DK144972B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)quinazolin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)quinazolin Download PDFInfo
- Publication number
- DK144972B DK144972B DK558277AA DK558277A DK144972B DK 144972 B DK144972 B DK 144972B DK 558277A A DK558277A A DK 558277AA DK 558277 A DK558277 A DK 558277A DK 144972 B DK144972 B DK 144972B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dimethoxy
- furoyl
- piperazinyl
- amino
- quinazoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/16—Isothiocyanates
- C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(19) DANMARK [ W
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <n> 11+49728
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5582/77 (51) lnt.Cl.s C 0 7 D 405/12 (22) Indleveringsdag 1^· ^-ec· 1977 (24) Løbedag l4. dec. 1977 (41) Aim. tilgængelig 1 6. jun. 1978 (44) Fremlagt 19 · Jul. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International jndleveringsdag (85) Videreførelsesdag “ (62) Stamansøgning nr. “
(30) Prioritet 15· dec. 197βΛ 76j56l3» FI
(71) Ansøger ORION-YHTYMAE OY, 00510 Helsinki 51» PI.
(72) Opfinder Erkki Juhanl Honkanen, PI: Alno Kyllikki Pippur i, PI.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Lehmann & Ree.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-fu= royl)-1-piperazinyl)quinazolin.
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]quinazolin med blodtrykssænkende virkning. Denne forbindelse, hvis generiske betegnelse eller trivialnavn er prazosin, har, som det er velkendt, en særdeles kraftig blodtrykssænkende virkning (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10 (1970)). Forbindelsens formel er:
OQ
N
> CH,Ov /v/N v / \ /°\
5 JUC
t CHjO^^Y I
NH- *
Q
2 144972 I beskrivelsen, til USA-patent nr. 3.511.836 nævnes en række fremgangsmåder til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-substi-tueret-l-piperazinyl]quinazoliner. Ved en af disse fremgangsmåder til fremstilling af prazosin omsættes 6,7-dimethoxy-4-amino-2-chlor-quinazolin med (2-furoyl)-1-piperazin ifølge nedenstående reaktionsskema! CH3°>^N/N VC1 ( Λ I / ^ /° \ N + HN N - oc Jf -> CH-,0 I \ / '-/ , , 31 (I) NH2
Ovennævnte reaktionsskema illustrerer den foretrukne fremgangsmåde ifølge ovennævnte USA-patentskrift. I patentskriftet er følgende andre fremgangsmåder anført som spekulative alternativer: Omsætning af 2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)-4-chlor-6,7-dimethoxv-quinasolin med ammmoniak; omsætning af 2-methylthio-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin med 4-(2-furoyl)piperazin; omsætning af 2—(1— piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin med 2-furoylchlorid; omsætning af 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril med l-amidino-4-(2-furoyl)piperazin? omsætning af 3,4-dimethoxv-6'-chlorbenzonitril med l-amidino-4-(2-furoyl)piperazin; omsætning af 2-amidino-4,5-diraethoxy-anilin med l-amidino-4-(2-furoyl)piperazin; omsætning af 2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)-4,6,7-trimethoxyquinazolin med ammoniak; og omsætning af 2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)-4-methylthio-6,7-dimethoxyquinazolin med ammoniak.
I beskrivelsen til hollandsk patentansøgning nr. 7206067 Omtales en anden fremgangsmåde til fremstilling bl.a. af prazosin, ifølge hvilken 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril bringes til omsætning med l-cyano-4-(2-furoyl)-piperazin ifølge nedenstående reaktionsskema : ch3° NH2 /—\ /0 s W \ + NC-N N -OC —ζ } -- ch3o^^^cn W \J (I) I beskrivelsen til tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.457.911 omtales endnu en fremgangsmåde til fremstilling af bl.a. prazosin, hvilken fremgangsmåde illustreres af nedenstående reaktionsskema: 3 144972 ::xc ·-<><>—
^NH
hvor Q =CN eller og A = CN, eller C f
xnh2 X0R XSR
hvor R = en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, dog således, at når Q
er CN, er A
^NH ^NH
eller c'
^OR ^SR
Fælles for disse kendte fremgangsmåder er, at slutproduktet dannes ved reaktion mellem to særskilte molekyler. Af de kendte fremgangsmåder turde den i eksempel 6 i beskrivelsen til den hollandske pat.ans.nr. 7206067 beskrevne fremgangsmåde være den mest hensigtsmæssige, og ifølge denne fremgangsmåde kan prazosin fremstilles i et udbytte på ca. 30%. Som følge af den mellem to forskellige molekyler foregående reaktion fremkommer der urenheder, hvis fjernelse fra slutproduktet har vist sig særligt vanskelig. Det fremkomne råprodukt må således omkrystalliseres flere gange, inden det opfylder de renhedskrav, som forlanges af et farmaceutisk råmateriale. Herved falder udbyttet af det rene produkt. Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles prazosin derimod ved en fremgangsmåde, som er baseret på en intramolekylær cykliseringsreaktion. Denne intramole-kylære cykliseringsreaktion foranlediger ikke fremkomst af urenheder, som det er vanskeligt at fjerne fra slutproduktet, og udbyttet af det rene slutprodukt bliver derfor 50-60% højere end ved den ovenfor nævnte, kendte fremgangsmåde. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan ren prazosin således fremstilles i et betydeligt bedre udbytte, end hvad der har været muligt ved den bedste af de hidtil kendte fremgangsmåder. Endvidere er fremgangsmåden ifølge opfindelsen enklere at udføre end de kendte fremgangsmåder .
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af prazosin, d.v.s. 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylJ -quinazolin er ejendommelig ved, at 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)--l-piperazinylthiocarbamido]benzonitril med formlen: 4 144972 ch5° γγ hh- i -Q-oc Ό CSgO-^^^CN S 11 omsættes med methyliodid til dannelse af methvl-N-(3,4-dimethoxy--6-cyanophenyl)-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]thioformamidat med formlen:
ΛΛ voN
“3° s=<f~ VJ1 -oc Xj KJ}......_ sch3 CH30 cn 111 og· denne forbindelse cycliseres ved opvarmning af forbindelsen sammen med ammoniak i et polært opløsningsmiddel i nærvær af alkalimetalamid.
En udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at omsætningen mellem forbindelsen med formlen (II) og methyliodidet udføres i formamid, i Ν,Ν-dimethylformamid eller i bis-methoxyethylether (diglym) eller i en blanding heraf ved en temperatur på 50-100°C. Denne udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen har i praksis vist sig at give de bedste udbytter.
En anden udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at cykliseringen udføres i formamid eller i Ν,Ν-dimethylformamid ved en temperatur på 100-150°C under anvendelse af 1-3 ækvivalenter alkalimetalamid. De i denne udførelsesform specificerede cvkliseringsbetingelser har vist sig at være optimale.
En tredie udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at omsætningen mellem forbindelsen med formlen (II) og methyliodidet og cykliseringen af den som reaktionsprodukt opnåede forbindelse med formlen (III) udføres kontinuerligt i samme opløsningsmiddel uden fraskillelse af mellemprodukter. Denne udførelsesform for fremgangsmåden er procesmæssigt særligt enkel at udøve og vil i praksis derfor være særligt foretrukken.
Den som udgangsstof anvendte forbindelse, 3,4-dimethoxy-6--[4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido]benzonitril (II), er en ny forbindelse. Den kan let fremstilles udfra 3,4-dimethoxy-6-aminobenzo-nitril og 1-(2-furoyl)piperazin under anvendelse af de fremgangsmåder, som fremgår af nedenstående reaktionsskemaer: 5 144872
CH3°Nf^v^NH2 “s0 NCS
IV V
VII VI
t / \ /0.
CH30v.>i^v/NH " C " _J~ oc ~\_J
CH30/^/J^'CN
ηΓΛ-oc-^ csci2 ?
VI VII
Ifølge det første alternativ lader man 3,4-dimethoxy-6-ami-nobenzonitril (IV) reagere først med thiophosgen til 3,4-dimethoxy-6--isothiocyanatobenzonitril (V) og derefter med l-(2-furoyl)-piperazin (VI) til 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido]-benzonitril (II). Alternativt kan forbindelsen II fremstilles således, at 1-(2-furoyl)piperazin (VI) får lov at reagere først med thiophosgen til syrechloridet (VII), hvorefter dette omsættes med 3,4-dimethoxy--6-aminobenzonitril (IV).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også udføres således, at fremstillingen af prazosinet udfra 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)--1-piperazinylthiocarbamido]-benzonitril (II), hvor dette er fremstillet udfra 3,4-dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril (V), kan udføres kontinuerligt i én og samme reaktionsbeholder og i samme opløsningsmiddel såsom f.eks. formamid, uden fraskillelse af mellemprodukter.
Nedenstående eksempler 3-4 tjener til at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere, medens eksemplerne 1-2 illustrerer udgangsmaterialets fremstilling.
N
6 144972
Eksempel 1 a) 3,4-dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril (V) 27 g (0,15 mol) 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril (IV) opløses i 150 ml 1,2-dichlorethan og tilsættes lidt efter lidt ved 0“ 5°C til en blanding af 23,0 g (0,2 mol) thiophosgen, 100 ml 1,2-dichlorethan, 20,0 g (0,2 mol) calciumcarbonat og 200 ml vand. Efter tilsætningen blandes i endnu 1 time ved 0 - 5°C, derefter i 16 timer ved 20°C, og endelig i 1 time ved 35°C. Reaktionsblandingen filtreres, og dichlorethanlaget fraskilles, vaskes med fortyndet saltsyre samt vand og tørres med MgS04· Opløsningsmidlet fjernes i vacuum, og den krystallinske rest (smeltepunkt 126 - 127°C) anvendes som sådan til de følgende trin. Der fås 31,0 g (94% af det teoretiske udbytte) 3,4--dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril.
C^0HgN2O2S Beregnet C = 54,53 Fundet C = 53,43 H = 3,66 H = 3,78 N = 12,72 N = 12,18 S = 14,56 S = 13,79 b) 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido]-benzo- nitril (II) 11,2 g (0,051 mol) 3,4-dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril (V) opløses i 65 ml ethylacetat og tilsættes under omblanding ved 0°C lidt efter lidt til en opløsning af 9,2 g (0,051 mol) 1-(2-furoyl)-piperazin i 65 ml ethylacetat. Opløsningen får lov at henstå natten over ved -25°C, hvorved produktet udkrystalliseres. Der filtreres, og krystallerne vaskes med kold ethylacetat samt tørres. Der fås 16,3 g (80% af det teoretiske udbytte) 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl) -1-piperazinylthiocarbamido]-benzonitril. Smeltepunkt 178 - 180°C.
C19H20H4°4S Bere9net C = 56,99 Fundet C = 57,41 H = 5,03 H * 5,39 N = 13,99 N = 14,14 S = 8,01 S » 7,68 8 144972 b) Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl] thioformamidat (III) 62.0 g (0,114 mol) methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)--[4-(2-furoyl)-1-plperazlnyl]thioformamldat-hydrolodld opløses ved 0 - 5°C i 350 ml methanol, og under omrøring tilsættes 186 ml 25% ammo-niakopløsning. Der omrøres over en periode på 2 timer ved 0°C, produktet frafiltreres og vaskes med ether. Der fås 42,7 g (90% af det teo-> retiske udbytte) methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-[4-(2-furoyl)--1-piperazinyl]thioformamidat. Smeltepunkt 105 - 107°C.
C20H22N4°4S Bere9net c = 57,95 Fundet C = 58,01 H = 5,36 H « 5,54 N = 13,52 N = 13,73 S = 7,73 S = 7,53 c) 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]-quinazolin (I) 7.0 g (0,017 mol) methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)--[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]thioformamidat opløses i 100 ml formamid og tilsættes 2,0 g (0,051 mol) natriumamid. Opløsningen mættes med NHg-gas ved 0°C. Opløsningens temperatur hæves langsomt til 120°C, og opløsningen holdes over en periode på 24 timer på denne temperatur under samtidig tilførsel af NH^-gas. Den afkølede reaktionsblanding udhældes i 100 ml isvand og ekstraheres 6-7 gange med 50 ml chloroform. Chloroformekstrakten vaskes 4 gange med 50 ml vand, tørres og inddampes til tørhed i vacuum. Produktet udkrystalliseres fra ethanol/ vand-blandingen (50:15). Der fås 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furo-yl)-1-piperazinyl]quinazolin. Smeltepunkt 262 - 264°C. Produktets IR-og NMR-spektre er identiske med spektre for forbindelsen fremstillet ved de tidligere publicerede fremgangsmåder.
C19H21N5°4 Beregnet C = 59,52 Fundet C = 59,28 N = 5,52 H = 5,88 N = 18,27 N - 17,99 1 144372
Eksempel 2 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido]-benzonitril (II) 5.0 g (0,028 mol) 1-(2-furoyl)piperazin (VI) og 2,83 g (0,028 mol) triethylamin opløses i 60 ml dichlormethan- Denne opløsning tilsættes under omrøring ved ca. 90°C til en blanding med 3,86 g (0,0336 mol) thiophosgen i 50 ml dichlormethan. Efter tilsætningen blandes i 2 timer ved 0°C og 3 timer ved stuetemperatur. Triethylamin-hydrochloridet fråfiltreres, og opløsningen inddampes i vacuum. Resten, 4-(2-furoyl)piperazinylthiocarbonylchlorid (VII), opløses på ny i 50 ml dichlormethan og tilsættes under omrøring ved 0°C til en opløsning med 4,98 g (0,028 mol) 3,4-dimethoxy-6-aminobenzonitril (IV) og 2,83 g (0,028 mol) triethylamin i 60 ml dichlormethan. Der blandes i 2 timer ved 0°C og derefter i 2 - 3 timer ved stuetemperatur. Triethyl-aminhydrochloridet frafiltreres, og opløsningen vaskes med vand, tørres med MgSO^ og inddampes til tørhed i vacuum. Der fås 6,2 g (55% af det teoretiske udbytte) 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazin-ylthiocarbamido]benzonitril. Smeltepunkt 175 - 178°C.
Eksempel 3 a) Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)—[4—(2-furoyl)-1-pipera- zinyl]-thioformamidat-hydroiodid (III-HI) 20.0 g (0,05 mol) 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazin-ylthiocarbamido]benzonitril opløses i 200 ml bis-methoxyethylether (diglym) og tilsættes 14,2 g (0,1 mol) methyliodid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 9 timer til 60°C. Opløsningen nedkøles til stuetemperatur og filtreres. Det krystallinske reaktionsprodukt vaskes med ether og tørres. Der fås 24,6 g (90% af det teoretiske udbytte) methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyll--thioformamidat-hydroiodid. Smeltepunkt 163°C.
C20H23IN4O4S Beregnet C = 44,29 Fundet C = 44,25 H = 4,27 H = 4,26 I = 23,39 I = 22,93 N = 10,33 N = 9,61 S = 5,91 S = 5,58 10 144972
PATENTKRAV
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino--2-[4-(2-furoyl-l-piperazinyl]-quinazolin med blodtrykssænkende virkning og med formlen: CHoO. /s. / \ \
Tul 7" oc"^-* 1 HHj - · kendetegnet ved, at 3,4-dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-l-pipe-razinylthiocarbamicfc>]-benzonitril med formlen: “3^1-
CH30/k\^CN
omsættes med methyliodid til dannelse af methyl-N-(3,4-dimethoxy-6--cvanophenyl)- [4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]thioformamidet med formlen: / \ Λ
ch3o ^γΝ - c - n^n - oc-^> III
jUl sch3
CH30 x CN J
og at dette cycliseres ved opvarmning sammen med ammoniak i et polært opløsningsmiddel i nærvær af alkalimetalamid.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen mellem forbindelsen med formlen (II) og methyliodidet udføres i formamid, i Ν,Ν-dimethylformamid eller i bis-methoxyethyl-ether (dlglym) eller i en blanding heraf ved en temperatur på 50 -100°C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at cycliseringen udføres i formamid eller i N,N-dimethyl-formamid ved en temperatur på 100 - 150°C under anvendelse af 1 - 3 ækvivalenter alkalimetalamid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet
Claims (1)
- 9 144972 Eksempel 4 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]-quinazolin (I) 9,7 g (0,044 mol) 3,4-dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril (V) suspenderes i 100 ml formamid, og hertil sættes under omrøring ved stuetemperatur lidt efter lidt 7,9 g (0,044 mol) 1-(2-furoyl)-pi-perazin (VI) opløst i 65 ml formamid. Efter tilsætningen fortsattes omrøringen ved stuetemperatur, indtil 3,4-dimethoxy-6 -isothiocyanato-benzonitrilen var helt opløst (3-4 timer). Til blandingen sættes herefter 12,5 g (0,088 mol) methyliodid, og der opvarmes i 9 timer ved 60°C. Overskudsmængden af methyliodid bringes til at afdampe, og opløsningen mættes med NHg-gas ved 0°C, og der sættes 6,9 g (0,176 mol) natriumamid til opløsningen. Temperaturen hæves til 120 - 14Q°C, og der opvarmes over en periode på 24 timer ved denne temperatur under samtidig tilførsel af en NH^-gas. Den afkølede reaktionsblanding udhældes i isvand (ca. 150 ml), og der ekstraheres med chloroform (8 x 50 ml). Chloroformekstrakten vaskes med vand, behandles med aktivt kul, tørres og inddampes til tørhed i vacuum. Resten udkrystalliseres af ethanol/vand-blandingen (50:15). Der fås 6,7-dimethoxy-4-amino--2-[4-(furoyl)-1-piperazinyl]quinazolin. Smeltepunkt 263 - 265°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI763613A FI58125C (fi) | 1976-12-15 | 1976-12-15 | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan |
| FI763613 | 1976-12-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK558277A DK558277A (da) | 1978-06-16 |
| DK144972B true DK144972B (da) | 1982-07-19 |
| DK144972C DK144972C (da) | 1988-08-29 |
Family
ID=8510503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK558277A DK144972C (da) | 1976-12-15 | 1977-12-14 | Fremgangsmaade til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)quinazolin |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5387377A (da) |
| AT (1) | AT358048B (da) |
| BE (1) | BE861821A (da) |
| CA (1) | CA1092117A (da) |
| CH (1) | CH630625A5 (da) |
| CS (1) | CS195347B2 (da) |
| DD (1) | DD133671A1 (da) |
| DE (1) | DE2755637A1 (da) |
| DK (1) | DK144972C (da) |
| FI (1) | FI58125C (da) |
| HU (1) | HU174047B (da) |
| NL (1) | NL7713702A (da) |
| NO (1) | NO147244C (da) |
| PL (1) | PL106031B1 (da) |
| SE (1) | SE435284B (da) |
| SU (1) | SU753360A3 (da) |
| ZA (1) | ZA777223B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67699C (fi) * | 1979-01-31 | 1985-05-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan |
| EP3333166B1 (en) * | 2012-05-23 | 2019-11-06 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
-
1976
- 1976-12-15 FI FI763613A patent/FI58125C/fi not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-24 CH CH1438177A patent/CH630625A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 SE SE7713376A patent/SE435284B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 ZA ZA00777223A patent/ZA777223B/xx unknown
- 1977-12-05 AT AT867277A patent/AT358048B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-11 NL NL7713702A patent/NL7713702A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-12 NO NO774262A patent/NO147244C/no unknown
- 1977-12-13 PL PL1977202899A patent/PL106031B1/pl unknown
- 1977-12-13 HU HU77OA538A patent/HU174047B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 DK DK558277A patent/DK144972C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 SU SU772555247A patent/SU753360A3/ru active
- 1977-12-14 BE BE183424A patent/BE861821A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 DE DE19772755637 patent/DE2755637A1/de active Granted
- 1977-12-14 CA CA293,065A patent/CA1092117A/en not_active Expired
- 1977-12-15 CS CS778432A patent/CS195347B2/cs unknown
- 1977-12-15 JP JP15157077A patent/JPS5387377A/ja active Granted
- 1977-12-15 DD DD7700202666A patent/DD133671A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO774262L (no) | 1978-06-16 |
| SE435284B (sv) | 1984-09-17 |
| PL202899A1 (pl) | 1978-08-28 |
| JPS5387377A (en) | 1978-08-01 |
| FI763613A (fi) | 1978-06-16 |
| DE2755637A1 (de) | 1978-06-22 |
| SU753360A3 (ru) | 1980-07-30 |
| ATA867277A (de) | 1980-01-15 |
| JPS6225147B2 (da) | 1987-06-01 |
| NL7713702A (nl) | 1978-06-19 |
| CH630625A5 (en) | 1982-06-30 |
| CA1092117A (en) | 1980-12-23 |
| NO147244C (no) | 1984-10-09 |
| CS195347B2 (en) | 1980-01-31 |
| FI58125B (fi) | 1980-08-29 |
| NO147244B (no) | 1982-11-22 |
| ZA777223B (en) | 1978-09-27 |
| DE2755637C2 (da) | 1987-09-24 |
| DK558277A (da) | 1978-06-16 |
| AT358048B (de) | 1980-08-11 |
| DD133671A1 (de) | 1979-01-17 |
| PL106031B1 (pl) | 1979-11-30 |
| FI58125C (fi) | 1985-01-02 |
| DK144972C (da) | 1988-08-29 |
| SE7713376L (sv) | 1978-06-16 |
| HU174047B (hu) | 1979-10-28 |
| BE861821A (fr) | 1978-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2469028C2 (ru) | Способ получения производных фенилаланина с хиназолиндионовым скелетом и промежуточных соединений, применяемых при получении таких производных | |
| EA016624B1 (ru) | Способ получения аминокротонильных соединений и лекарственное средство | |
| JP6832946B2 (ja) | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 | |
| MX2008008447A (es) | Proceso para la preparacion de imatinib. | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| DK144972B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)quinazolin | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| RU2042678C1 (ru) | Способ получения 6,7- дихлор -1,5- дигидроимидазо (2,1-(b) -хиназолин-2- (3н)-она, промежуточные для их получения и способ их получения | |
| KR100400050B1 (ko) | 1,3-이치환-4-옥소시클릭 요소의 제조 방법 | |
| FI66853B (fi) | Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av hypotensivt 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-6,7-dimetoxikinazolin | |
| DK145822B (da) | 3,4-dimethoxy-6-(4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido)benzonitril til anvendelse som mellemprodukt ved fremstillingen af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)quinazolin | |
| DK158352B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6,7-dimethoxy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydrochlorid | |
| RU2194705C2 (ru) | Способ получения 1,3-дизамещенных 4-оксоциклических мочевин | |
| EP2754662B1 (en) | Efficient process for the preparation of Lapatinib and salts thereof by means of new intermediates | |
| RU2744470C1 (ru) | Способ получения изотиобарбамина | |
| SU1121261A1 (ru) | Способ получени ариламидов гетерилтиокарбоновых кислот | |
| EP0034421B1 (en) | N-phenyl-n'-cyano-0-phenylisoureas and process for their preparation | |
| EA005294B1 (ru) | Полиморфные формы/гидраты дигидрохлорида n-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламида | |
| SU882187A1 (ru) | 1,1-Диоксо-3-гидрокситиоланил-4-изотиурониевые соли в качестве исходных веществ дл синтеза 3,4-тииранотиолан-1,1-диоксида | |
| DK164501B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af nizatidin og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden | |
| US4321393A (en) | Method for preparing 2-cyanamidobenzimidazoles or 2-cyanamidobenzoxazoles | |
| SU417945A3 (ru) | Способ получения производных хиназолинона-2 | |
| LAILA et al. | Chemistry" Faculty of Science, Cairo University, AR Egypt. | |
| HU213117B (en) | Process for producing n-cyano-n`-(4-pyridyl)-o-phenyl-isourea | |
| NO167662B (no) | 4-substituerte-2-azetidinonforbindelser. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |