DE2755637A1 - Verfahren zur herstellung von blutdrucksenkendem 6,7-dimethoxy-4-amino-2- eckige klammer auf 4-(2-furoyl)-1-piperazinyl eckige klammer zu chinazolin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von blutdrucksenkendem 6,7-dimethoxy-4-amino-2- eckige klammer auf 4-(2-furoyl)-1-piperazinyl eckige klammer zu chinazolin

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkendem 6,7-
  • Dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]chinazolin Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkendem 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]chinazolin. Diese Verbindung, die unter der Bezeichnung Prazosin bekannt ist, hat bekanntlich eine außerordentlich starke blutdrucksenkende Wirkung (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10 (1970)) Diese Verbindung hat die Formel In der USA-Patentschrift Nr. 3 511 836 sind mehrere Verfahren zur Herstellung von 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-£(4-substituierten)-a-piperazinyl]chinazolinen dargelegt. Eines dieser Prazosin-Herstellungsverfahren besteht darin, daß man 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-chlor-chinazolin und (2-Furoyl)-1-piperazin gemäß folgendem Reaktionsschema zur Umsetzung bringt: In der holländischen Patentschrift Nr. 7 206 067 ist ein weiteres Verfahren u.a. zur Herstellung von Prazosin dargelegt, bei welchem 3,4-Dimethoxy-6-aminobenzonitril mit 1-Cyano-4-(2-furoyl)-piperazin gemäß folgendem Reaktionsschema zur Umsetzung gebracht wird.
  • In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2 457 911 ist ein drittes Verfahren u.a. zur Herstellung von Prazosin dargelegt, dem folgendes Reaktionsschema zugrunde liegt: worin Q = CN oder und A = CN, | wobei: R = Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, jedoch so daß daß wenn ftir Q CN steht, A ist.
  • Mit der vorliegenden Erfindung sofl ein neues Prazosin-Herstellungsverfahren geschaffen werden, das sich von den bereits bekannten Verfahren dadurch unterscheidet, daß die Bildung des Chinazolin-Ringes innerhalb des Moleküls zur endgültigen Verbindung, und nicht wie bei den bereits bekannten Verfahren durch gegenseitiges Reagieren zweier separater Moleküle erfolgt. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Prazosin, d.h. von 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]chinazolin, ist dadurch gekennzeichnet, daß 3,4-Dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylthio-Carbamido]benzonitril der Formel mit Methyljodid zwecks Bildung von Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylSthioformamidat der Formel zul Reagieren gebracht wird, und diese Verbindung durch Erhitzen mit Ammoniak in eines polaren Lösungsmittel unter Anwesenheit von Alkalimetallamid cyklisiert wird.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 3,4-Diiethoxy-6-t4-(2 furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido]benzonitril (II) ist eine neue Verbindung, die sich ausgehend von 3,4-Dimethoxy-6-aminobenzonitril und 1-(2-Furoyl)piperazin nach den durch folgende Reaktionsschemate charakterisierten Verfahren leicht gewinnen läßt.
  • Gemäß der ersten Alternative werden 3,4-Dimethoxy-6-aminobenzonitril (IV) und Thiophosgen zunächst zu 3,4-Dimethoxy-6-isothio-cyanatobenzonitril (V) und dieses dann weiter mit 1-(2-Furoyl)-piperazin (VI) zu 3,4-Dimethoxy-6-[4-(2-furoyl-1-piperazinylthiocarbamido]-benzonitril (II) umgesetzt. Alternativ kann die Verbindung II auch in der Weise hergestellt werden, daß man 1-(2-Furoyl) piperazin (VI) zunächst mit Thiophosgen zu Säurechlorid VII umsetzt und dieses dann mit 3,4-Dimethoxy-6-aminobenzonitril (1V) zum Reagieren bringt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich auch in der Form durchftihren, daß die Prazosin-Herstellung ausgehend von 3,4-Dimethoxy-6-ß-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamidj7 -benzonitril II oder sogar von 3,4-Dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril V fortlaufend im gleichen Reaktionsbehälter und im gleichen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Formamid, ohne Isolierung von Zwischenprodukten erfolgt.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
  • Beispiel 1 a) 3,4-Dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril (V) 27,0 g (0,15 Mol) 3,4-Dimethoxy-6-aminobenzonitril (IV) werden in 150 ml 1,2-Dichloräthan aufgelöst und bei 0-5°C einem Gemisch aus 23,0 g (0,2 Mol) Thiophosgen, 100 ml 1,2-Dichloräthan, 20,0 g (0,2 Mol) Calciumkarbonat und 200 ml Wasser allmählich zugesetzt. Nach erfolgtem Zusetzen wird noch eine Stunde lang bei 0-50C, danach 16 Stunden lang bei 200C und abschließend eine Stunde lang bei 35°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Dichloräthan-Schicht wird abgetrennt, mit ver-> dtlnnter Chlorwasserstoffsäure sowie mit Wasser gewaschen und mit Hilfe von MgS04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgeschieden, und der kristalline Rückstand (Schmp. 126-7°C) wird als solcher in der folgenden Stufe verwendet. Man erhält 31,0 g (94,' der theoretischen Menge) 3,4-Dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril.
  • C10H8N202S Berechn. C = 54,53 Beob. C = 53,43 H = 3,66 H = 3,78 N = 12,72 N = 12,18 s - 14,56 8 = 13,79 b) 3,4-Dimethoxy-6- -(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamidoi7-benzonitril (II) 11,2 g (0,051 Mol) 3,4-Dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril (V) werden in 65 ml Äthylacetat aufgelöst und bei 0°C unter ständigem Umrühren einer Lösung aus 9,2 g (0,051 Mol) 1-(2-Furoyl)-piperazin und 65 ml Äthylacetat allmählich zugesetzt. Die Lösung läßt man über Nacht bei -250C stehen, wobei sich das Produkt auskristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,3 g (80 % der theoretischen Menge) 3, 4-Dimethoxy-6-- ( 2-furoyl )-1 -piperazinylthiocarbamidjobenzonitril. Schmp. 178-1800C.
  • C19H20N404S Berechn. C = 56,99 Beob. C = 57,41 H = 5,03 H = 5,39 N = 13,99 N = 14,14 S = 8,01 s = 7,68 Beispiel 2 3,4-Dimethoxy-6- 9-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbnmidoi7 benzonitril (II) 5,0 g (0,028 Mol) 1-(2-Furoyl)piperazin (VI) und 2,83 g (0,028 Mol) Triäthylamin werden in 60 ml Dichlormethan aufgelöst. Diese Lösung wird unter ständigem Rühren bei etwa 0°C einem Gemisch aus 3,86 g (0,036 Mol) Thiophosgen und 50 ml Dichlormethan zugesetzt. Nach erfolgtem Zusetzen wird noch zwei Stunden bei 0°C und dann drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und die Lösung im Vakuum eingedampft.
  • Der Rest, 4- (2-Furoyl )piperazinylthiocarbonylchlorid (VII), wird erneut in 50 ml Dichlormethan aufgelöst und unter ständigem Rühren bei 0°C einer Lösung aus 4,98 g (0,028 Mol) 3,4-Dimethoxy-6-aminobenzonitril (IV), 2,83 g (0,028 Mol) Triäthylamin und 60 ml Dichlormethan zugesetzt.
  • Das Ganze wird zwei Stunden bei 0°C und danach 2-3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und die Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Hilfe von MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Danach wird Äthylacetat zugesetzt, auf -250C gekühlt und filtriert. Man erhält 6,2 g (55 96 der theoretischen Menge) 3,4-Dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido]benzonitril. Schmp 175-8°C.
  • Beispiel 3 a) Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-ffi-(2-furoyl)-1-piperazinyl]thioformamidat-hydrojodid (III#HI) 20,0 g (0,05 Mol) 3,4-Dimethoxy-6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl-thiocarbamidSbenzonitril werden in 200 ml bis-Methoxyäthyläther (Diglyme) aufgelöst; der Lösung werden 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid zugesetzt. Das Gemisch wird mit Rückflußkühler neun Stunden bei 600C erhitzt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert.
  • Das kristalline Reaktionsprodukt wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 24,6 g (90,' der theoretischen Menge) Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl7thioformamidat-hydroJodid. Schvp.
  • 1630C.
  • c20H23IN4o4S Berechn. C = 44,29 Beob. C = 44,25 H = 4,27 H = 4,26 I = 23,39 I = 22,93 N = 10,33 N = 9,61 s = 5,91 S = 5,58 b) Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-S-(2-furoyl)-1-piperazinyl]thioformamidat (III) 62 g (0,114 Mol) Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)--S-(2-furoyl)-1-piperazinylSthioformamidat-hydrojodid werden bei 0-50C in 350 ml Methanol aufgelöst; dieser Lösung werden unter ständigem Rühren 186 ml 25prozentige Ammoniaklösung zugesetzt. Das Ganze wird zwei Stunden lang bei 0°C gerührt, filtriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 42,7 g (90 % der theoretischen Menge) Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-9-(2-furoyl)-1-piperazinylS thioformamidat. Schmp. 105-70C.
  • C20H22N4°4S Berechn. C = 57,95 Beob. C = 58,01 H = 5,36 H = 5>54 N = 13,52 N = 13,73 5 = 7,73 5 = 7,53 c) 6,7 Dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl] chinazolin (I) 7,0 g (0,017 Mol) Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]thioformamidat werden in 100 ml Formamid aufgelöst; der Lösung werden 2,0 g (0,051 Mol) Natriumamid zugesetzt. Die Lösung wird bei 0°C mit NH3-Gas gesättigt. Die Temperatur der Lösung wird langsam auf 120°C erhöht und unter gleichzeitiger Zufuhr von NH3-Gas 24 Stunden auf diesem Wert gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 100 ml Eiswasser geschüttet und 6-bis 7 mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird 4mal mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird aus einer Äthanol-Wasser-Mischung (50:15) auskristallisiert. Man erhält 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-ffi-(2-furoyl)-1-piperazinyl7 chinazolin. Schmp. 262-2640C. Die IR- und NMR-Spektren des Produkts waren identisch mit den Spektren der nach in der Literatur bereits früher dargelegten Verfahren hergestellten Verbindung.
  • C19H21N504 Berechn. C = 59,52 Beob. C = 59,28 H = 5,52 H = 5,88 N = 18,27 N = 17,99 Beispiel 4 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-S;-(2-furoyl)-1-piperazinyl7 chinazolin (I) 9>7 g (0,044 Mol) 3,4-Dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril (V) werden in 100 ml Formamid suspendiert; der Suspension werden bei Zimmertemperatur unter ständigem Rühren allmählich 7,9 g (0,044 Mol) 1-(2-Furoyl)piperazin (VI), aufgelöst in 65 ml Formamid, zugesetzt. Nach erfolgtem Zusetzen wird das Rühren bei Zimmertemperatur so lange fortgesetzt, bis sich alles 3,4-Dimethoxy-6-isothiocyanatobenzonitril gelöst hat (3-4 Stunden). Danach werden dem Gemisch 12,5 g (0,088 Mol) Methyljodid zugesetzt, und das Ganze wird neun Stunden lang bei 600C erhitzt. Das Uberschüssige Methyljodid wird verdampft, die Lösung wird bei 0°C mit NH3-Gas gesättigt, und der Lösung werden 6,9 g (0,176 Mol) Natriumamid zugesetzt. Die Temperatur wird auf 120-1400C erhöht und unter gleichzeitiger Zufuhr von NH3-Gas 24 Stunden auf diesem Wert gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in etwa 150 ml Eiswasser geschüttet und mit Chloroform extrahiert (8 x 50 ml). Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch (50:15) auskristallisiert.
  • Man erhält 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-[4- (2-furoyl)-1 -piperazinylichinazolin. Schmp. 263-2650C.

Claims (4)

  1. PatentansPrUche: 1. erfahren zur Herstellung von blutdrucksenkendem 6,7-Dimethoxy-4-amino-2-/4-(2-furoyl)-1-piperazinyl/chinazolin der Formel d a d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man 3,4-Dimethoxy-6-/4-(2-furoyl)-1-piperazinylthiocarbamido/-benzonitril der Formel mit MethylJodid zu Methyl-N-(3,4-dimethoxy-6-cyanophenyl)-/4-(2-furoyl)-1-piperazinyl/thioformamidat der Formel umsetzt und dieses durch Erhitzen zusammen mit Ammoniak in einem polaren Lösungsmittel unter Anwensenheit von Alkalimethallamid cyklisiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindung nach Formel II mit dem Methyl-Jodid bei 50-100°C in Formamid, N,N-Dimethylformamid oder bis-Methoxy-äthyläther (Diglyme) oder in einem Gemisch aus diesen Stoffen durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyklisierung bei einer Temperatur von 100-1500C in Formamid oder N,N-Dimethylformamid unter Verwendung von 1-3 Äquivalenten Alkalimetallamid durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach den AnsprUchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindung nach Formel II mit dem MethylJodid und die Cyklisierung der als Reaktionsergebnis anfallenden Verbindung nach Formel III fortlaufend im gleichen Lösungsmittel und ohne Abtrennung (Isolierung) von Zwischenprodukten durchgeführt werden.
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