 ml 2 N vandigt kaliumhydroxid, og der tilsattes 7,5 g af dimethylesteren af methylcarbonimidodithio-syre. Blandingen blev omrørt ved 75 °C i 3 timer, hvorefter den blev afkølet til omgivelsestemperatur. Dens pH-værdi blev indstillet til 6,5 ved tilsætning af 3,2 ml 2 20 N vandigt kaliumhydroxid, hvorefter der tilsattes 100 ml dichlormethan under voldsom omrystning. På ny indstilledes pH til 6,5 ved hjælp af 1 ml 2 N vandigt kaliumhydroxid, hvorefter den organiske fase blev skilt fra og borthældt. Den vandige fase blev blandet med yderligere 25 100 ml dichlormethan, og pH blev indstillet til 13 ved tilsætning af 55 ml 2 N vandigt kaliumhydroxid.
Den organiske fase blev frasepareret, tørret over kalium-carbonat og inddampet under vacuum til opnåelse af 13,1 g 30 produkt, der ved NMR-analyse viste sig at være i det væsentlige identisk med produktet fra eksempel 1. Ved analyse ved højtryksvæskechromatografi viste produktets renhed sig at være 94,6%.
35 N-methyl-S-methyl-N'-[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4- ylmethylthio) ethyl]isothiourinstof
DK 164906B
7 EKSEMPEL 4 5 10 g 2-dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethyl)thiomethyl-thiazol blev opløst i 100 ml isopropanol, og der tilsattes 2,8 g methansulfonsyre efterfulgt af 6,5 g af di-methylesteren af methylcarbonimidodithiosyre. Blandingen 10 blev omrørt under tilbagesvaling i 16 timer, hvorefter den blev inddampet under vacuum til opnåelse af en rest, der blev optaget i 100 ml vand. Opløsningen blev ekstraheret 2 gange med 25 ml dichlormethan, og den vandige fase blev afkølet. Der tilsattes 50 ml dichlormethan og 15 15 ml 50% vandigt natriumhydroxid. Faserne blev separe ret, og opløsningen blev på ny ekstraheret med 50 ml dichlormethan. De organiske faser blev kombineret, tørret over kaliumcarbonat og inddampet under vacuum til opnåelse af 10,3 g produkt, der i det væsentlige var identisk 20 med produktet fra eksempel 1, og hvis renhed ved HPLC-analyse viste sig at være 96,7%.
EKSEMPEL 5 25 N-methyl-S-methyl-N1 -[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4- ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof 2 g 2-dimethylaminomethyl-4-(2-aminoethylJthiomethylthia-zol og 1,49 g af dimethylesteren af methylcarbonimidodi-30 thiosyre-hydrochlorid blev omrørt i 20 ml isopropanol under tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen blev derefter inddampet under vacuum, og resten blev opløst i 20 ml vand, ekstraheret med dichlormethan og oparbejdet som beskrevet i eksempel 4 til opnåelse af 2,5 g produkt, der 35 ved HPLC-analyse viste sig at have en renhed på 95,7%. Produktet blev ved NMR-analyse identificeret som værende i det væsentlige identisk med produktet fra eksempel 1.
N-methyl-S-methyl-N * -[2-(2-dimethylaminomethylthiazol-4- ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof 8
DK 164906 B
EKSEMPEL 6 5
En opløsning af 1,1 g 2-dimethylaminomethyl-4-(2-amino-ethyl)thiomethylthiazol i 9 ml vand blev gjort sur til pH 5,9 med 0,65 g oxalsyre-dihydrat, og der tilsattes 0,7 g af dimethylesteren af methylcarbonimidodithiosyre. Blan-10 dingen blev omrørt ved 75 °C natten over, hvorefter den blev afkølet. Dens pH blev indstillet til 6,5 ved tilsætning af 2 N vandigt kaliumhydroxid, hvorefter der ekstra-heredes med 12 ml dichlormethan. Den vandige fase blev oparbejdet som beskrevet i eksempel 4 til opnåelse af 1,4 15 g produkt, som ved HPLC-analyse viste en renhed på 95,2%, og som ved NMR-analyse viste sig at være i det væsentlige identisk med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 7 20 N-methyl-S-methyl-N1 - [ 2- (2-dimethylaminomethylthiazol-4-ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof
Processen fra eksempel 6 blev gentaget med den undtagelse 25 at blandingen til at begynde med blev gjort sur ved tilsætning af 0,6 ml iseddikesyre. Der opnåedes 1,3 g af det ønskede produkt, som ved HPLC-analyse viste sig at have en renhed på 93,1%, og som i det væsentlige var identisk med produktet fra eksempel 1, hvilket blev vist ved NMR-30 analyse.
35 N-methyl-S-methyl -N1 - [2 - (2-dimethylaminomethylthiazol-4- ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof EKSEMPEL 8 9
DK 164906 B
5
Til en kolbe sattes 10 g 2-dimethylaminomethyl-4-(2-ami-noethyl)thiomethylthiazol, 14,5 ml vand, 73,5 ml 1 N saltsyre og 6,4 g af dimethylesteren af methylcarbonimi-dodithiosyre. Blandingen blev omrørt ved 75 °C under en 10 svaler i 6 timer, hvorefter den blev afkølet til omgivelsestemperatur. Blandingen blev oparbejdet som beskrevet i eksempel 4 ovenfor, hvilket gav 11,3 g af produktet, som ved HPLC-analyse viste at have en renhed på 93,7%, og som ved NMR-analyse viste sig at være i det væsentlige iden-15 tisk med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 9 N-methyl-N1 - [2- (2-dimethylaminomethyl thiazol-4-ylmethyl-20 thio)ethyl]-2-nitro-l,1-ethendiamin 9 g N-methyl-S-methyl-N'-[2-( 2-dimethylaminomethylthia-zol-4-ylmethylthio)ethyl]isothiourinstof blev omrørt i 45 minutter nitromethan og 45 ml 2-butanol i et bad ved 95 25 "C i 20 timer. Reaktionsblandingen blev derefter inddampet til tørhed på et varmt vandbad under vacuum, og ind-dampningsresten blev opløst i 50 ml ethylacetat og omrørt ved omgivelsestemperatur. Herved udkrystalliserede et fast stof, og blandingen blev afkølet i et isbad i 30 mi-30 nutter. Derefter blev blandingen filtreret, og de faste bestanddele blev vasket med kold ethylacetat og tørret i luft til opnåelse af 6,5 g af det ønskede produkt i rå form. Ved højtryksvæskechromatografi (HPLC) viste produktet sig at være 88,6% rent og at indeholde 6% urenheder.
35 6 g af det rå produkt blev opløst i 50 ml varm denature ret ethanol, og opløsningen blev omrørt, mens den afkølede til stuetemperatur. Krystallerne blev opsamlet ved 10
DK 164906 B
filtrering, vasket med denatureret ethanol og lufttørret natten over til opnåelse af 4,61 g renset nizatidin, der havde et smeltepunkt på 134-136 °C, og som ved HPLC viste sig at være 96,7% rent.
5 10 15 20 25 30 35
Claims (3)
1. Isothiourinstof-derivat, kendetegnet ved, at 5 det har formlen SCHs f=f-CH2 SCHsttteNHCv X/ (I) 10 ? 0H2N(CH5) 2
2. Fremgangsmåde til fremstilling af isothiourinstof-de-15 rivatet med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter 2-dimethylaminoethyl-4-(2-ami-noethyl )thiomethylthiazol med dimethylesteren af methyl-carbonimidodithiosyre i nærværelse af mindst ca. 1 mol af en syre pr. mol af thiazolen. 20
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i et vandigt eller van-digt-alkanolisk medium, og at pH i mediet er omkring 5-7. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46429683A | 1983-02-07 | 1983-02-07 | |
| US46429683 | 1983-02-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK21292A DK21292A (da) | 1992-02-19 |
| DK21292D0 DK21292D0 (da) | 1992-02-19 |
| DK164906B true DK164906B (da) | 1992-09-07 |
| DK164906C DK164906C (da) | 1993-01-25 |
Family
ID=23843341
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK051984A DK164501C (da) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af nizatidin og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| DK021292A DK164906C (da) | 1983-02-07 | 1992-02-19 | Isothiourinstof-derivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK051984A DK164501C (da) | 1983-02-07 | 1984-02-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af nizatidin og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0116452B1 (da) |
| JP (1) | JPS59152378A (da) |
| KR (1) | KR860000767B1 (da) |
| AT (1) | ATE84530T1 (da) |
| AU (1) | AU559639B2 (da) |
| BG (1) | BG45216A3 (da) |
| CA (1) | CA1221369A (da) |
| CS (1) | CS240994B2 (da) |
| DD (1) | DD216459A5 (da) |
| DE (1) | DE3486032T2 (da) |
| DK (2) | DK164501C (da) |
| EG (1) | EG17702A (da) |
| ES (1) | ES8601941A1 (da) |
| FI (1) | FI840474A (da) |
| GB (1) | GB2134521B (da) |
| GR (1) | GR81755B (da) |
| HU (2) | HU190527B (da) |
| IE (1) | IE56763B1 (da) |
| IL (1) | IL70880A (da) |
| NZ (1) | NZ207046A (da) |
| PH (1) | PH19941A (da) |
| PL (1) | PL138793B1 (da) |
| PT (1) | PT78063A (da) |
| RO (1) | RO87706A (da) |
| SU (1) | SU1303028A3 (da) |
| UA (1) | UA6020A1 (da) |
| ZA (1) | ZA84869B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1277325C (en) * | 1985-12-18 | 1990-12-04 | Bruce A. Slomski | Synthesis of nizatidine |
| ES2038922B1 (es) * | 1991-12-30 | 1994-04-16 | Fermentaciones Y Sintesis Espa | Procedimiento para la obtencion de nizatidina. |
| US5470865A (en) * | 1994-08-30 | 1995-11-28 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200578A (en) * | 1978-12-18 | 1980-04-29 | Bristol-Myers Company | Thiazole derivatives |
| US4375547A (en) * | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
-
1984
- 1984-02-06 FI FI840474A patent/FI840474A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-02-06 GR GR73715A patent/GR81755B/el unknown
- 1984-02-06 BG BG064154A patent/BG45216A3/xx unknown
- 1984-02-06 DD DD84259880A patent/DD216459A5/de unknown
- 1984-02-06 ZA ZA84869A patent/ZA84869B/xx unknown
- 1984-02-06 EP EP84300720A patent/EP0116452B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-06 CS CS84812A patent/CS240994B2/cs unknown
- 1984-02-06 UA UA3700902A patent/UA6020A1/uk unknown
- 1984-02-06 HU HU84477A patent/HU190527B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 HU HU86873A patent/HU194198B/hu unknown
- 1984-02-06 GB GB08403109A patent/GB2134521B/en not_active Expired
- 1984-02-06 RO RO84113523A patent/RO87706A/ro unknown
- 1984-02-06 IL IL70880A patent/IL70880A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 ES ES529492A patent/ES8601941A1/es not_active Expired
- 1984-02-06 PT PT78063A patent/PT78063A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 PH PH30202A patent/PH19941A/en unknown
- 1984-02-06 IE IE274/84A patent/IE56763B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 CA CA000446798A patent/CA1221369A/en not_active Expired
- 1984-02-06 SU SU843700902A patent/SU1303028A3/ru active
- 1984-02-06 AU AU24215/84A patent/AU559639B2/en not_active Ceased
- 1984-02-06 DK DK051984A patent/DK164501C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 AT AT84300720T patent/ATE84530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-06 DE DE8484300720T patent/DE3486032T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-07 PL PL1984246097A patent/PL138793B1/pl unknown
- 1984-02-07 NZ NZ207046A patent/NZ207046A/en unknown
- 1984-02-07 KR KR1019840000567A patent/KR860000767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-07 JP JP59021529A patent/JPS59152378A/ja active Granted
- 1984-02-07 EG EG92/84A patent/EG17702A/xx active
-
1992
- 1992-02-19 DK DK021292A patent/DK164906C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2855466T3 (da) | Fremgangsmåde til at fremstille bestemte 2-(pyridin-3-yl)-thiazoler | |
| JPS6185353A (ja) | ４‐フエニル‐ピロール誘導体の製造方法 | |
| KR20020033617A (ko) | 2,2-디메틸-1,3-디옥산 중간체의 염 및 그것의 제조방법 | |
| JPH08225522A (ja) | オキサゾール中間体を介するアリールピロール殺虫剤の製造法 | |
| KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
| DK164906B (da) | Isothiourinstof-derivat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| SU1731056A3 (ru) | Способ превращени одной полиморфной кристаллической формы буспирон гидрохлорида в другую его полиморфную кристаллическую форму | |
| JPH06199759A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| HUT73357A (en) | Process for the preparation of substituted 4,6-diamino-5-cyanopyrimidine derivatives | |
| AU2002366284A1 (en) | Process for the preparation of '1,4,5!-oxadiazepine derivatives | |
| KR20220114626A (ko) | 6-카르복시 벤족사졸 유도체의 효율적인 제조 방법 | |
| KR20230043107A (ko) | 아미노푸란을 제조하는 방법 | |
| US4492792A (en) | Process for preparing 4-amino-5-dialkoxy-methylpyrimidine derivatives | |
| US20040138232A1 (en) | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity | |
| US10669264B2 (en) | Process for the preparation of macitentan | |
| UA73810C2 (en) | A method for the preparation of thiazol derivatives having pesticide activity | |
| US4587344A (en) | Isothiourea synthesis process | |
| CN112272665A (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| CZ294125B6 (cs) | Způsob přípravy amidů a esterů heteroarylkarboxylových kyselin | |
| RU2810493C1 (ru) | Эффективный процесс получения производных 6-карбоксибензоксазола | |
| KR101652734B1 (ko) | 엔아미노카보닐 화합물의 신규 제조방법 | |
| EP0146102A2 (en) | Process for preparing benzothiazine compounds | |
| US5491251A (en) | 2-benzoyl-3-aminoacrylate derivatives and methods for the preparation of the same | |
| NL193540C (nl) | Werkwijze voor het bereiden van nicotinezuurderivaten. | |
| DK144972B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)quinazolin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |